6102004 El objetivo de la farmacia es prevenir y curar las enfermedades y mantener la salud.

Los farmacuticos actan mediante la elaboracin y dispensacin de medicamentos. La farmacia es la ciencia del medicamento y el farmacutico, el especialista del mismo. El cometido de la tecnologa farmacutica es dar vida al medicamento y dotarlo de las mejores condiciones de estabilidad y conservacin para que llegue al usuario en plenas caractersticas, sin que haya mermado la eficacia teraputica. Estudia los procesos tecnolgicos para la elaboracin del medicamento y conocimiento de todos los productos que se necesitan para su elaboracin. Los medicamentos han de ser estables fsica y qumicamente; seguros, no se deben generar mas efectos de los deseados con la dosificacin correcta; y eficaces. La tecnologa farmacutica se engloba dentro de la farmacia galenica, que es una disciplina relacionada con las formas de dosificacin, diseo, elaboracin, acondicionamiento, control analtico y evaluacin biofarmaceutica del medicamento. El diseo y control es una galenica preparativa y la evaluacin biofarmaceutica es una galnica biolgica. Las materias primas son los principios activos, excipientes y material de acondicionamiento. Hay que someterlas a operaciones de transformacin, generales o especiales, que son las de dotacin de forma farmacutica. El medicamento sin envasar es el medicamento a granel, una vez sometido a envasado y acondicionamiento logramos el medicamento terminado. La especialidad farmacutica es repetitiva, todas las dosis son iguales. Producto sanitario es el instrumento, dispositivo, material u otros artculos incluidos todos los accesorios necesarios para el funcionamiento, destinados por el fabricante a ser utilizados en humanos con los siguientes fines: diagnostico, control, prevencin, tratamiento y alivio de una enfermedad o lesin, o con el fin de investigacin, sustitucin o modificacin de la anatoma o fisiologa. 8102004 Medicamento es todo aquel preparado o ente material dotado de forma farmacutica que administrado al paciente sano o enfermo y en virtud de una serie de reacciones biofsicas y bioqumicas previene, cura, palia o diagnostica una enfermedad o proceso patolgico y mejor la salud. Es una sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a su utilizacin en hombre o animales y que puede afectar a funciones corporales y/o mentales. Tambin se consideran medicamentos las sustancias medicinales o sus combinaciones que pueden ser administradas a personas y animales con cualquiera de estos fines aunque se ofrezcan sin referencia expresa a ellos. La forma farmacutica ayuda a la dispensacin, dosificacin y administracin. Si el frmaco no reacciona con el organismo no puede tener efecto farmacolgico. Composicin del medicamento. Materia prima es toda sustancia activa o inactiva que se utiliza para la elaboracin de una medicamento, ya permanezca inalterada, se modifique o desaparezca en el transcurso del proceso. 1

Sustancia medicinal es el componente del medicamento que tiene propiedades farmacolgicas y actividad teraputica, es la responsable de la funcin de ese medicamento. Legalmente es toda materia cualquiera que sea su origen a la que se atribuye una actividad apropiada para constituir un medicamento. Principio activo es todo componente de un medicamento destinado a proporcionar actividad farmacolgica u otro efecto en la diagnosis, tratamiento o prevencin de enfermedades, o actuar sobre la estructura o funcin de un organismo humano o animal por medios farmacolgicos. Un medicamento puede tener ms de un principio activo. Principio activo es lo mismo que sustancia farmacutica, ingrediente activo o sustancia medicinal. Los principios activos son de declaracin obligatoria cuali y cuantitativamente. Pueden ser de origen animal, vegetal, mineral, de sntesis, semisntesis, obtenidos por biotecnologa y tener mayor o menor complejidad. La tendencia actual es hacer medicamentos con un solo principio activo para facilitar la tecnologa, la valoracin de efectos secundarios, farmacovigilancia, etc. El principio activo es el componente ms importante del medicamento y justifica la tecnologa y materiales que se usen ya que es el responsable del efecto. Hay que hacer estudios de preformulacin para conocer la sustancia medicamentosa: caractersticas farmacolgicas como el uso teraputico, dosis, va de administracin; caractersticas biofarmaceuticas como la biodisponibilidad y lugar de absorcin; caractersticas qumicas como la estabilidad frente a excipientes y manipulacin; caractersticas fsicas como su estado (slido, liquido o gaseoso), estado cristalino, forma; y caractersticas galnicas como la fluidizacin y propiedades reologicas. EXCIPIENTES Excipiente es todo aquello que no sea el principio activo. No tienen accin farmacolgica y por tanto no tienen accin teraputica. Son diluyentes, aglutinantes, disgregantes, lubrificantes 13102004 Desde el punto de vista galenico son compuestos del medicamento distintos del principio activo y que estn presentes en el medicamento o se usan en su elaboracin. Tienen varias finalidades: facilitar la elaboracin, administracin, conservacin, aceptacin y aspecto del medicamento y mejorar la biodisponibilidad y caractersticas organolpticas del medicamento. Pueden ser tambin el soporte del medicamento. Segn la Ley del Medicamento, excipiente es aquella materia que incluida en las formas galenicas se aade a los principios activos o sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehculo, facilitar su preparacin y estabilidad, modificar propiedades organolpticas o determinar propiedades fisicoqumicas del medicamento y su biodisponibilidad. Los excipientes han de ser inertes qumica y biolgicamente. El termino vehculo se emplea como sinnimo de excipiente, es el que lleva el frmaco hasta su lugar de absorcin. Se habla de vehculo sobre todo para las formas liquidas. El termino base se emplea para los excipientes de formas farmacuticas semislidas como las pomadas, y para formas slidas como los supositorios. Los coadyuvantes son excipientes que se incorporan a la formulacin para ayudar a la accin del principio 2

activo. Las sustancias auxiliares son excipientes que se incorporan a la formulacin para ayudar a su elaboracin. Son emulgentes, solubilizantes A veces es difcil distinguir el principio activo y el excipiente, por ejemplo las pomadas es que la base es hidratante; o el suero fisiolgico, en que el ClNa sirve para mantener la isotonia y el agua para mantener la volemia. Hay sustancias que actan como excipiente o principio activo segn la concentracin a la que estn. Por ejemplo el tocoferol a baja concentracin es antioxidante y acta como excipiente, pero a alta concentracin puede actuar como laxante. Igual le pasa a la glicerina. 15102004 Requisitos que deben cumplir los excipientes. Han de ser estables, inertes, inocuos y atxicos. Estables frente a las condiciones de fabricacin como el calentamiento y esterilizacin y conservacin; inertes qumicamente para que no reaccionen con el entorno; inertes biolgicamente frente al organismo al que se van a administrar La inercia qumica es muy importante ya que si el producto se degrada disminuye la dosis real de frmaco y el efecto disminuye, bajando la eficacia del medicamento. Adems podran producirse productos txicos. Tampoco debe reaccionar con otros excipientes ni con el acondicionamiento primario. La peligrosidad va en funcin de la va de administracin, a mas cerca este de la sangre, mas peligroso ser, ya que la biodisponibilidad del toxico ser mayor. La inercia biolgica. El producto debe ser atoxico e inocuo, aunque la inocuidad es relativa, ya que el excipiente se puede usar en distinta cantidad y en distintas vas. Tambin depende de la idiosincrasia del individuo, que el paciente tenga o no enfermedades como la diabetes o que sea alrgico. El farmacutico es el responsable de la cantidad y tipo de excipiente utilizado. 18102004 Criterios para la eleccin de excipientes. La va de administracin condiciona tanto la tecnologa como los excipientes; la forma farmacutica tambin condiciona muchas veces el tipo de excipiente que podemos usar; inocuidad; inercia qumica; estabilidad propia y en relacin a otros componentes del medicamento y las operaciones de elaboracin; influencia en la biodisponibilidad, ya que las formas farmacuticas y los excipientes son responsables de la velocidad de absorcin, tiempo de liberacin Otros criterios menos relevantes son: Caractersticas organolpticas: el excipiente ideal ha de ser inspido, inodoro, incoloro o blanco y de caractersticas en general aceptables. Esto tiene ms o menos relevancia en funcin de la va de administracin, ya que por ejemplo el sabor no es importante en la va parenteral. Precio razonable: hay que buscar excipientes con buena relacin calidad precio. En caso de que se utilice un excipiente muy caro hemos de justificar su necesidad para la formulacin. Hemos de hacer estudios para conocer el excipiente ptimo para el medicamento que queremos. 3

Excipientes de declaracin obligatoria: boratos, lidocaina, gluten, lactosa, sacarosa, almidn de trigo, sulfitos, tartracita, glucosa, aspartamo FORMAS FARMACEUTICAS Las operaciones especiales hacen transformaciones fsicas y morfolgicas de la materia para convertirla en el medicamento. Se dota a la materia prima de una forma definida para que pueda ser administrada. Segn la Ley del Medicamento la forma farmacutica es la disposicin individualizada a la que se adaptan las sustancias medicinales y excipientes para constituir un medicamento. La forma farmacutica tiene como objetivo lograr un medicamento estable, seguro y eficaz, y adems facilitar la administracin del mismo, permitiendo una dosificacin exacta. Procura y mantiene la estabilidad del medicamento y garantiza la eficacia teraputica. Criterios para la eleccin de la forma farmacutica. FarmacolgicoTeraputico: hay que conocer la actividad farmacolgica y lugar de accin (sistmica o local). Aun si el efecto es general hemos de elegir la va de administracin. Hay frmacos en los que la va es privilegiada porque podemos elegir entre varias. Biofarmaceutico: el criterio ms importante es la biodisponibilidad. La va parenteral es la de mayor biodisponibilidad, seguida de la oral y la rectal. Dentro de la parenteral: intravenosa > intramuscular > subcutnea. Las formas farmacuticas liquidas suelen tener mayor biodisponibilidad que las slidas. Dentro de las slidas: polvo > cpsulas > comprimidos > grageas. Galnico o tecnolgico: hay que considerar la dosis en volumen y/o peso. Si la dosis es muy grande se suele dispensar en polvo o granulados. El polvo a granel es menos exacto que utilizar un sobre. Ha de ser industrializable, para hacer que sea as rentable, cmodo y de mayor calidad. Esttico: favorece el cumplimiento teraputico. Si el frmaco es muy activo y tiene margen teraputico estrecho no conviene que la forma farmacutica sea demasiado atractiva. Comodidad: es mejor utilizar vas no cruentas que vas cruentas. Adems hay que tener en cuenta las poblaciones especiales como los bebes. 20102004 Clasificacin. Por la va de administracin las formas farmacuticas pueden ser: orales, parenterales y rectales. El lugar donde se deposita el medicamento a veces coincide con el lugar de absorcin. Los medicamentos orales pueden ser: Lquidos: soluciones (jarabes, gotas, elixires), suspensiones y emulsiones. Slidos: obtenidos por envoltura (papelillos, cpsulas), por aglutinacin (pldoras y granulados), por compresin (comprimidos) o por cobertura (grageas y formas cubiertas). ENVASADO Y ACONDICIONAMIENTO

Acondicionamiento primario es el que esta en contacto directo con el medicamento, es el mas importante. El secundario es el que contiene al primario. El acondicionamiento primario esta compuesto por cualquier componente en contacto directo con el medicamento, sirve para aislarlo y conservarlo, protegindolo del exterior. Ha de ser hermtico. Esta etiquetado con el nombre del producto y la dosis. El acondicionamiento secundario es el estuche y el prospecto. El estuche es un embalaje de cartulina que contiene al acondicionamiento primario, lo protege e identifica al producto y algunas de sus caractersticas como composicin, caducidad El prospecto es una hoja introducida en el estuche que informa al paciente y al personal sanitario. Segn la Ley del Medicamento los embalajes, envases y etiquetados de las especialidades farmacuticas garantizan su pronta e inequvoca identificacin, su perfecta conservacin y previenen razonablemente de posibles accidentes. Funcin del embalaje. Proteccin, identificacin, informacin, presentacin, dosificacin, manipulacin, almacenamiento, dispensacin y utilizacin. Protege al medicamento de su deterioro por causas fsicas como golpes, gases como el oxigeno y dixido de carbono, luz, humedad y microorganismos. Segn la RFE un envase contiene un producto que esta o puede estar en contacto directo con el mismo. El cierre tambin forma parte del envase y ha de permitir la extraccin del contenido de forma apropiada al uso al que esta destinado. Protege al contenido del medio ambiente y limita la perdida de componentes. Envase unidosis es el que contiene una cantidad de preparacin destinada a ser utilizada una sola vez; envase multidosis es el que contiene al menos dos dosis del medicamento; Envase bien cerrado es el que protege al contenido de la condensacin y perdida de contenido; envase hermtico es aquel que es impermeable a slidos, lquidos y gases y que recupera su hermeticidad cada vez que se vuelve a cerrar; envase sellado es aquel que se cierra por fusin (ampollas); envase de cierre inviolable es el que tiene un dispositivo que indica inequvocamente que he sido abierto; envase con cierre a prueba de nios es aquel que previene de su apertura por nios. 22102004 Identificacin. El envase ha de estar denominado con su nombre comercial y el de la sustancia medicamentosa. El nombre ha de estar en el embalaje, envase, etiqueta y prospecto. Informacin. Esta regulada por la Ley del Medicamento y por la RFE. Es un conjunto de elementos necesarios para el conocimiento de la especialidad desde el punto de vista galenico, industrial y sanitario. La informacin estar en el envase primario y secundario y esta dirigida al paciente y al personal sanitario. Los smbolos de cartonaje indican las especialidades que necesitan receta (circulo blanco), las especialidades de tipo psicotropo (circulo blanco partido y circulo partido blanco y negro), los estupefacientes (circulo negro), los medicamentos radiactivos y los que necesitan fri. Tambin se aaden siglas: DH (diagnostico hospitalario), ECM (especialidad de control medico), EFG (especialidad farmacutica genrica), EFP (especialidad farmacutica publicitaria), H (medicamento de uso hospitalario) y TLD (tratamiento de larga duracin). 5

Ha de indicarse la forma farmacutica, dosis, va, composicin, modo de conservacin, accin farmacolgica, usos teraputicos, efectos secundarios, reacciones adversas, interacciones con otros medicamentos, interacciones con pruebas diagnosticas y posologa. El titular de la especialidad proporcionara informacin por escrito suficiente para su identificacin, indicaciones y precauciones a observar en su empleo. Dicha informacin escrita constara en el embalaje, envase, prospecto y ficha tcnica. 25102004 CLASIFICACION DE MEDICAMENTOS Los medicamentos pueden ser homeopticos o alopticos. Se clasifican en base a su origen (natural, sntesis, semisintesis), composicin (simples o compuestos), Forma de preparacin y conservacin (de reposicin y extemporneos), accin (sistmica o local), forma de administracin (uso interno o externo), va de administracin (parenteral, oral, rectal, oftlmica, nasal), fase de la enfermedad (preventivos, sintomticos y etiolgicos) y causalidad (preparados oficinales, magistrales y especialidades farmacuticas). Segn la Ley del Medicamento hay cuatro clases de medicamento: preparados oficinales, formulas magistrales, medicamentos prefabricados y especialidades. Formulas magistrales. Fueron los primeros medicamentos, elaborados y dispensados por el farmacutico para una persona en concreto mediante indicacin mdica. La receta ha de indicar el contenido cuali y cuantitativo del medicamento. La legislacin dice que una formula magistral es un medicamento destinado a un paciente individualizado, que prepara el farmacutico siguiendo la prescripcin detallada de sustancias medicinales que incluye, segn las normas y tcnicas cientficas del arte farmacutico y con la debida informacin por escrito al usuario en los trminos descritos en el articulo 35.4. El articulo 35.4 dice que una formula magistral se prepara con sustancias autorizadas en Espaa, en farmacias legalmente establecidas y que dispongan de los medios necesarios, bajo normas de correcta fabricacin y control de calidad. Han de ir acompaadas del nombre del farmacutico que la prepara y de la informacin suficiente que garantice identificacin y conservacin y su segura utilizacin. Preparado o formula oficinal. Medicamento elaborado y garantizado por un farmacutico o bajo su direccin y que responde a formulacin y preparacin que se encuentran en el Formulario Nacional. Ha de ser elaborado y dispensado en oficinas de farmacia o servicios de farmacia de hospital. Han de estar descritos en el Formulario Nacional y han de cumplir las normas de la RFE, estar elaborados y garantizados por farmacuticos, presentarse y dispensarse bajo denominacin genrica, e ir acompaados del nombre del farmacutico y la informacin para su identificacin, conservacin y utilizacin. El Formulario Nacional contiene las formulas oficinales y las formulas magistrales tipificadas, que son formulas magistrales que por su uso frecuente y su utilidad se han introducido en el formulario.

Especialidades farmacuticas. Medicamentos fabricados en la industria de forma repetitiva y que han de ser iguales en todo. Ha de ser autorizada por el ministerio e inscrita en el registro de medicamentos. Es un medicamento de composicin, informacin, forma farmacutica y dosificacin determinadas, preparado para su uso medicinal inmediato. Dispuesto y acondicionado para su dispensacin al pblico, con denominacin, embalaje y etiquetado uniformes, al que la Administracin del estado otorga autorizacin sanitaria e inscribe en el registro de especialidades farmacuticas. Cualquier cambio en cualquier propiedad de la especialidad ha de ser comunicado a sanidad y autorizado por esta. Tipos de especialidades. Sin receta mdica (EFP). Llamados medicamentos de mostrador, en ingles OTC (over the counter drugs). El Ministerio ha establecido una lista de sustancias medicamentosas seguras y sin efectos secundarios que pueden ser EFP. El precio no lo fija Sanidad. Con receta medica. Son medicamentos de prescripcin o medicamentos ticos ya que precisan receta medica para su dispensacin, ya que aunque el medicamento sea seguro hay probabilidades de reacciones adversas. Los medicamentos con marca tienen nombre comercial y estn protegidos por patente; los genricos no tienen nombre comercial ni patente. Siempre que exista un medicamento genrico es porque existe un medicamento de referencia cuyo principio activo tiene mas de diez aos en el mercado y la patente se ha agotado. El medicamento de referencia suele ser un medicamento de alta prescripcin, muy consumido. Un medicamento genrico es aquel que es igual a un medicamento de referencia en el producto activo, misma dosis, misma forma farmacutica y mismas caractersticas farmacocinticas, farmacodinmicas y farmacotecnicas. Ha de ser bioequivalente con el medicamento de referencia. Los genricos han de tener menor precio que el medicamento de referencia. Los medicamentos de uso hospitalario son aquellos que prescribe el medico en el hospital y son all administrados al paciente sin cargo alguno para este. Medicamentos de prescripcin hospitalaria son aquellos prescritos por un medico de hospital y visados por un inspector y que se dispensan en oficinas de farmacia. Medicamentos de especial control medico son aquellos que por poder inducir reacciones adversas graves han de ser especialmente controlados. Los estupefacientes son psicofrmacos que necesitan para su dispensacin de receta oficial de estupefacientes. Medicamentos especiales. Medicamentos biolgicos. Medicamentos de origen humano. Plantas medicinales. Medicamentos homeopticos. Medicamentos de uso en animales. Radiofarmacos. Son de uso hospitalario, el radionuclido es un trazador, la mayora son de uso diagnostico. Tienen un envase y una manipulacin especial. En casos muy concretos y con patologas muy determinadas se puede solicitar al Servicio Nacional de Salud 7

que se traiga un determinado medicamento del extranjero. Los medicamentos hurfanos son especialidades que solventan patologas poco frecuentes y que no son rentables para los laboratorios y por tanto hay que solicitar a Sanidad que encargue a un laboratorio su fabricacin compensndole con retribuciones econmicas, bajadas de impuestos o mejoras en las patentes. Medicamento de uso compasivo es aquel que esta en fase de investigacin clnica o que no tiene como indicacin teraputica la patologa que se quiere tratar. Los productos para la higiene personal son aquellos que aplicados sobre piel o mucosas sanas tiene como finalidad combatir a los microorganismos, eliminar ectoparsitos o eliminar riesgos sanitarios derivados de la utilizacin de prtesis teraputicas. 27102004 FORMAS FARMACEUTICAS ESTERILES La esterilidad es el requisito fundamental de todos estos productos. Son las ms recientes formas farmacuticas debido a que la esterilizacin y los sistemas de administracin no se desarrollaron hasta mediados del siglo XVIII. Desde el punto de vista tecnolgico se ha de conseguir y mantener siempre la esterilidad. Los productos estriles estn en la categora A de la RFE. Los preparados que han de ser estriles son todos aquellos que se administren por va parenteral y oftlmica. Preparaciones parenterales. El clorhidrato de morfina fue el primer inyectable reconocido oficialmente. Va parenteral es la administracin de un medicamento atravesando la piel para que se deposite en sangre o tejidos en funcin de la profundidad de administracin. La administracin suele ser por inyeccin, implantacin o perfusin. Segn la RFE son preparaciones estriles destinadas a su administracin por inyeccin, implantacin o perfusion. Se pueden administrar tanto formas liquidas como slidas. Las implantaciones son la administracin de formas slidas por va subcutnea. Las preparaciones parenterales de pequeo volumen tienen menos de 100 mL y las de gran volumen tienen ms de 100 mL. En la composicin aparte del principio activo se incorporan excipientes llamados coadyuvantes, solubilizantes, estabilizantes, conservantes, isotonizantes Los envases han de ser transparentes para poder ver si se han producido cambios en el inyectable. Son de vidrio y plstico, pero siempre buscando la mayor calidad. Los cierres de estos envases han de ser elsticos para que el cierre sea hermtico y no se pierdan las condiciones de esterilidad y adems permitir que en los envases multidosis al retirar la aguja el material vuelva a cerrarse y recupere la hermeticidad. Tanto el material como la metodologa del trabajo han de asegurar la esterilidad del producto. La preparacin de estas formas farmacuticas requiere el seguimiento de las buenas prcticas de fabricacin (GMP), que son normas y protocolos que aseguran la esterilidad.

El agua que se utilice ha de ser bidestilada, estril y apirgena. El etiquetado ha de indicar si existen conservantes. El producto hay que filtrarlo antes de la administracin. Han de conservarse en ambientes estriles, hermticos y bajo cierres de seguridad. Ventajas e inconvenientes. Ventajas: se puede conseguir efecto local o sistmico, aumenta la biodisponibilidad, se puede administrar sin necesidad de que el paciente este consciente, se pueden administrar sustancias que son irritantes del tracto gastrointestinal, se eliminan perdidas presistemicas, se consiguen niveles constantes y adecuados de frmaco, podemos controlar y regular muchos parmetros farmacolgicos, permiten dosificacin exacta. 29102004 Inconvenientes. La administracin es cruenta, no se las puede administrar el propio paciente, hay posibilidad de infecciones y extravasacin, son costosos. Clasificacin. Las preparaciones parenterales se pueden clasificar en base a varios criterios: Va de administracin: intravasal (intravenosa, intraarterial, intracardiaca) o extravascular (intramuscular, intradrmica, epidural, intratecal). Naturaleza del vehculo: hidrfilo o lipofilo. Sistema fisicoquimica: soluciones, suspensiones o emulsiones. Forma de presentacin: de reposicin o extemporneos. Volumen del envase: pequeo o gran volumen. Segn la RFE las formas farmacuticas parenterales se clasifican de la siguiente manera: Preparaciones para inyectables. Preparaciones para perfusion. Concentrados para inyectables o para perfusion. Polvos para inyectables o para perfusion. Implantes. Inyectables. Son soluciones, suspensiones o emulsiones, estriles. En su composicin han de incluir los principios activos, el vehculo y los coadyuvantes. El vehculo es el agua para inyectables, o un lquido no acuoso apropiado o una mezcla de ambos. Los coadyuvantes se seleccionan en funcin de la va de administracin y del tipo de sistema disperso. Soluciones inyectables. Examinadas en condiciones apropiadas de visibilidad son limpias y exentas de partculas, es decir, lmpidas. Suspensiones inyectables: pueden presentar un sedimento que se dispersa fcilmente por agitacin y es suficientemente estable para proceder a su extraccin tras la agitacin. El tamao de partcula tiene que ser lo mas homogneo posible y estar comprendido entre 1 y 5 micrmetros. 9

Emulsiones inyectables: no pueden presentar indicios de separacin de fases. Pueden presentarse como unidosis o multidosis. Los unidosis han de tener suficiente contenido para poder extraer y administrar una dosis nominal. Los multidosis tienen ms de una dosis nominal, ha de contener conservantes antimicrobianos para mantener la esterilidad, excepto si la propia preparacin tiene ya caractersticas de conservante. Hay que indicar la forma de administracin, la dosis y su forma de conservacin. Los conservantes antimicrobianos tambin hay que adicionarlos cuando el inyectable se elabora de forma asptica (la preparacin del inyectable se hace en medio estril). No se incorpora conservante si el inyectable tiene menos de 15 mL ya que entonces podra producir toxicidad. Tampoco para inyectables por va epidural, subaracnoidea o intracisternal (en la nuca), es decir, en todas aquellas vas que tengan acceso al liquido cefalorraquideo. Ni tampoco en las oculares ni retrooculares. Clasificacin de inyectables. Preparaciones para inyectables: las hay de tres tipos: 1. Solucin. Si el principio activo es soluble no hay ningn problema. Si no lo es hay que aadir codisolventes. Es importante el proceso de filtrado final ya que la solucin ha de ser lmpida, no pueden aparecer partculas en el inyectable. Tienen la ventaja de que se pueden administrar en cualquier va parenteral. 2. Suspensin. Es muy importante el dimetro del slido, que ha de ser lo mas pequeo y homogneo posible. El vehculo puede ser hidrfilo o lipfilo. Son siempre preparados de pequeo volumen. Solo se pueden administrar por va subcutnea, intramuscular e intraarticular. Se elaboran cuando el principio activo es insoluble y no podemos disear un sistema de liberacin modificada. Los coadyuvantes pueden ser como los de las suspensiones, adems podemos usar agentes viscosizantes, estabilizantes, antimicrobianos, reguladores de pH Los estabilizantes y antimicrobianos han de adicionarse siempre 3. Emulsin. Se emplean muy poco, han de ser muy estables para que no haya separacin de fases. Es muy importante el dimetro medio de la fase interna, que ha de ser menor de un micrmetro. A estos inyectables se le han de hacer ensayos como el de uniformidad de contenido. Ensayo de uniformidad de contenido: solo se realiza para las suspensiones monodosis parenterales donde la cantidad de principio activo es menor de 2 mg o representa menos del 2% de la masa total. El ensayo determina si la cantidad de principio activo en cada unidad del lote es uniforme. Se seleccionan diez unidades de un lote y se determina el contenido de principio activo mediante una tcnica analtica y se determina el contenido medio de los diez. El ensayo se cumple cuando ninguno de ellos supera el limite entre 85 y 115% del contenido medio. No se cumple el ensayo cuando mas de una unidad este fuera de esos valores o cuando una sola unidad este fuera del intervalo 75125%. En caso de que haya una unidad fuera del intervalo 85115% pero dentro del 75125%, se repite el ensayo con veinte unidades mas y se hace la media de los treinta. Si hay mas de uno fuera del intervalo 85115% el ensayo no se cumple. 3112004 Preparaciones para perfusin. Son disoluciones o emulsiones acuosas y estriles y generalmente isotnicas con la sangre. Nunca se pueden administrar soluciones ni suspensiones oleosas, ni emulsiones A/O. han de ser estriles, apirgenas, etc. A veces estos preparados pueden ser hipertnicos. Las soluciones deben ser lmpidas y las emulsiones, estables. Se administran siempre grandes volmenes, por encima de 100ml, se usan con dispositivos especiales para administrarlos de forma lenta y continua de forma que se alcancen niveles 10

plasmticos constantes. Nunca se incorporan agentes conservantes ya que para que fueran efectivos habra que adicionarlos en gran cantidad, de manera que han de ser preparados de forma asptica. Se administran para mantener, electrolitos, caloras, rehidratantes, reguladores del equilibrio hdrico y cidobase, de la volemia, nutricin parenteral, administracin de medicamentos Concentrados para preparacin de inyectables o para perfusin. Son disoluciones estriles destinadas a su inyeccin o perfusin despus de su dilucin. Suelen ser soluciones hipertnicas. En el etiquetado del producto se ha de expresar como hay que diluirlo, con que vehculo y en que cantidad y las condiciones de conservacin una vez realizada la disolucin. Se elaboran para garantizar la estabilidad del producto. Son por ejemplo soluciones hidroalcohlicas que han de ser diluidas para bajar su graduacin alcohlica. Suelen ser preparados monodosis. Polvos para preparacin de inyectables o para perfusin. Incluyen los polvos liofilizados. Son sustancias slidas y estriles distribuidas en sus envases definitivos. Despus de su dilucin con el volumen prescrito del vehculo especificado producen rpidamente disoluciones lmpidas o soluciones uniformes de fcil redispersin. Se elaboran por insolubilidad o inestabilidad del principio activo. Son preparaciones extemporneas. Los polvos se pueden obtener por liofilizacin o pulverizacin, se esterilizan por radiacin o disolvindolo y luego filtrarlo y evaporar el disolvente o introducir el polvo en un disolvente en que no sea miscible y luego separar el polvo por precipitacin. Ensayo de uniformidad de contenido: Se hace para polvos cuyo contenido en principio activo este por debajo de 2 mg o por debajo del 2% de la masa total o cuando la masa de las preparaciones sea inferior a 40 mg. Seleccionamos 20 unidades al azar y las pesamos, luego se pesan los envases vacos y por diferencia se sabe el peso del polvo. El ensayo se cumple cuando de esas 20 muestras como mximo dos estn por encima del 10% de la masa media. Implantes. Son slidos estriles de tamao y forma apropiados. Suelen ser cilndricos. Se administran por va subcutnea. Suelen ser sistemas matriciales donde el principio activo esta disperso en el seno de una matriz y el excipiente es biodegradable. Son sistemas de liberacin prolongada 5112004 Requisitos que se exigen a las preparaciones parenterales. Requisitos generales: exactitud en la dosificacin, estabilidad, seguridad y eficacia. Requisitos especficos para preparaciones parenterales: Limpidez: ausencia de partculas en suspensin. Neutralidad: han de tener un pH prximo al fisiolgico Isotona: referida a la presin osmtica. Han de ser preparados isoosmticos con los fluidos o tejidos donde se van a administrar. Ausencia de pirgenos: los pirgenos son partculas con capacidad de producir fiebre, es especialmente importante su control en preparados de gran volumen. Esterilidad Estos requisitos son mas o menos importantes en funcin del volumen que se administre y de la va de administracin. La elaboracin de preparados parenterales ha de ser bajo unas normas de seguridad establecidas: las normas de correcta fabricacin (GMPs). Hay unos protocolos normalizados de trabajo que son muy minuciosos y recogen las condiciones que han de cumplir trabajadores, materiales, local 11

Limpidez. Es un requisito que solo se exige para los inyectables de tipo solucin. Se define como la ausencia de partculas en suspensin. Es imposible ya que en las soluciones siempre quedara alguna partcula. La limpidez se evala mediante control ptico o visual del aspecto externo del preparado, los cambios de color tambin pueden indicar alteraciones en el preparado. Para aumentar la limpidez los preparados se someten a filtracin clarificante tras su elaboracin, aunque a veces son estas membranas filtrantes las que desprenden partculas al inyectable. Siempre quedaran partculas porque por debajo de un tamao no las podemos detectar. Las partculas pueden tener diversa naturaleza u origen, pueden provenir de las materias primas, envases, de las etapas de llenado o de la conservacin y manipulacin antes de ser administrados. Es frecuente encontrar partculas de vidrio del envase. Puede haber residuos de carbonizacin que aparecen al cerrar las ampollas. Partculas de polvo y partculas procedentes de tapones y de los sistemas de llenado. Tambin pueden aparecer microorganismos, aunque es muy raro ya que hemos de asegurar la esterilidad. Debido a la interaccin entre componentes de la formula pueden aparecer precipitados. La importancia de este requisito depende de la va de administracin, numero de partculas y volumen de inyectable. No tiene mucha importancia la existencia de partculas en un preparado intramuscular, pero si en un intravenoso. Las partculas en los inyectables pueden producir trombos, granulomas (en el pulmn) y lesiones en la pared de vasos si la partcula tiene aristas. Hay varios ensayos para detectar la presencia de partculas. Para cada preparado hay que evaluar la presencia de partculas por control visual. Para detectar las partculas subvisibles hay dos mtodos: uno basado en el bloqueo de la luz, que detecta el tamao y numero de partculas, para esto se usa un contador Coulter counter; y por microscopia, filtramos las soluciones y se observa el filtro, este anlisis es mas cualitativo que cuantitativo, ya que permite identificar las partculas y conocer as su procedencia. 8112004 Neutralidad. Es muy importante controlar el pH de los preparados parenterales ya que condiciona la tolerancia del organismo al preparado, la estabilidad y a veces la actividad del preparado. Se tiende a que el ph del preparado sea similar al fisiolgico para que sea mejor tolerado. El pH fisiolgico es el de mayor tolerancia, mientras que el pH galnico es el de mxima estabilidad, y ambos valores no siempre coinciden. El pH fisiolgico esta entre 735 y 740. Los niveles extremos de pH no son bien tolerados por el organismo y pueden producir reacciones adversas, dolor, inflamaciones e incluso necrosis de tejidos. El organismo tolera menos los cidos que las bases ya que los cidos pueden hacer precipitar las protenas. Los efectos mas importantes se dan sobre todo en las vas intramuscular y cutnea, ya que tienen mas dificultad para tamponar. Hay que intentar que el pH fisiolgico, galnico y farmacolgico sean similares, pero el pH fisiolgico y el galnico suelen ser distintos por lo que hemos de valorar si necesitamos la mxima estabilidad o la mxima tolerancia. En las formulaciones se aaden sustancias tampn para mejorar la tolerancia. Si se administra un preparado no tamponado la sangre tiene sistemas tampn que toleran pH entre 4 y 10, si el pH es mas extremo el inyectable ser doloroso. Si el inyectable contiene un tampn y su pH no es fisiolgico ser peor tolerado por el organismo, ya que al administrarlo la sangre intentara modificar el pH del preparado pero le ser difcil ya que este tiene aadido un tampn y se tardara mas tiempo en llevar el pH a valores fisiolgicos, lo que producir mas dolor. Si la estabilidad del preparado requiere pH no fisiolgico se prefiere no incorporar soluciones tampn sino ajustar con cidos o bases. Si el pH de mxima estabilidad no es fisiolgico y es de margen estrecho si se incorpora una solucin reguladora pero de bajo poder tamponante y a baja concentracin y si esto no fuera 12

posible habra que preparar de forma separada el principio activo y el vehculo. Si el pH de mxima estabilidad es estrecho pero prximo al valor fisiolgico se recomienda aadir una solucin reguladora. Para preparados de gran volumen no se recomienda aadir tampones. Los valores de pH han de controlarse durante todos los procesos, sobre todo en aquellas etapas de la fabricacin donde se pueda modificar el pH. Otro control de pH es la determinacin del poder tamponante, que es la cantidad de cido o base que hay que incorporar para que vire un indicador. Se hacen estudios de estabilidad en funcin del pH y en presencia o no de cidos o bases o sustancias reguladoras. Isotona. Hay que intentar que la preparacin presente la misma tonicidad que la sangre y fluidos titulares. Este requisito es muy importante para los preparados de gran volumen. Hay que diferenciar entre los conceptos de isotnico e isoosmtico.: Isoosmtico: es un concepto fisicoqumico, indica que la presin osmtica es igual en dos fluidos. El que una preparacin sea isotnica no implica que sea isoosmtica Isotnico: es un concepto fisiolgico, se determina cuando se ponen en contacto el preparado y la sangre y se observa lo que le ocurre a los glbulos rojos. Si los glbulos rojos no se modifican la preparacin es isotnica; si disminuyen de tamao y se arrugan (plasmolisis), la solucin es hipertnica; si aumentan de tamao y se hinchan, la solucin es hipotnica y puede provocar hemlisis. Una solucin isotnica es la de ClNa 09% m/v La tonicidad tiene mas o menos trascendencia en funcin de la va. Los efectos por va intramuscular o subcutnea no suelen ser muy graves. Por va intravenosa tampoco es grave si se administra lentamente, pero surgen problemas si el preparado es de gran volumen. La medida de presin osmtica se hace determinando el punto de congelacin del preparado. El descenso crioscpico de la sangre en relacin con el agua es de 0'52C, que es el mismo que se produce para una disolucin de ClNa 0'9%. La sangre tiene una osmolaridad de 0'280 osmoles/Kg. 10112004 Todas las disoluciones isotnicas son isoosmticas, pero no tiene porque ocurrir lo contrario. Hay que ajustar la isotona al valor de la sangre, para ello utilizamos isotonizantes. A veces se ajustan a la vez pH y tonicidad. Tambin hay que realizar controles para evaluar la tonicidad, para ello se pone en contacto el preparado con la sangre. Hay dos mtodos: Mtodo hemoltico: se ponen en contacto la sangre y el preparado, se centrifuga y se observa la coloracin del sobrenadante para ver el grado de hemlisis, as determinamos si la disolucin es hipotnica. Mtodo del hematocrito: tras el contacto con el preparado se mira el tamao de los glbulos rojos, si han aumentado de tamao la solucin es hipotnica y si han disminuido es hipertnica. Esterilidad. Hay que trabajar en condiciones adecuadas para que el producto sea estril. En la RFE hay una clasificacin en la que se exige que los preparados parenterales sean estriles. Normalmente la esterilizacin se hace cuando el preparado ya esta acondicionado en su envase definitivo, es una esterilizacin terminal. 13

Pero hay preparados en que no se puede hacer esterilizacin terminal y por tanto hemos de elaborar el preparado de forma asptica, esterilizando de forma aislada cada componente del preparado y trabajando en ambiente estril. Hay que controlar las condiciones de trabajo durante todo el proceso de fabricacin e impedir el crecimiento de microorganismos. Disminuir al mnimo posible la carga microbiana inicial de todos los materiales y dispositivos. Validar cada proceso de esterilizacin que se realice. Para esterilizar los preparados parenterales utilizamos calor seco o hmedo, radiaciones ionizantes, gases (oxido de etileno) y filtracin esterilizante. En la practica se esterilizan por calor hmedo, pero si el preparado es termolbil se requiere el trabajar en ambiente estril o realizar filtracin con filtros en profundidad como prefiltro y posteriormente un filtro de 0'22 micrmetros de dimetro de poro. Una vez filtrado, el producto ya es estril y lo podemos envasar. En la filtracin hemos de mantener un flujo regular e impedir que se colapse la membrana Para las formas slidas es mejor trabajar directamente en ambiente estril, aunque tambin podemos esterilizar por liofilizacin o disolviendo el polvo para esterilizarlo y despus eliminar el disolvente. El ensayo de esterilidad se describe en la RFE dentro del capitulo de ensayos biolgicos. Dice que ha de hacerse en condiciones aspticas, trabajando en campanas de flujo laminar de clase A y bien ubicadas. Se utilizan dos medios de cultivo, para bacterias aerobias y anaerobias, hongos y levaduras. Hay que comprobar si hay crecimiento microbiano y para ello incubamos los preparados en los medios de cultivo. La RFE indica los tipos de diluyentes que podemos usar. Para realizar el ensayo hay dos tcnicas: por el mtodo de inoculacin hacemos una filtracin a travs de membranas e inoculacin directa en medios de cultivo; por el mtodo de filtracin, filtramos con membranas de dimetro de poro 0'45 micrmetros y trasladamos el filtro a medios de cultivo. En ambos mtodos hemos de cultivar durante catorce das a temperatura optima y ver el crecimiento microbiano. Si hay crecimiento el ensayo es negativo, no hay esterilidad. 12112004 Ausencia de pirgenos. Pirgeno es toda sustancia que puede producir fiebre. En 1923 Sieber determino el origen de estas sustancias debido a la presencia de bacterias y productos de su metabolismo, y estableci un mtodo para su deteccin in vivo. Hay pirgenos endgenos y exgenos. La produccin de fiebre de forma directa se debe a los pirgenos endgenos, que son sustancias similares a la interleuquina I, pptidos termolbiles que cuando se liberan en sangre actan sobre el centro de termorregulacin en el hipotlamo haciendo aumentar el punto de regulacin de la temperatura por liberacin de mediadores qumicos. Al mismo tiempo desencadenan procesos a nivel perifrico que hacen que aumente la temperatura como por ejemplo, vasoconstriccin cutnea. Los pptidos termolbiles aparecen tras el estimulo que viene de los pirgenos exgenos, que cuando acceden a sangre provocan que sean fagocitados haciendo que entonces se produzcan pirgenos endgenos. Se constata que hay un tiempo de latencia entre la administracin del inyectable y la aparicin de fiebre. Los pirgenos endgenos suelen ser del tipo de las citoquinas, pero tambin pueden actuar como pirgenos endgenos sustancias como la adrenalina y hormonas tiroideas. Los pirgenos exgenos son de distinta procedencia, biolgica, qumica o mineral, entre ellos algunos principios activos como la anfotericina B, colchicina, vancomicina; excipientes como el EDTA. Todos estos son pirgenos no microbianos. Entre los microbianos los mas importantes provienen de determinados tipos de bacterias, aunque tambin de levaduras, 14

hongos y virus. Dentro de las bacterias las que mas actan son las Gram. negativo ya que el lipopolisacarido de su membrana celular es un importante pirgeno que esta siempre presente en ellas y acta aunque la bacteria este muerta. El lipopolisacarido es una molcula de elevado tamao y alto peso molecular, constituida por una parte lipdica y otra polisacrida. Las cadenas de oligosacridos tienen de cinco a ocho hexosas que son responsables de la especificidad antignica de la molcula. El ncleo es un polisacrido con una zona interna que se une al lpido A y un ncleo externo al que se unen las cadenas de oligosacridos. El lpido A es la zona mas importante desde el punto de vista pirognico, son dos unidades de glucosamina con restos fosfato y con cidos grasos de cadena larga esterificados. En medios acuosos el lipopolisacarido se dispone en forma de bicapas; si incorporamos un quelante como el EDTA se rompen las vesculas y aparecen micelas esfricas o cilndricas; si incorporamos agentes tensioactivos se rompen las micelas y entonces esas partculas no se podran esterilizar por filtracin porque serian muy pequeas. Los pirgenos son hidrosolubles, por lo que es fcil que atraviesen membranas filtrantes. Suelen ser termorresistentes y se necesitan condiciones muy drsticas de temperatura para eliminarlos, y pocos materiales las soportaran. No son voltiles por lo que los podemos eliminar por destilacin. No resisten la accin de oxidantes fuertes como hipocloritos y agua oxigenada. Son sensibles a radiaciones gamma. Se hidrolizan con cidos y bases fuertes. A pH=2 se ionizan y es fcil eliminarlos con filtros ionizados. Se adsorben sobre partculas slidas finamente divididas debido a la alta superficie especifica de estas partculas, como por ejemplo el carbn activo, caolin y bentonitas. Los pirgenos pueden provenir de los vehculos empleados, de las materias primas y de los materiales de elaboracin y acondicionamiento. 15112004 Vehculo. El agua es el vehculo universalmente utilizado, para que este exenta de pirgenos se realizan procesos de osmosis inversa o destilacin. Hemos de garantizarla para su uso. Tambin hay que tratar todo el sistema de administracin con antispticos y eliminar los puntos muertos donde el agua se almacena para evitar que puedan ser focos de contaminacin. Materias primas. Para asegurar la ausencia de pirgenos hay que partir de sustancias muy puras, sobre todo si son de origen biolgico. Material. Se usan materiales de vidrio para administracin y conservacin. Estos envases se lavan en soluciones cidas o alcalinas y se aclaran con aguas apirogenas. Tambin se pueden calentar a mas de 200C durante un tiempo prolongado. Una vez despirogenados hay que usarlos en las siguientes 24 horas. Mtodos para la despirogenizacin. Hay mtodos que inactivan al pirgeno y otros que lo eliminan. Inactivacion. Empleo de calor seco, a mas de 250C. Para usar este mtodo el material ha de ser termoestable. Empleo de calor hmedo, este mtodo necesita de condiciones especiales por lo que casi no se usa. Inactivacion por reacciones qumicas: oxidacin con agua oxigenada o lejas; alquilacin con anhdrido actico; o hidrlisis cidas o alcalinas. Tambin podemos utilizar radiaciones ionizantes. Eliminacin. Por lavado, con agua exenta de pirgenos. Por destilacin. Por osmosis inversa Por ultrafiltracion. Mediante uso de filtros en profundidad. Mediante adsorcion, que se suele acoplar a procesos de filtracin. Mediante separacin cromatografica. Ensayos de pirgenos. Descritos en la RFE, son el ensayo de pirgenos y el de endotoxina bacteriana.

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 Ensayos de pirgenos. Se detecta cualquier partcula pirognica en un ensayo in vivo con conejos. Los conejos han de ser adultos, con peso superior a un kilo y medio y han de estar en condiciones rigurosas durante el ensayo, manteniendo una dieta uniforme, sin antibiticos y en ambiente adecuado. La temperatura se determina por va rectal. Si el ensayo da negativo se esperan tres das para repetirlo; si da positivo se esperan tres semanas y se le mete el termmetro 5 cm por el recto, noventa minutos antes del ensayo, manejando un error de 0'1C. El ensayo se hace a tres conejos. Se hace un ensayo preliminar administrando una solucin apirgena de ClNa 0'9% m/v. Se ha de determinar la temperatura noventa minutos antes de la administracin del preparado y tres horas despus. Se desechan los conejos que tengan un aumento de temperatura superior a 0'6C. Para el ensayo definitivo calentamos el preparado a la temperatura interna del conejo y lo administramos, siempre midiendo la temperatura noventa minutos antes y tres horas despus. La temperatura inicial es la media entre las dos temperaturas previas a la administracin, treinta minutos antes y a tiempo cero, justo antes de la administracin. La temperatura mxima es la mxima alcanzada a las tres horas de la inyeccin del preparado. El resultado es la diferencia entre ambas temperaturas. Si esta variacin no excede los 1'15C la prueba es positiva y el preparado no tiene pirgenos, pero si supera los 2'65C si existen pirgenos. Si la temperatura esta entre medias se repite el ensayo con otros tres conejos. Esto se puede hacer hasta con doce conejos. Ensayo de endotoxinas bacterianas. Llamado mtodo LAL o mtodo de coagulacin de un lisado de amebocitos. Partimos de un lisado de amebocitos de un cangrejo de rio Limulis polyphemus, alias Cacerola. Para cuantificar la cantidad de pirgeno tambin podemos usar el preparado Pyrogent que es un kit con los reactivos ya preparados. El reactivo reacciona con la endotoxina rompindose y liberando color, as en funcin de la cantidad de endotoxina se vera mas o menos color. Se emplea cuando no podemos hacer el ensayo de pirgenos como en radiofarmacos o preparados biolgicos o preparaciones de gran volumen. La dosis limite es la cantidad de endotoxina bacteriana que puede haber en un preparado y que no produce fiebre 17112004 El inyectable. Tiene continente y contenido. El contenido son los principios activos, vehculo y coadyuvantes o sustancias auxiliares. El continente es el envase, que puede ser de muchos materiales. 1.Contenido: El vehculo es el soporte de la sustancia medicamentosa, sirve para llevar el principio activo hasta su lugar de administracin, suele ser el componente mayoritario y se le exigen requisitos especficos y generales. Los requisitos generales son: inercia qumica, inocuidad, atoxicidad, compatibilidad con el principio activo, posibilidad de esterilizacin, gran pureza qumica, pH fisiolgico (neutralidad), no han de producir quistes ni abcesos, no muy viscosos ya que han de mantenerse constantes a distintas temperaturas, fluidez, solubilidad y miscibilidad. El vehculo mas universal es el agua, buen disolvente de sustancias polares. Pero tambin hay vehculos para sustancias apolares o que permitan liberacin modificada. Los vehculos se clasifican en: Agua para preparaciones inyectables. Vehculos no acuosos. Mezclas (vehculos hidrfilos y lipofilos). Agua para preparaciones inyectables. Es perfectamente compatible con nuestro organismos por lo que se 16

puede usar como vehculo para la administracin de grandes volmenes. Se reabsorbe rpidamente porque es un componente de los tejidos, lo que hace que su difusin sea rpido y no produzca dolor. Disuelve perfectamente un gran numero de sustancias polares, adems es un liquido abundante y el coste de su obtencin no es muy elevado. Al disolver tan bien tambin disuelve impurezas, lo que es un inconveniente, ya que disuelve fcilmente oxigeno y dixido de carbono, que pueden provocar oxidacin y acidificacin pudiendo disminuir la estabilidad o intensidad de accin del preparado, por ello hay que desgasificar el agua mediante calentamiento o uso de gases inertes que desplacen a los gases presentes. El agua es medio de cultivo para pirgenos por lo que habr que garantizar la despirogenizacin. Hay varios tipos de agua para inyectables. Agua para preparaciones inyectables a granel. Agua para preparaciones inyectables (esterilizada previamente, se utiliza para diluir concentrados de preparaciones parenterales). Agua potable, para obtener agua purificada partimos de agua potable y mediante tcnicas como destilacin, electrodialisis, osmosis inversaobtenemos agua purificada que usamos para lavar y aclarar los dispositivos que se utilizan en la preparacin de los inyectables y para elaborar medicamentos que no necesitan esterilidad, la hay a granel y envasada. El agua purificada tiene un limite de bacterias aerobias viables totales de 100 unidades/mL Agua altamente purificada, obtenida a partir del agua potable mediante las tcnicas antes dichas. El agua altamente purificada tiene mayor calidad microbiolgica se permite un mximo de bacterias aerobias viables 10 unidades/100 mL Agua bidestilada. Para obtenerla sometemos el agua a dos destilaciones. Esta agua se puede usar para preparar inyectables, una vez esterilizada se obtiene agua para preparaciones inyectables. Posee pH neutro y sus requerimientos microbiolgicos son como los del agua altamente purificada. 19112004 Vehculos hidrfilos. Agua para preparados inyectables, solucin acuosa de electrolitos, solucin azucarada y vehculos hidrosolubles no acuosos. El agua para preparaciones inyectables a granel se usa en el momento y si no hay que conservarla en condiciones adecuadas, a altas temperaturas y durante un mximo de 24 horas. El agua esterilizada para preparaciones inyectables ha de ser neutra y lmpida. Si la vamos a usar para preparaciones extemporneas de inyectables, hemos de tener por un lado el agua en una ampolla y mezclarla con los excipientes en el momento en que se vayan a usar. Hay que hacerle el ensayo de esterilidad y comprobar que la carga de pirgenos este dentro de los mrgenes. Solucin acuosa de electrolitos. Contiene una disolucin de ClNa al 0'9% (m/v), solucin bacteriosttica al 0'9%, sal de Ringer para inyeccin y sales varias como ClK o ClCa. Se utiliza para preparados de gran volumen. Solucion azucarada. Es una solucion de dextrosa al 5% (m/v). Tambien se utiliza para preparaciones parenterales de gran volumen, cuando los electrolitos no son compatibles con el principio activo. Vehculos hidrosolubles no acuosos. Son fluidos totalmente miscibles con el agua. Hay que cambiar parte del agua por un vehculo de estas caractersticas si el principio activo no es soluble en agua o se hidroliza en agua. La sustitucin del agua puede ser total o parcial. Los principios activos poco polares son los que tienen 17

problemas para disolverse en agua. Suelen ser sustancias higroscopicas por lo que han de conservarse en recipientes cerrados. No se pueden esterilizar por calor porque se evaporan, as que se esterilizan por filtracin. Se utiliza el etanol y el alcohol bencilico que pueden estar a lo mximo en una concentracin del 25%, ya que pueden producir dolores leves y picores aunque el alcohol bencilico acta como anestsico local. Tambin son frecuentes los polioles como etilenglicol, propilenglicol y glicerol, que pueden estar hasta en un 60% sobre el volumen total. La glicerina se usa bastante como codisolvente, aunque tiene efecto irritativo en el momento de la inyeccin. Vehculos lipofilos. Aceites, esteres de cidos grasos, triglicridos semisinteticos. Se usan cuando los principios activos son casi insolubles en vehculos hidrosolubles. Sirven para inyectables oleosos tipo solucin o suspensin. Las suspensiones oleosas don del tipo de liberacin controlada, produciendo un efecto mas prolongado. Aceites. Han de ser lmpidos y solubles en disolventes orgnicos. Son vehculos viscosos, lo que es un problema, adems difunden poco y su administracin es muy lenta y dolorosa. Para su esterilizacin se suele usar calor durante mucho tiempo. No son un buen caldo de cultivo para las bacterias, aunque puede contener esporas. Los triglicridos se pueden hidrolizar y liberar cidos grasos que acidifican el medio, adems son fcilmente oxidables, lo que modifica sus propiedades organolepticas. Para evitar esto se adiciona un antioxidante como el palmitato ascorbico, se envasan en recipientes opacos y en atmsfera de nitrgeno. Estos envases suelen ser de mayor tamao que el volumen que contienen ya que los aceites modifican su volumen con la temperatura. 22112004 Coadyuvantes para inyectables. Su incorporacion responde a la necesidad de obtener una forma farmaceutica mas segura, estable y eficaz. Por tanto cualquier coadyuvante que se incorpore tiene un finalidad muy clara y justificada. Los coadyuvantes deben cumplir una serie de requsitos: Gran pureza fisica y quimica. Han de estar lo mas libres posibles de bacterias y otros pirogenos. Para ello se debe partir de materias primas de alta calidad. Atoxicidad. Deben ser perfectamente tolerados por el organismo. No deben interferir con los principios activos, ni en su accion ni en su valoracion. Deben ser estables durante el periodo de validez del medicamento. Hay cinco grupos de coadyuvantes segun la funcionalidad enla formulacion: Se usan para la correcta formulacion, preparacion galenica y mantenimiento del sistema fisicoquimico: solubilizantes, viscosizantes (aumenta la estabilidad de suspensiones y sirven para elaborar formas de libarecion prolongada,), ATA (como solubilizantes y para formar emulsiones) y crioprotectores (mantienen estables los polvos liofilizados). Se usan para mantener la solubilidad quimica: antioxidantes, antihidroliticos y soluciones reguladoras de pH, acidos y bases. Se usan para garantizar la conservacion antimicrobiana: conservantes antimicrobianos. Se usan para mejorar la compatibilidad fisiologica y la aceptabilidad por el paciente: isotonizantes y soluciones reguladoras de pH, acidos y bases. Se usan para segurar la eficacia del producto: vasoconstrictores (evitan que el farmaco difunda y asi se logra efecto mas localizado), agentes de difusion (actuan al contrario que los vasoconstrictores) y 18

viscosizantes. Los que se usan para la correcta formulacion, preparacion galanica y mantenimiento del sistema fisicoquimico: Solubilizantes: pretenden aumentar la solubilidad del principio activo. Esto se puede conseguir de varias maneras: buscando derivados mas hidrosolubles del farmaco, disminuyendo el tamao de particula, formando complejos hidrosolubles, usando dispersiones solidas o aadiendo codisolventes como glicerina. Viscosizantes: aumentan la estabilidad de la suspension o facilitan la preparacion de formulas de liberacion controlada. Se usan derivados de la celulosa, gelatina hidrolizada, polivinilpirrolidona (PVP) y monoestearato de aluminio. Agentes tensioactivos: se usan muy pocos por via parenteral por motivos de toxicidad. Deben ser no ionicos y se deben usar en pequeisimas cantidades. Los mas usados son: fosfolipidos como la lecitina, polisorbatos como el Tween, monooleatos de sorbitan como el Span, eteres de polioxietileno, aceites de ricino polioxietilenados... Crioprotectores: mejoran las propiedades fisicas de los polvos liofilizados y protegen a los tevjidos del crecimiento cristalino cuando se administran estos polvos ademas de impedir que se produzca un choque osmotico. Se usan azucares como glucosa y fructosa, aminoacidos y proteinas, electrolitos como el ClNa y disolventes no acuosos como la glicerina. Los que se usan para mantenimiento de la estabilidad quimica: los procesos quimicos son principalmente oxidacion, hidrolisis y precipitacion. antioxidantes: los componentes del inyectable pueden oxidarse por autooxidacion, que es espontanea pero se cataliza por la luz y temperatura. Los procesos oxidativos son reacciones en cadena con aparicion de radicales libres. Los productos oxidados pueden ser inactivos, toxicos o atoxicos. Al oxidarse se produce perdida del efecto farmacologico por error en la dosificacion. Debe evitarse la oxidacion, para ello se puede trabajar en ambiente de nitrogeno; se puede trabajar con luz inactinica, que no cataliza procesos oxidativos; se puede utilizar envases de color topacio o protegidos con papel opaco; estrilizar por tecnicas que no usen calor, como la filtracion; evitar la presencia de metales pesados, mediante el uso de quelantes; emplear antioxidantes, que aportan electrones a la formulacion, los antioxidantes pueden ser primarios, si aportan electrones, o secundarios si si reducen la velocidad de la oxidacion porque eliminen los metales pesados o porque eliminen el oxigeno. Para inyectables acuosos se utilizan el acido ascorbico, cisteina y derivados azufrados, para inyecables oleosos se usan tocoferoles, galatos y palmitatos. 24112004 Antihidroliticos: la hidrlisis se suele dar en amidas y esteres, para evitar estas reacciones se puede eliminar el agua de la formula, aunque esto no siempre es posible, podemos eliminar parcialmente el agua sustituyndola por ejemplo por glicerina. Podemos regular el pH. Si no se puede hacer nada, la solucin es hacer una preparacin extempornea. Solubilizantes: en los inyectables puede producirse precipitacin por lo que necesitamos agentes que la impidan. La precipitacin se basa en la solubilidad, puede deberse a que haya elevada cantidad de principio activo o que su coeficiente de solubilidad sea bajo, puede deberse al pH. La precipitacin, desde el punto de vista tecnolgico, hace que aparezcan partculas y desaparezca la limpidez; desde el punto de vista biofarmaceutico puede modificar la biodisponibilidad y por tanto la eficacia. En algunas condiciones de esterilizacin por calor pueden producirse los precipitados, tambin influye la calidad del material de acondicionamiento ya que puede ceder partculas al preparado. Como ultimo recurso tendremos que hacer una preparacin extempornea. Soluciones reguladoras de pH: se busca la neutralidad del producto, para ello usamos cidos 19

(clorhdrico, sulfrico, ctrico...), bases (sosa) y tampones (ctrico/citrato sodico, fosforico/fosfato sodico, carbnico/bicarbonato...). Conservantes antimicrobianos: hay que garantizar la esterilidad durante todo el plazo de validez del medicamento, para ello hay otras soluciones adems de los antimicrobianos como por ejemplo partir de materias primas de alta calidad microbiolgica, cumplir las normas de correcta fabricacin (GMP o NCF). A veces la esterilizacin del producto es critica, puede ser un paso decisivo en el preparado, por ejemplo si el principio activo es termolbil condiciona una esterilizacin sin calor. No se adicionan antimicrobianos si el volumen del preparado es mayor de quince mililitros para evitar toxicidad; tampoco cuando el preparado va destinado a vias en que el contenido entre en contacto con el liquido cefalorraquideo (via epidural). Normalmente se aaden concentraciones bajas de antimicrobiano, que suele actuar como bacteriosttico. El conservante ha de cumplir varios requisitos como amplio espectro de accin antimicrobiano, no modificar propiedades fsicas u organolepticas del producto, compatibilidad qumica con el principio activo y excipientes, eficacia durante todo el plazo de validez del producto y a un amplio intervalo de pH, seguro, no toxico ni irritante y con adecuado coeficiente de reparto. El efecto de los antimicrobianos depende del pH ya que la fraccin activa es la no ionizada ya que es asi como puede penetrar en el microorganismo. El coeficiente de reparto ha de lograr que se alcance la suficiente concentracin en la fase acuosa. La presencia de agentes tensioactivos puede que inactive los antimicrobianos, por ejemplo interacciona con los parabenes (esteres del cido parahidroxibenzoico). Los parabenes son antimicrobianos muy utilizados, suelen esterificarse con metilo y propilo; se suele usar mezcla de ambos esteres en forma de sus sales sodicas y potasicas para as mejorar su solubilidad. El ester de metilo es mas eficaz frente a bacterias mientras que el de propilo lo es frente a bacterias, hongos y levaduras. Los hay que ayudan a la compatibilidad fisiolgica y aceptabilidad por parte del paciente: Isotonizantes: el organismo tolera la tonicidad en funcin de la va y del volumen. Para las vas intramuscular y subcutnea se administra poco volumen y lentamente, por lo que no habr muchos problemas de tonicidad. Por via intravenosa el volumen es variable, si es pequeo no hay problemas, pero si es un preparado de gran volumen se pueden producir plasmolisis y hemlisis. Como isotonizantes se utilizan electrolitos, azucares y glicerina. 26112004 Anestsicos locales: hay vas que pueden ser dolorosas y para paliar este efecto se usan los anestsicos. El dolor depende de las condiciones del preparado, de pH, isotonia... Ha de tener efecto rpido. Se utiliza el alcohol bencilico y la lidocaina. Los hay que aseguran la eficacia del producto: Vasoconstrictores: los aadimos si nos interesa un efecto local y para evitar en lo posible la difusin del preparado a otras zonas, limitando as el efecto del preparado. Tambin sirve para aumentar el efecto. Se suele usar la adrenalina, aunque es fcilmente oxidable; y la fenilefrina. A veces esta contraindicada la administracin de vasoconstrictores, por ejemplo si hay tratamiento con antiinflamatorios. Agentes de difusin: sirven para facilitar la difusin del preparado a travs de la sangre, facilitando la llegada del frmaco a todos los niveles. Se emplean mucho para las vas subcutnea e intramuscular. Se suele incorporar hialuronidasa, que es un enzima que rompe uniones mucopolisacridas del cido hialurnico que es un cementante de las uniones entre tejidos. Viscosizantes: ralentizan la difusin para obtener un efecto mas prolongado. Material de acondicionamiento para preparaciones parenterales. La RFE define el envase para uso farmacutico como un articulo que contiene o esta destinado a contener un 20

producto que esta o puede estar en contacto con el producto. El producto es el medicamento en si. Hay acondicionamiento primario y secundario. El primario es el que esta en contacto directo con el medicamento, puede ser ampollas, viales, frascos... El secundario es el que contiene al primario, es el cartonaje, prospecto... La principal funcin suele ser la de proteger al producto de la contaminacin y de perdidas de contenido. Adems cumplen la funcin de identificacin e informacin del producto. Permiten la extraccin correcta del contenido. Se pueden clasificar por su forma, tamao, tipo de material... Hay envases unidosis (con preparacin destinada a su administracin en un solo uso), multidosis (tienen dos o mas dosis), envase bien cerrado (protege el contenido de la contaminacin y evita la perdida de contenido en condiciones normales de manejo, conservacin, almacenamiento y transporte), envase hermtico (obligatorio para preparaciones parenterales, son impermeables a slidos, lquidos y gases en condiciones normales), envase sellado (envase en el que el material se funde para cerrarlo, es el caso de las ampollas), envase con cierre inviolable (tiene un dispositivo que informa inequvocamente de que ha sido abierto), envase a prueba de nios (con un dispositivo que impide que lo puedan abrir los nios). Pueden ser de vidrio, plastico, metal, sustancias con elasticidad especial (elastomeros), papel y carton. Han de tener una adecuada resistencia fisica y mecanica para resistir los pequeos golpes; ha de mantener su integridad fisaica y quimica y no ser atacables por agentes fisicos, quimicos o biologicos; ha de presentar una composicion quimica sencilla y constante; hanm de asegurar la estabilidad del producto que contienen y evitar procesos de adsorcion entre la formula y el acondicionamiento; han de tener elevada inercia quimica para no ceder componentes a la formulacion; han de ser impermeables a solidos, liquidos y gases; han de aislar al producto de los agentes externos como luz y humedad; han de tener buen aspecto externo y facilitar la conservacion y almacenamiento; han de ser practicos y funcionales. Vidrio. Es uno de los materiales mas usados para contener a las preparaciones parenterales. Tiene como ventajas su impermeabilidad a solidos, liquidos y gases; material muy duradero y casi inatacable por agentes fisicos, quimicos o biologicos; no suelen producir ni absorcion ni adsorcion; si es de alta calidad no cedera particuals al contenido; puede ser coloreado o totalmente transparente; es resistente a la temperatura y la humedad. Sus inconvenientes son su fragilidad, peso y coste economico. Estructura del vidrio. Su estructura es diferente a la de la mayoria de las sustancias que conocemos ya que tiene muchas propiedades como las de los liquidos aunque es un solildo. Las normas ASTM dicen que el vidrio es una sustancia inorganica de fusion que es enfriado a una condicion rigida sin cristalizacion. Mosey lo define como una sustancia inorganica de estado analogo al liquido que sufre modificaciones en su viscosidad durante el enfriamiento, haciendose rigido. Todas las teorias coinciden en que la estructura es reticular vitrea. Hay elementos formadores del reticulo (silicio y boro), deformadores (modifican las propiedades del reticulo, son los alcalinos y alcalinoterreos) y elementos que pueden tener ambas acciones (hierro, aluminio, manganeso, plomo). Los silicatos (SiO4) son los elementos vitrificantes, constituyen la silice vitrosa. Sobre esta se incorporan el oxido de boro, que desplaza a alcalinos y alaclinoterreos haciendo la estructura mas resistente. El vidiro sodicocalcico es el vidrio comun, es sobre el que se actua para obtener vidrios de mayor calidad como el borosilicatado. 29112004

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Los elementos formadores son esenciales; los deformadores se incorporan a la formulacion como agentes fundentes, para permitir la fusion del vidrio. La silice vitrosa es la base del vidrio, lo que pasa es que los tetraedros de SiO4 se disponen de forma irregular, son duros pero fragiles y con alta resistencia hidrolitica. Ademas son vidrios con bajo coeficiente de dilatacion (o expansion termica), lo que les hace resistentes a los cambios bruscos de temperatura. Como no son estructuras ordenadas, cuando se incorporan elementos deformadores se unen por enlaces ionicos al oxigeno haciendo que el vidrio sea mas fragil, baje su temperatura de fusion y su resistencia hidrolitica. Cuando se incorpora boro a la silice vitrosa aumenta la resistencia hidrolitica. La union del boro al oxigeno adopta estructura tetraedrica cuando se aaden iones alcalinos o alcalinoterreos y el vidrio se hace mas resistente a los cambios de temperatura. Sustancias como el oxido de plomo hacen que el vidrio sea mas brillante. La union entre silicio y oxigeno es indispensable en todos los tipos de vidrio ya que es el agente vitrificante. En el vidrio la composicion puede ser mas o menos homogenea, con unas adecuadas temperaturas de fusion para evitar roturas por tensiones internas, alta resistencia mecanica para soportar los pequeos golpes, bajo coeficiente de dilatacion para resistir cambios de temperatura y presion y permitir la esterilizacion del envase en el autoclave y hornos, ha de ser impermeable a los constituyentes del medicamento y aislarlo del medio externo, ha de tener una elevada resistencia hidrolitica. En base a la resistencia hidrolitica hay una clasificaion de los tipos de vidrio: resistencia hidrolitica es la resistencia ofrecida por el vidrio a la cesion de sustancias solubles en agua en condiciones determinadas de contacto entre la superficie interna del vidrio y el contenido. Interesa que la superficie que este en contacto con el preparada tenga el menor numero de iones alcalinos y alcalinoterreos. Hay cuatro tupos de vidrio: I, II, III y IV. El de tipo I es el de mayor resistencia hidrolitica y el de tipo IV el de menor resistencia hidrolitica. Vidrio tipo I. Es el vidrio borosilicatado, tambien llamado vidrio neutro. Su resistencia se debe a la composicion de la masa, en la que se han elminado gran parte de los iones alcalinos y alcalinoterreos. Se llama vidrio neutro porque para obtenerlo hay que tratarlo con B2O3 para que el boro sustituya a los iones alcalinos y alcalinoterreos. Tiene bajo coeficiente de dilatacion, luego resiste altas temperaturas y cambios bruscos de temperatura. La temperatura de fusion es 1750C. Tiene una buena resistencia mecanica. Su obtencion es muy costosa, por tanto sus aplicaciones en farmacia son para preparados de uso parenteral y no parenteral, sangre humana y hemoderivados. Los envases para sangre humana y hemoderivados solo pueden ser de tipo I. Vidrio tipo II. Vidrio sdicoclcico tratado en superficie. Se incorpora sobre la slice vitrosa soluciones alcalinas y alcalinotrreas. Se trata el vidrio en la cara interna del envase de forma que el vidrio en esa cara se comporta como si fuera de tipo I. Se eliminan en lo posible todos los iones alcalinos y alcalinotrreos de la superficie del envase. El tratamiento se hace con SO2 en presencia de oxigeno y calentando, lo que oxida el SO2 a SO3 y forma con el sodio el NaSO4 que se queda en superficie interna del envase y as logramos arrancar el sodio de la red ya que el sulfato de sodio es un polvo blanco que podemos eliminar con agua. As conseguimos que la superficie interna del vidrio tenga propiedades similares a las del vidrio tipo I. El espesor de la capa tratado es de 0'1 a 0'2 micrmetros. Es un vidrio de buena resistencia mecnica y alta resistencia hidroltica. Se emplea preferentemente para obtener envases para preparaciones acuosas de uso parenteral tanto cidas como neutras, nunca bsicas ya que romperan la capa formada.

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Vidrio tipo III. Vidrio alcalino, sdicoclcico. Buena resistencia mecnica pero resistencia media a la hidrlisis. Es un vidrio tratado con sosa. Su uso es adecuado para preparaciones no acuosas de uso parenteral como polvos de uso parenteral y para preparados de uso no parenteral. Vidrio tipo IV. Denominado vidrio NP (no parenteral), es sdicoclcico, pero sin ningn tratamiento. Es el de peor calidad. Baja resistencia hidroltica, cede muchos iones en contacto con el agua. Se destina a envases para preparaciones orales, cutneas... en general para preparaciones slidas y semislidas de uso no parenteral. La RFE hace una clasificacin en funcin del color del vidrio en vidrios incoloros y vidrios coloreados. Los incoloros son perfectamente transparentes en todo el espectro visible, muy necesarios para preparar envases para preparaciones parenterales; los coloreados se colorean por adicin de xidos metlicos, logramos color mbar, topacio, verde... sirve para proteger a la preparacin del efecto de la luz. Ensayos que se hacen al vidrio: el mas importante es el de resistencia hidroltica, que se puede hacer de tres maneras: ensayo de resistencia hidroltica en superficie, ensayo a partir de polvo de vidrio y ensayo en superficie de envases tratados. Tambien hay que hacer determinacin de arsnico en el caso de inyectables acuosos. Ensayo de transmisin de la luz (para envases coloreados) y ensayos para envases que contenga sangre y hemoderivados (ensayo de resistencia trmica y de resistencia a la centrifugacin). Los ensayos en superficie son suficientes para determinar la calidad del vidrio; con los ensayos hidrolticos diferenciamos los vidrios tipo I y II frente al de tipo III. Para diferenciar entre tipo I y II hacemos el ensayo de resistencia hidroltica en superficie de envases tratados. Los ensayos de resistencia a hidrlisis valoran la alcalinidad que se cede al medio, por tanto se realizan valoraciones volumtricas. Aunque tambin se emplea la fotometra de llama, que detecta iones de sodio. Partimos de envases nuevos que se lavan tres veces con agua purificada y se llenan luego con dicha agua. Los envases se tapa con un vidrio de reloj y se llevan a un autoclave donde se someten a tratamiento trmico y de presion durante un tiempo. Una vez hecho esto se enfran y el volumen de agua se transfiere a un erlenmeyer para su valoracin volumtrica. El indicador es rojo e metilo y se valora con HCl 0'01N. Se compara con una prueba en blanco donde se valora solo el agua 3122004 Ensayo de resistencia en superficie: se somete el vidrio a presion y temperatura para ver la cesin de lcalis. Partimos de envases nuevos. En funcin del volumen del envase tomaremos un numero de recipientes y un determinado volumen de llenado. Hacemos lavados con agua purificada por lo menos tres veces y llenamos el envase con agua reactiva. Se cierran los envases y los ponemos en el autoclave, en la hora siguiente tras sacarlos del autoclave enfriamos el envase y recogemos en un matraz todo el agua tratada, tomamos un volumen para hacer el ensayo y valoramos con HCl 0'01 N y un indicador. Hay que hacer prueba en blanco y calcular los mililitros de acido gastado en mL de HCl/100 mL de agua. As diferenciamos los tipos I y II frente al III. Para diferenciar entre los tipos I y II se hace el ensayo en superficie de envases tratados, muy similar al anterior solo que aparte de los lavados con agua aadimos una mezcla de dos cidos (FH y ClH) y dejamos en reposo diez minutos. Esta mezcla en los vidrios tipo II regenera la superficie inicial del vidrio que pierde resistencia hidroltica, mientras que en los envases tipo I la mezcla casi no hace nada. Lavamos los envases cinco veces con agua y valoramos Envases de vidrio para administracin de preparados parenterales: son envases destinados a estar en contacto directo con las preparaciones farmacuticas. Hay tres grupos: ampollas; frascos, viales, jeringas y 23

cpsulas; y envases para sangre humana y hemoderivados. Las ampollas son envases de paredes finas en los que el cerrado se hace por fusion del vidrio y el contenido se extrae de una sola vez. Frascos, viales, jeringas y cpsulas tienen las paredes mas o menos gruesas y un cierre de vidrio , plastico o elastmeros. Su contenido se puede extraer de una vez o en varias veces. Envases para sangre humana y hemoderivados: son de vidrio tipo I, paredes mas o menos gruesas, transparentes e incoloros y de capacidad variable. Las ampollas datan del siglo XIX, desarrolladas por Limousin y Friendlnder. Tiene varias partes: fondo de la ampolla (plano o esfrico), cuerpo (donde esta el contenido de la ampolla), hombro (con forma semiesfrica, comunica el cuerpo con la rama a travs de un estrangulamiento y un bulbo), estrangulamiento (lugar donde se abre la ampolla), bulbo (une el estrangulamiento con la rama), rama (extremo superior) y al final de la rama puede haber un embudo que facilita el llenado. Las ampollas pueden ser OPC (tienen el lugar de apertura con un punto) o Score ring (tienen una banda coloreada). Viales: son pequeos frascos destinados a contener preparaciones inyectables. Son envases de vidrio de cuerpo cilndrico y base plana. Tienen gran variedad de cierres, en todos ellos la obturacin del envase se hace con elastmeros y se sella con una capsula de aluminio. Contienen un mximo de 5 mL. Tienen fondo plano, cuerpo cilndrico y codo semiesfrico que une el cuerpo con la boca mediante el cuello del vial, que es donde se acopla la capsula. Frascos: son como los viales pero de gran volumen, sobre todo los destinados a perfusin. Estn graduados y tienen un sistema plastico para poderlos colgar. Tambien tienen una capsula de aluminio. Jeringas precargadas: son de un solo uso y tienen pequeo volumen. Cpsulas: son cartuchos, de uso frecuente en odontologa. Si son de vidrio han de ser tipo I. 10122004 Plastico. Constituido por una o mas sustancias de elevado peso molecular, suelen ser tambien polmeros. Es un producto slido pero fcilmente moldeable. Sus ventajas son: material poco frgil, resiste bien los golpes, ligero, normalmente baratos, fcil de transformar, permite obtener envases desde muy flexibles hasta rgidos, los hay opacos, coloreados y transparentes. Sus inconvenientes son: la mayora son permeables a gases o vapores de la preparacin y la permeabilidad aumenta con la temperatura, pueden ser atacados por agentes fsicos, qumicos y biolgicos, puede existir incompatibilidad con alguno de los componentes por lo que hay que hacer estudios de compatibilidad, puede presentar fenmenos de absorcin y adsorcin debido a su compleja composicin, puede haber cesin de sustancias al contenido, puede alterarse durante su periodo de almacenamiento, no es tan transparente como el vidrio y no resiste bien las altas temperaturas. Composicin del plstico: polmero base, residuos, aditivos y catalizadores. Hay que conocer bien la composicin para determinar si hay posibilidad de absorcin, adsorcin, retencin de partculas... Propiedades mecnicas de los plsticos: Plasticidad: propiedad por la que sufren una deformacin permanente o irreversible, aumenta con la temperatura, por lo que los plsticos se moldean fcilmente en caliente. Consiste en la rotura de uniones entre las cadenas de los polmeros que hace que se deslicen unas sobre otras. Si el material no tiene suficiente plasticidad se le aaden sustancias plastificantes. 24

 Elasticidad: propiedad por la que la masa sufre una deformacin reversible. La mayora de los plsticos son poco elsticos, a excepcin de los elastmeros que si son elsticos y se usan para el cierre de tapones. Estas dos propiedades determinan el uso de uno u otro plstico. Obtencin: se parte de monmeros que se polimerizan por reacciones de condensacin y polimerizacin. Clasificacin: pueden ser termoplsticos o termoendurecidos: Termoplsticos: son materiales que se ablandan (se vuelven plsticos) al aumentar la temperatura y se endurecen al disminuir. Estos materiales pueden ser reprocesados, volverse a moldear si se aumenta la temperatura. Son los mas comunes tanto para envases como para cierres. Hay polmeros acrlicos como el acrilonitrilo, que tiene buenas propiedades pticas; poliamidas como el nylon, que es muy resistente a la mayora de sustancias qumicas y forman pelculas casi transparentes de alta resistencia mecnica; poliolefinas como el polietileno y polipropileno que se usan para envases para preparaciones parenterales. Hay dos tipos de polietileno, de alta densidad (lineal, suele llevar aditivos, rgido) y de baja densidad (mas flexible, ramificado, no resiste la temperatura y no incorpora aditivos). Como el de baja densidad no lleva aditivos no hay problemas de cesin de particulas. Se suele usar mezcla de ambos tipos para obtener mayor variedad de envase. El polipropileno puede ser homopolmero o copolmero (formado por distintos monmeros), se suele usar para elaborar las jeringas pues resiste bien la accin de aceites y sustancias grasas, la temperatura y es poco permeable a gases o vapores. Los mas importantes polipropilenos son el poliestireno (polmero rgido, barato, frgil y con baja resistencia al calor), polmeros vinlicos (muy usados para preparacin de envases va parenteral, muy verstiles ya que podemos obtenerlos mas o menos rgidos. El mas usado es el PVC [policloruro de vinilo], tambien se puede usar para envases de sangre y hemoderivados y bolsas de perfusin. Lo malo es que incorporan un aditivo como estabilizante que puede crear riesgo de cesin de particulas) y policarbonatos (son los plsticos mas transparentes y rgidos que hay). Termoendurecidos. Al calentarlos y prensarlos se vuelven slidos y posteriormente no se pueden reprocesar. Se suelen usar para cierres. Resisten altas temperaturas. Se suelen usar derivados formaldehidos. Aditivos. Es muy importante conocerlos porque pueden provocar interacciones. Los mas usados son: lubrificantes (contribuyen a que se procese bien la masa), estabilizantes (protegen a la masa polimrica de la luz, temperatura, fenmenos oxidativos. Se ceden normalmente al contenido y pueden provocar problemas de inestabilidad, toxicidad, ineficacia...), plastificantes (aumentan la plasticidad del polmero, se suelen aadir en grandes cantidades), antiestticos (evitan la aparicin de fenmenos electroestticos, solo se usan para envases de plstico destinados a la va oral o tpica pues son txicos), reforzadores mecnicos (sirven para aumentar la resistencia mecnica, principalmente se aaden a las poliolefinas), antideslizantes, opalescentes, colorantes... 13122004 Envases y cierres de plstico para uso farmacutico, segn la RFE. Son artculos de materia plstica que contienen o estn destinados a contener un producto farmacutico y que estn o pueden estar en contacto con los mismos. El cierre siempre va a formar parte del envase. Constan de uno o mas polmeros y eventualmente tambin de aditivos. No deben contener sustancias que se puedan ceder al preparado. Los mas usados son el polietileno, polipropileno, policloruro de vinilo (PVC) y poliacetato de vinilo (PVA). Se debe conocer su composicin exacta para saber si existe posibilidad de cesin. Para confirmar la compatibilidad entre envase y contenido hay que hacer ensayos como: verificar que no se modifiquen caractersticas del plstico, verificar la permeabilidad del envase, verificar si se modifican por la luz, ensayos biolgicos, ensayos de transparencia, ensayos de resistencia qumica, ensayos de inocuidad, ensayos de estabilidad.

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Elastmeros. La elasticidad es la propiedad esencial de estos compuestos. Se emplean sobre todo para elaborar tapones o cierres de envases, para envases estriles, por lo que deben ser materiales esterilizables. Pueden contener slidos o lquidos con vehculos acuosos y no acuosos. En la RFE hay una monografa para elastmeros. Los cierres de goma estn constituidos por materiales obtenidos por vulcanizacin (o reticulacin) en presencia de aditivos adecuados, de sustancias macromoleculares o elastmeros. Los elastmeros han de ser fcilmente perforables pero sin que se fragmenten; han de ser elsticos, ya que tras la puncin han de recuperar la hermeticidad del envase. En funcin de su origen se clasifican en naturales y sintticos. Los naturales son los cauchos naturales, muy empleados, se extraen del ltex de vegetales, pero tienen muchas insaturaciones que provocan inestabilidad, por lo que hay que incorporar muchos aditivos; los sintticos tienden a obtener elastmeros mas estables, menos permeables a gases y vapores, mas resistentes al envejecimiento y a los disolventes. Su composicin qumica es mas constante que la de los naturales. Se clasifican tambien desde el punto de vista qumico, en funcin del numero de insaturaciones. Hay elastmeros saturados (de clorobutilo y butilo) e insaturados (naturales y de nitrilo). Actualmente tambien se usan elastmeros de silicona, que son saturados. Los elastmeros tambin se utilizan para elaborar sondas, tetinas y preservativos. El caucho natural se obtiene del ltex de vegetales. Contiene impurezas difcilmente eliminables ya que si se eliminan arrastran sustancias que nos interesan. Su estructura qumica es un polmero del isopropeno. Los aditivos que aadimos, sobre todo al caucho natural, son: aceleradores del proceso de vulcanizacin (se somete al caucho a altas presiones y temperaturas en contacto con azufre), la incorporacin del azufre establece uniones entre las cadenas de polmeros impidiendo que se deslicen entre ellas. Los aceleradores reducen la dosis de vulcanizantes o el tiempo del proceso. Se utilizan como aceleradores aminas y tiazoles; plastificantes, se incorporan para facilitar la mezcla de los polmeros con las sustancias de carga, que son sustancias slidas muy pulverizadas que se incorporan para modificar propiedades mecnicas del polmero y que reducen los costes del proceso; antioxidantes, mejoran la estabilidad, hemos de evitar que el material se oxide ya que perdera la estabilidad. Dentro de los cauchos de sntesis el mas empleado es el caucho butilo, que es un polmero del isobutileno que va perdiendo los dobles enlaces al polimerizar, por lo que mejoran sus propiedades. Su envejecimiento es mas lento. A veces se mezcla con un 5% de isopreno, ya que en las etapas iniciales de la vulcanizacin se necesitan dobles enlaces El caucho clorobutilo utiliza otro tipo de derivados (cloroisobutileno) y es bastante resistente a los disolventes qumicos. El caucho nitrilo es de tipo insaturado, un polmero de butadieno y diversos nitrilos de tipo acrlico. Otros elastmeros muy usados son los cauchos de silicona, bastante resistentes a cambios de temperatura y a sustancias hidrofbicas. Su problema es que son algo mas permeables a vapores. Hay que garantizar que los cierres de los elastmeros son hermticos, esterilizables, inertes a los componentes de la formulacin, que no cedan parte al contenido, estables durante todo el periodo de validez del medicamento, perforables por agujas (pero sin que se fragmenten). Ensayos: Prueba de identificacin para determinar la elasticidad (se parte de una banda de material de 1 a 5milimetros cuadrados y se estira al menos al doble de su longitud inicial durante un minuto y despus en menos de 30 segundos ha de recuperar al menos 1'2 veces la longitud inicial); Ensayo de perforacin (fuerza que necesitamos para perforar el material); ensayo de fragmentacin (ver si tras las punciones aparecen partculas en el preparado); ensayo de autoclavacin.

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15122004 Ensayo de perforacin: se determina la fuerza necesaria para atravesar un tapn de goma. Se toman 10 frascos con agua purificada y se perforan todos con una aguja hipodrmica para determinar la fuerza necesaria para perforar el plastico. No debe ser superior a 10 0'25 Newton. Ensayo de fragmentacin: determina si tras la perforacin pasan restos de goma al contenido. Hay que determinar el numero de particulas que aparecen y su dimetro. Los fragmentos de dimetro 50 micrmetros son visibles al ojo humano. Partimos de 12 frascos que llevamos a su volumen (4 mL). Los tapones se perforan y se extrae 1 mL de agua y se aade 1 mL de aire, esto se hace cuatro veces. Se filtra el agua con membranas de 0'5 micrmetros y se cuentan los fragmentos de goma visibles a simple vista. Para los doce frascos no puede haber mas de cinco fragmentos. Ensayo de autoobturacin: determina la capacidad del cierre de volver a cerrarse tras una puncin. Partimos de diez frascos que llenamos de agua, tapamos y perforamos cada uno en diez sitios diferentes para comprobar si se cierran. Se introducen los envases en azul de metileno y se comprueba si en el interior de los envases entra colorante. Ningn frasco debe contener colorante. El principal problema de los elastmeros es la aparicin de partculas cuando se hace la puncin. Hay normas que determinan el numero y tamao de partculas mximas que se pueden aceptar. Para evitar la aparicin de partculas las agujas han de tener el menor dimetro posible y se borde ha de ser biselado y con Angulo inferior a 45. Las partculas aparecen mas cuando los preparados se conservan en el frigorfico, por lo que se aconseja que antes de su administracin se mantengan un tiempo a temperatura ambiente. Fabricacin de inyectables. Vamos a referirnos a los de pequeo volumen. Se realiza principalmente a nivel industrial ya que la tecnologa es compleja y las preparaciones han de ser totalmente estriles. La elaboracin de formas estriles implica el estricto cumplimiento de las normas de correcta fabricacin (NCF), para ello hay protocolos normalizados de trabajo que afectan a las materias primas de las que partimos, al lugar de trabajo, al personal y al transito de los productos por toda la cadena de produccin. A nivel industrial se elaboran en las salas blancas, en las que la calidad del aire es especial. A nivel semiindustrial o magistral se puede trabajar en cabinas de flujo laminar. La clase 100 son las salas estriles. En cabinas de flujo laminar se utilizan filtros HEPA de 0'22 micrmetros, que eliminan microorganismos y particulas slidas del ambiente. Antes del filtro HEPA se suele situar otro filtro de menor calidad que sirve para eliminar las particulas mas gruesas. Etapas de elaboracin: tratamiento de envases y accesorios, preparacin de la mezcla medicamentosa, dosificacion, esterilizacin, revisin ptica de particulas, acondicionamiento final (etiquetado y estuchado) y ensayos al producto final. Partimos de principios activos y excipientes y los filtramos para que haya limpidez. Por otro lado todo el instrumental se lava y esteriliza. Esto se hace en un area limpia (no necesariamente una sala totalmente estril). Luego lo introducimos todo en un rea asptica, se dosifica la mezcla en los envases, se cierran y esterilizan. A partir de aqu pasamos a un rea limpia (no estril) donde se produce el acondicionamiento secundario. Este es el proceso general, luego hay variaciones, por ejemplo si el producto es termolbil solo podemos esterilizar por filtracin, por lo que el resto de envases se esterilizan aparte. Si se esterilizan por filtracin la etapa de dosificacin es posterior. Tratamiento de envases y accesorios: todos los envases han de lavarse, aclararse, secarse y esterilizarse. El lavado se hace con agua a presion. El aclarado se hace con agua purificada a presion y se secan con una 27

corriente de aire limpio. Los envases se esterilizan, los de vidrio por calor seco y los de plastico en el autoclave o con oxido de etileno (si son termolbiles). Si los envases van a contener polvos liofilizados hay que hacer un tratamiento especial incorporando al envase aceite de silicona para evitar que las partculas slidas se adhieran a las particulas del envase Preparacin de la mezcla medicamentosa. Si preparamos una solucin disolvemos los slidos en lquidos sin mayor problema. Con la precaucin de evitar contaminaciones. Se filtran con filtros de membrana que tienen filtro y prefiltro posterior. 17122004 En las suspensiones cada componente se esteriliza por separado y posteriormente se produce la dispersin y dosificacin en los envases. En las emulsiones tambin se intenta que el dimetro de la fase interna sea lo mas pequeo y homogneo posible, para ello hay homogeneizadores a nivel industrial y se trabaja en ambiente asptico. Los polvos liofilizados se preparan disolvindolos en su vehculo y filtrndolos para su esterilizacin, se dosifican en sus envases y entonces se produce la liofilizacin. Dosificacin: hay dos tcnicas de dosificacin: dosificacin colectiva, que se emplea para el llenado de ampollas de doble punta (se dosifican en un bao por presin) y dosificacin unitaria (para ampollas de cuello ancho, viales y cartuchos precargados). En la dosificacin introducimos el envase en un gas inerte para evitar la oxidacin de los productos y despus se dosifica la mezcla con ayuda de unas jeringas que se acoplan al cuello de la ampolla. Normalmente se incorpora mas volumen del correspondiente para compensar lo que se pierde al abrir la ampolla. Despus se vuelve a introducir el gas inerte para expulsar el oxigeno que pudiera quedar dentro. Por ultimo se cierra el envase, si son ampollas se sella por fusin con la ayuda de una llama y unas pinzas; si son viales se dosifica cada envase y se acopla el tapn para luego sellarlo con una cpsula de aluminio. Esterilizacin: se suele utilizar el autoclave (12C 30 minutos), el calor seco (150180C 6090 minutos) y la filtracin esterilizante. A veces se puede esterilizar los componentes termolbiles por separado y despus incorporarlo a la mezcla ya esterilizada por el autoclave. Cuando esterilizamos ampollas en el autoclave antes les damos la vuelta para ver si pierden contenido, lo que significara que estn mal cerradas o colocamos las ampollas en un bao con colorante y vemos si se introduce colorante en las ampollas. Prueba de claridad o control de limpidez: es exclusiva de las soluciones inyectables, se hace para el 100% de las unidades que se fabriquen, se hace siguiendo las condiciones de luminosidad que se prevn en la RFE Acondicionamiento final: Se lava, aclara y seca el exterior del envase. Posteriormente se le incorpora el acondicionamiento secundario. El etiquetado se hace con papel o serigrafa directa sobre el envase. El acondicionamiento secundario es importante ya que aporta informacin como la va de administracin, mtodo de reconstitucin... Controles al producto terminado: estn recogidos en los protocolos normalizados de trabajo del laboratorio para garantizar la calidad. Hay que hacer los ensayos de esterilidad, pirgenos, limpidez (para las soluciones), sellado del envase, volumen final o volumen extrable (para todos los preparados inyectables hay que comprobar si el volumen del interior se corresponde con lo que dice la etiqueta. Las soluciones y suspensiones deben agitarse antes de administrarse y de hacer el ensayo, las preparaciones oleosas pueden aumentar de volumen con el calor. Sie l preparado es unidosis se usan varios envases segn el volumen, se les extrae el contenido a todas las unidades y se determina el volumen total, que no debe ser menor que el nominal. Para los multidosis se hace igual pero se utiliza igual numero de jeringas que de dosis especificadas, el volumen tampoco debe ser menor que el de la dosis nominal especificada). Ensayo de uniformidad de contenido, 28

ensayo de control del etiquetado, de isotonicidad, de control de pH, de viscosidad, de eficacia de conservacin antimicrobiana, de redispersion de suspensiones, de tamao de partculas de fase slida (para suspensiones) y dimetro de partcula de la fase interna (para emulsiones). 20122004 Preparaciones oftlmicas. La RFE las define como preparaciones estriles liquidas, semislidas o slidas, destinadas a su administracin en el globo ocular o conjuntiva, o a su insercin en el saco conjuntival. Se clasifican en colirios (gotas oftlmicas), baos oculares, polvos para preparar colirios o baos oculares, preparaciones oftlmicas semislidas (pomadas y geles oftlmicos) y slidos (insertos oftlmicos). Sus requisitos son similares a los exigidos para las preparaciones parenterales, hemos de garantizar su esterilidad. Tambin se pueden clasificar en base a su estado: lquidos (colirios y baos oculares), semislidos (pomadas y geles) y slidos (polvos para preparacin de colirios y baos y los insertos). Las formas tradicionales son los colirios y pomadas oftlmicas. Otras nuevas formas son hidrogeles, insertos, vectores de frmacos (nanoparticulas y liposomas), formas bioadhesivas (se adhieren a la mucosa), comprimidos osmticos, resinas de intercambio inico, sistemas de inyeccin o implantacin ocular y otros sistemas de perfusin. Colirios. Hay colirios de tipo solucin y de tipo suspensin. Se definen como disoluciones o suspensiones estriles, acuosas u oleosas, de uno o mas principios activos destinadas a su instilacin en el ojo. Sus requisitos son: asegurar la isotona del preparado (ha de ser similar a la de las lagrimas), regular el pH (cercano a la neutralidad), si son soluciones han de ser lmpidas, esterilidad y estabilidad durante todo el plazo de validez del medicamento. La esterilidad es requisito indispensable porque los colirios se aplican sobre mucosas. El ojo se protege por la cornea y las lagrimas, que pueden formar una plicula lacrimal o precorneal. Hay que intentar que el medicamento este el mayor tiempo posible en contacto con la cornea. El problema es que al administrar un colirio tenemos un reflejo en los parpados que hace que se elimine gran cantidad de liquido y por tanto elimina frmaco de la cornea. Hay que cumplir la isotona, la osmolaridad de las lagrimas es 280293 miliosmoles/g; el pH esta entre 7'3 y 7'7. La tolerancia fisiolgica es un requisito fundamental. Adems el colirio ha de ser estable. Los colirios se componen de principio activo, vehculo y sustancias auxiliares. El continente suele ser plstico o vidrio y suele tener tambin elastmeros. Su volumen no puede ser mayor de 10 mL. Vehculos. Casi todos son acuosos, preferentemente agua purificada y estril. A veces los principios activos no son muy hidrosolubles y hay que buscar otras alternativas como aceites de oliva, soja y cacahuete. Coadyuvantes o sustancias auxiliares. Han de ser perfectamente compatibles con el principio activo y los componentes de la formulacin, bien tolerados por el organismo, no influir o modificar la accin medicamentosa del frmaco, termoestables. Suelen utilizarse isotonizantes, aunque el ojo tolera bien las soluciones hipo e hiperosmticas, se suele usar el ClNa y el cido brico. Reguladores de pH como cidos, bases y soluciones tampn, si se ajusta a pH no fisiolgico lo ideal es usar cidos o bases, si queremos ajustar a pH fisiolgico usamos tampones. El pH influye en la tolerancia del organismo, afecta a la estabilidad y a la biodisponibilidad. Una solucin tampn muy usada en colirios es el tampn de boratos, que ajusta el pH entre 6'8 y 9'1 y el tampn de fosfatos (fosfato sdico/fosfato potsico). Agentes antioxidantes para evitar posibles 29

oxidaciones del principio activo, se utiliza mucho el metabisulfito sdico. Viscosizantes, ya que al aumentar la viscosidad del colirio hacemos que aumente el tiempo de contacto con la mucosa y adems logramos que se mejore la humectacin de la superficie ocular. En colirios de tipo suspensin la viscosidad disminuye la sedimentacin de partculas. Los viscosizantes son polmeros que han de ser fcilmente esterilizables y transparentes y hay que intentar que tengan el mismo ndice de refraccin que las lagrimas. Han de filtrarse fcilmente. Los mas empleados son los derivados celulsicos como la metil celulosa, y el alcohol polivinilico. Otros coadyuvantes son los conservantes antimicrobianos, que se aaden a los multidosis, pero no a los unidosis. Hay que garantizar la actividad del conservante durante el plazo de validez del preparado. Los mas usados son el cloruro de benzalconio, clorhexidina y parabenes. El envase. La RFE habla de envases multi y unidosis para administrar el medicamento gota a gota. De volumen mximo 10 mL, salvo para raras excepciones justificadas y autorizadas. Hay que aadir un dispositivo que permita la administracin por goteo, ha de formar parte del envase y ser flexible. El plstico suele ser polietileno de baja densidad (no es termoestable). Si se utiliza vidrio el cuentagotas esta separado y suele tener una tetina de silicona porque no produce mucho intercambio con el resto de sustancias del contenido. El vidrio ser de tipo I. Fases de elaboracin de colirios. Los envases se lavan y esterilizan, luego se prepara la mezcla. Si el colirio es tipo solucin se disuelve cada componente en el vehculo y el pH se ajusta al final, cuando se haya mezclado todo. Hemos de filtrar (o clarificar) utilizando filtros de membrana de 0'8 micrmetros de dimetro de poro. Para la dosificacin trabajamos en ambiente estril. Se esteriliza en el envase definitivo mediante calor o por filtracin si los productos son termolbiles, entonces la filtracin es previa a la dosificacin. Si el colirio es tipo suspensin. Hemos de partir de un principio activo con un tamao de partcula lo mas reducido posible. Se suele incorporar un viscosizante para reducir la sedimentacin de las partculas e impedir la formacin de cristales durante el almacenamiento. Segn la RFE pueden presentar un sedimento si se redispersa fcilmente. Suelen incorporar tensioactivos que favorecen la dispersin de partculas, han de ser de tipo no inico (tween, polisorbatos...). Una vez preparados los componentes se esterilizan por separado y se dosifican en condiciones aspticas. Cuando los envases estn cerrados se acondicionan en cajas. Este acondicionamiento es el definitivo y tiene funcin protectora e informativa. Un colirio desde que se abre no debe ser usado mas de un mes Ensayos. Muchos son similares a los de inyectables: esterilidad, isotona, pH, limpidez en las soluciones, uniformidad de contenido de tipo B, ensayo de tamao de partcula (para evitar daos en la cornea, no mas de veinte partculas pueden tener dimetro mximo de 25 micrmetros, no mas de 20 por encima de 50 micrmetros y ninguna por encima de 90 micrmetros.) Baos oculares. Son soluciones similares a los colirios. Son acuosas y estriles, destinadas a lavar el ojo o impregnar vendajes que se apliquen sobre el ojo. Son uni o multidosis (hasta 200 mL) Polvos para colirios o baos oculares. Son polvos con los que tras la adicin de un vehculo obtenemos una solucin o una suspensin. Usan los excipientes tpicos de las preparaciones oftlmicas. 30

Pomadas oftlmicas. Las pomadas se usan en sustitucin de colirios para aumentar el tiempo de contacto con la mucosa. Segn la RFE son pomadas, enemas o geles estriles. Contienen uno o mas principios activos dispersos o disueltos en una base adecuada. Presentan un aspecto homogneo. Las pomadas son sistemas monofsicos. Los excipientes suelen ser hidrfobos como vaselina o parafina liquida mezclada con vaselina. A diferencia entre las pomadas oftlmicas y las normales es la esterilidad y el tamao de partcula. Las pomadas tipo suspensin han de tener un tamao de partcula pequeo para ser aceptadas por el paciente. El dimetro de partcula ha de estar por debajo de 25 micrmetros. La esterilizacin. La mayora de componentes no se pueden esterilizar al autoclave, por lo que cada componente se esteriliza por separado y luego se mezclan en ambiente asptico. En pomadas no se esteriliza sobre el envase definitivo. Envases. El volumen mximo es de 5 g de producto. Se envasan en tubos que suelen recuperar su estado inicial. Pueden ser de plstico, polietileno de baja densidad, PVC... Son tubos de aluminio revestidos en su interior por una resina. El cierre es inviolable. Ensayos. Tamao de partcula, extensibilidad, reologa, tolerancia ocular. Geles oftlmicos. Son hidrogeles. Los hay preformados y que se forman por activacin. Para ello se utilizan los polmeros del carbopol. Los que se forman por activacin se administran como lquidos pero en contacto con la mucosa pasa a estado de gel. Formas slidas. Son insertos oftlmicos. Preparados estriles slidos, de tamao y forma adecuado para su insercin en el saco conjuntivar. Por ejemplo hay lentillas que contienen principios activos. Se utilizan para controlar mejor la liberacin de principio activo. Los hay insolubles y solubles. Los insolubles no se degradan y los solubles si. Dentro de los solubles los hay de tipo reservorio, matricial y lentes de contacto. Los solubles pueden ser naturales (colgeno) o de sntesis, y las lagrimas artificiales. 1012005 PREPARACIONES LIQUIDAS ORALES Su importancia radica en lo frecuente de su uso, especialmente los jarabes para uso peditrico. La RFE las define como disoluciones, suspensiones o emulsiones que contienen uno o mas principios activos en un vehculo adecuado, que es el soporte. Tambin pueden estar constituidas por principios activos lquidos que se utilizan como tales y se llaman lquidos orales. Pueden ser preparaciones extemporneas o de reposicin. Se preparan a partir de polvos o granulados que se destinan a preparar soluciones o suspensiones, jarabes o gotas. Tambin se puede partir de lquidos concentrados que hay que diluir. El vehculo se selecciona en base al principio activo y para proporcionar caractersticas organolpticas adecuadas para el uso de la preparacin. Pueden contener antioxidantes, dispersantes, antimicrobianos, 31

solubilizantes, aromatizantes, edulcorantes... En emulsiones aunque se separen las fases han de poder interponerse fcilmente por agitacin; si son suspensiones han de poder redispersarse tambin por agitacin. El etiquetado es muy importante y ha de indicar claramente que han de ser agitados antes de su uso. La RFE establece una clasificacin de estos preparados: Disoluciones, emulsiones y suspensiones orales. Polvos y granulados para preparar suspensiones y soluciones orales. Gotas orales. Polvos para preparar gotas orales. Jarabes. Polvos y granulados para preparar jarabes. Pero nosotros vamos a seguir una clasificacin en base al sistema fisicoqumico: Soluciones orales, pueden estar destinadas a su ingestin (Soluciones para ingerir, de vehculo acuoso; jarabes, de vehculo azucarado; y elixires, de vehculo hidroalcohlico), o a su aplicacin tpica en la cavidad oral (colutorios, gargarismos y enjuagues). Suspensiones orales, que solo se elaboran cuando el principio activo es insoluble en el vehculo; cuando el principio activo tiene caractersticas organolpticas desagradables y para enmascararlo se crea un derivado insoluble; o cuando se intenta una liberacin prolongada. Emulsiones orales, que se elaboran cuando el principio activo es lipoflico, como por ejemplo las vitaminas liposolubles. Todos estos preparados han de tener unas propiedades para poder ser administrados por va oral: caractersticas organolpticas agradables, fluidez adecuada, calidad microbiolgica aceptable (menos de 1000 bacterias aerobias/mL de producto y menos de 100 hongos/mL de producto) y que no hay presencia de E. coli. Ventajas de estos preparados. Su dosificacin es fcil, cmoda y exacta. Gran biodisponibilidad. Menos efecto irritante sobre el tracto digestivo. Fcil ingestin. Posibilidad de corregir las propiedades organolpticas. Posibilidad de usar gran variedad de vehculos. Inconvenientes de estos preparados. La estabilidad es menor en medios lquidos que en slidos, es mas fcil que se produzcan alteraciones galnicas (como precipitaciones), qumicas (como hidrlisis) y microbiolgicas. Se manifiestan mas caractersticas desagradables desde el punto de vista organolptico. Hay un gran incumplimiento teraputico, que se podra solucionar utilizando monodosis, pero no son rentables. Composicin general. Principio activo, vehculo (normalmente agua purificada, etanol, glicerina, propilenglicol...) y excipientes o coadyuvantes: para mejorar la preparacin (solubilizantes, suspensores, emulsionantes...), para mejorar la estabilidad qumica (antioxidantes), para mejorar la calidad microbiolgica (conservantes), para mejorar la aceptacin fisiolgica (tampones), para mejorar la aceptacin del producto (correctores de propiedades organolpticas).

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Los envases. Pueden ser unidosis o multidosis. Son de plstico o vidrio. Normalmente el vidrio e de tipo III y el plstico ha de ser de calidad suficiente para no ceder demasiadas partculas al preparado. Los envases de disoluciones se deben llenar completamente para evitar dejar una cmara de aire que facilite procesos de degradacin; los envases de suspensiones y emulsiones se deben llenar un 7080% para dejar espacio para la agitacin. Los envases han de ser de cierre hermtico. La dosificacin es en volmenes de 5 mL y mltiplos de 5 mL o con cuentagotas (para agua y vehculos acuosos 20 gotas son 1 mL). 1212005 Jarabes. Segn la RFE son preparaciones acuosas caracterizadas por su sabor dulce y consistencia viscosa. Pueden contener sacarosa en concentracin mnima del 45% (m/m). El sabor dulce se puede tambin obtener usando polioles o edulcorantes de sntesis. En su composicin incluyen aromatizantes, saporferos (saborizantes)... Son preparaciones acuosas, soluciones o suspensiones. Si son soluciones han de ser lmpidas. Tienen elevada viscosidad debido a la gran concentracin de azcar El sabor dulce facilita su uso, preferentemente en pediatra y geriatra. El azcar suele ser sacarosa en concentracin cercana a saturacin (6465% m/m). El jarabe de sacarosa tambin se llama jarabe simple (2p de sacarosa y 1p de agua purificada). La viscosidad, entre 15 y 20C para el jarabe simple es de 1'32 g/mL. Solo tiene agua como vehculo, a veces se incorpora algo de etanol que sirve para ayudar a la disolucin de algunos principios activos y excipientes. Es un preparado til para la incorporacin de principios activos hidrosolubles. El papel del azcar en el jarabe es como edulcorante, conservante (ya que a altas concentraciones hace que no sea un buen medio para los microorganismos debido a efectos osmticos, ya que atrae el agua del interior de las clulas). Aunque si disminuye la temperatura puede precipitar parte del azcar y quedar agua libre donde si puede aparecer contaminacin por microbios. El azcar se incorpora a concentracin cercana a saturacin junto con un conservante. Tambin es viscosizante, que ayuda a que el preparado sea mas agradable ya que el dulzor es mas prolongado. En soluciones con mucho azcar puede disminuir la solubilidad de algunos componentes de la formula, por lo que a veces es necesario incorporar un codisolvente a la formulacin. El azcar adems hace que disminuya la constante dielctrica del agua y por tanto los frmacos apolares no se disuelven bien. Los jarabes se clasifican en medicamentosos y no medicamentosos. Entre los no medicamentosos: Jarabe de sacarosa: son el jarabe simple o jarabes con menos sacarosa que el jarabe simple. Jarabe de otros azucares: jarabe de glucosa (50% de glucosa, ya que es menos soluble en agua. La glucosa tiene carcter reductor por lo que es bueno para frmacos oxidables), jarabe de fructosa (85% de fructosa, es un azcar mas dulce que glucosa y sacarosa) y azcar invertido (es un hidrolizado de sacarosa: glucosa y fructosa). Jarabes con polialcholes: jarabe de sorbitol al 70%. Otros jarabes: jarabes aromticos (son correctores de caractersticas organolpticas: aromatizantes, saborizantes...suelen ser jarabes de zumos, caf, caco...), jarabes para diabticos y para dietas hipocalricas (estn elaborados con sustancias que no sean glucognicas y que en su ingesta no aporten caloras). Los jarabes medicamentosos pueden ser: tipo solucin, tipo suspensin, de reposicin y de preparacin 33

extempornea. Se pueden obtener por adicin de un principio activo a un jarabe no medicamentoso. Los jarabes no medicamentosos se pueden emplear como espesantes, aglutinantes, cobertores de forma slidas... Composicin de los jarabes: vehculo (agua purificada, exenta de CO2, ya que hidroliza la sacarosa), azucares (edulcorantes que aportan el sabor dulce y la viscosidad al preparado), coadyuvantes (conservantes antimicrobianos, que se incorporan en funcin de si el propio preparado tiene o no propiedades antimicrobianas y si el azcar no esta a saturacin, se emplea sobre todo el cido benzoico, benzoato sdico y los parabenes. Hay que intentar que el conservante no est en forma inica ya que entonces no penetrara en las clulas.). Adems se suelen incorporar correctores de caractersticas organolpticas ya que algunos coadyuvantes y principios activos son amargos, estos correctores no suelen ser solubles en agua por lo que hemos de aadir un poco de etanol. Elaboracin de jarabes: hay dos mtodos para hacer jarabes: en caliente y en fri. El mtodo en caliente es mas rpido pero favorece la hidrlisis de la sacarosa y no se obtiene entonces jarabe totalmente lmpido. El mtodo en fri es mas lento, pero el producto final es mas estable. Las tcnicas en fri se pueden hacer por disolucin de sacarosa en agua. A nivel de laboratorio se hace con un percolador, en el cual sobre una membrana filtrante ponemos sacarosa y aadimos el agua. En la industria se utilizan sacarolizadores, que son un sistema similar al percolador pero para obtener gran volumen y de forma continua. El sacarolizador incorpora un densmetro para controlar la densidad del jarabe que se esta formando e indica el momento de sacar el jarabe del dispositivo. Los mtodos en caliente tambin se utilizan, emplean agitadores que se calientan con vapor de agua. Si el jarabe se obtiene en caliente hay que esperar un tiempo si el principio activo a incorporar es termolbil. El frmaco lo podemos incorporar sobre el jarabe simple o podemos incorporar azcar sobre un liquido que tenga ya el principio activo. El jarabe de glucosa se utiliza para incorporar frmacos fcilmente oxidables. Lo mismo pasa con el azcar invertido. Los jarabes aromticos se emplean como correctores de caractersticas organolpticas, viscosizantes... tambin se les puede incorporar principios activos. La filtracin es importante en la elaboracin de jarabes, esta etapa se llama clarificacin y se hace con talco, pasta de papel, almina... y luego se pasa el jarabe por papel de filtro para jarabes o filtros prensa. 1412005 Si empleamos edulcorantes de sntesis debemos aadir viscosizantes a la preparacin. Sacarina y ciclamato sdico son los edulcorantes de sntesis mas utilizados, la sacarina es el mas dulce, pero con el tiempo deja un sabor amargo por lo que se utiliza mas el ciclamato sdico. Todos los jarabes se pueden alterar por factores intrnsecos y extrnsecos. Puede haber cristalizacin del azcar, inversin de la sacarosa y contaminacin microbiana. La cristalizacin: si el jarabe es de sacarosa esta a concentracin saturada, pero si se evapora parte del disolvente se modifica la concentracin y el azcar precipita. Esto tambin ocurre a baja temperatura, porque se modifica el coeficiente de solubilidad. Los cristales que se forman son muy difciles de volver a disolver. Para evitar la cristalizacin hemos de mantener una temperatura adecuada y evitar perdidas de agua. Tambin podemos aadir codisolventes o sustituir parte del azcar por glicerina, sorbitol u otros edulcorantes. Formacin del azcar invertido: se forma por accin de la luz, temperatura, medios cidos o enzimas invertasas. El azcar pasa a glucosa y fructosa que tienen propiedades diferentes a la sacarosa, empezando por las propiedades pticas, ya que la sacarosa es dextrgira y la mezcla es levgira. Hay inconvenientes para la formulacin ya que el azcar invertido es mas insoluble y mas oscuro, adems tiene menos poder conservante 34

que la sacarosa y es mas fcil que se contamine y se produzcan fermentaciones. Aunque tiene varias ventajas, ya que es mas dulce que la sacarosa y tiene poder reductor, lo que sirve para aadir sustancias fcilmente oxidables. Los jarabes de sacarosa siempre tienen una pequea proporcin de azcar invertido. Contaminacin microbiana: todos los preparados lquidos son un buen caldo de cultivo para microorganismos. El jarabe no tanto por su elevada concentracin de azucares. Pero si la concentracin de azcar se reduce el resto de agua que queda si que puede ser contaminado por microorganismos, que pueden producir fermentaciones. El agua libre tambin puede aparecer por la tcnica de elaboracin, ya que por ejemplo puede quedar algo de agua retenida en el tapn, o puede que los envases de los que partiramos no estuvieran secos. Lo ideal es que los envases y sus tapones estn secos y esterilizados. Ensayos. Se han de realizar el ensayo de uniformidad de contenido y uniformidad de masa para polvos granulados para preparacin de jarabes. Son iguales que para inyectables. Hay que hacer un ensayo para determinar la densidad, ya que nos orienta sobre la calidad del producto, se determina por tcnicas analticas entre 15 y 20C, y ha de ser aproximadamente 1'32g/mL. Hay que determinar el punto de ebullicin y la viscosidad, para el jarabe simple la viscosidad debe ser 190cP (centipoises) a 20C, esto nos indica la concentracin de sacarosa, ya que los jarabes elaborados con otros azucares tienen distinta viscosidad. Hay que determinar la sacarosa y el azcar invertido, la sacarosa se determina por la reaccin de Fehling, luego se hidroliza el jarabe con HCl y se determina el azcar invertido que se valora por polarimetra (es levgiro). Hay ensayos especficos para jarabes de suspensin: ensayos de sedimentacin, volumen de sedimentacin, tiempo de sedimentacin, cociente de sedimentacin (volumen de sedimento/volumen total) y ensayo para ver la redispersin del sedimento, determinacin del tamao de partcula y del grado de dispersin. Elixires. Son siempre para ingerir. Son formas farmacuticas liquidas, soluciones hidroalcohlicas, lmpidas y edulcoradas, a las que tambin se incorporan colorantes y aromatizantes. Se emplean cuando el principio activo no es soluble en vehculos acuosos. Hay dos tipos de elixires: medicamentosos y no medicamentosos. Los no medicamentosos se llaman elixires aromatizados, y cuando se les incorpora un principio activo pasan a ser elixires medicamentosos. Su composicin es: vehculo hidroalcohlico, principios activos y coadyuvantes. En la formulacin la cantidad de etanol que se aade es superior a la necesaria para disolver el principio activo, ya que adems es conservante, lo que explica que a los elixires no sea necesaria aadirles conservantes. El vehculo hidroalcohlico contraindica el elixir para nios y para adultos que tengan problemas con el alcohol. Como mximo se incorpora un 20% de alcohol, aunque puede llegar en algunos casos al 50%, pero estos suelen ser para diluir antes de su administracin, suelen ser gotas orales. Entre los excipientes: codisolventes (glicerina y propilenglicol), incluso tensioactivos para mejorar la estabilidad; correctores de caractersticas organolpticas como edulcorantes, que pueden ser azucares, jarabes y edulcorantes sintticos. Si se incorpora sacarosa es hasta un mximo de un 20%, pero no es muy soluble en alcohol por lo que se prefieren edulcorantes sintticos; aromatizantes y colorantes (siempre coordinados, tambin con los saborizantes); antioxidantes... Los ensayos al elixir: el mas importante es la determinacin del grado alcohlico, el porcentaje en volumen de 35

etanol absoluto en 100mL de elixir, que se realiza con picnometra o aerometra. 1712005 Son disoluciones lmpidas, se preparan disolviendo por separado cada componente en su disolvente y aadiendo la fase acuosa sobre la alcohlica. Despus se filtra con filtros prensa o papel de filtro con poros de gran dimetro o con ayuda de sustancias adsorbentes. Gotas orales. Son disoluciones, suspensiones o emulsiones administradas en pequeos volmenes por medio de un dispositivo apropiado, que es un cuentagotas con pipeta y tetina de silicona. Las gotas orales han de indicar claramente la equivalencia entre el numero de gotas y el volumen o gramos de preparado. Hay que hacerles un ensayo de uniformidad de dosis de las gotas orales, que consiste en que sobre una probeta graduada se aaden el numero de gotas correspondientes a una dosis y se calcula la masa de ese volumen. Luego se aaden otras dosis repitiendo el proceso hasta diez veces. Para que el ensayo sea valido ninguna de las masas individuales ha de superar el 10% de la masa media, y la suma total de las diez dosis no puede superar el 15% de la masa nominal correspondiente a diez dosis. Soluciones destinada a su aplicacion en la cavidad bucal. Son preparados que no han de ser ingeridos. No estn descritos en la RFE. Son: colutorios, soluciones para gargarismos, para enjuagues bucales (buches) y soluciones gingivales. Colutorios. Son soluciones acuosas de cierta viscosidad, a diferencia de las otras preparaciones, que no son viscosas. Las podemos encontrar a veces como suspensiones de preparacin extempornea. Se utilizan para tratar infecciones de la cavidad bucal, por lo que suelen incorporar antispticos y antibiticos. Tambin se emplean para procesos dolorosos e inflamatorios por lo que pueden incorporar anestsicos, analgsicos y antiinflamatorios. El vehculo es agua purificada al que podemos aadir codisolventes como la glicerina. Para aumentar su viscosidad hemos de aadir viscosizantes o gelificantes. La viscosidad hace que el preparado se mantenga mas tiempo en la cavidad bucal. Tambin se incorporan edulcorantes no cariognicos. Es muy importante el control de pH, que ha de ser lo mas neutro posible ya que si es cido puede daar el esmalte dental, y si es bsico puede atacar tejidos gingivales (encas). Se preparan de 10 a 15 mL y se administran con un pincel o esptula flexible que incorpora el frasco. Soluciones para gargarismos. Son preparaciones acuosas, no viscosas, destinadas a baar la cavidad bucal y zona esofaringea para el tratamiento de laringitis, faringitis, amigdalitis... Son de volumen mas grande . se suelen administrar tal cual despus de diluirlas. Se administran con la cabeza hacia atrs dejando el preparado entre la lengua y la garganta. La formulacin es como la de los colutorios pero sin viscosizantes. Tambin hay que controlar el pH y las caractersticas organolpticas. Se puede presentar como producto slido a disolver antes de la aplicacin. Soluciones para enjuagues y gingivales. Son soluciones con vehculo acuoso, no viscosas. Destinadas a refrescar y desodorizar o a producir antisepsia de la cavidad bucal. Los enjuagues se pueden preparar por dilucin de colutorios.

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Suspensiones y emulsiones orales. Suspensiones orales. Van a ser preparaciones acuosas, con cierta viscosidad y con la incorporacin de correctores de caractersticas organolpticas. Se elaboran cuando el principio activo no es soluble en el vehculo acuoso o es inestable. Tambin se elaborar en caso de frmacos con sabor amargo y desagradable. En este ultimo caso se pueden utilizar derivados del frmaco que tengan menos sabor, como por ejemplo el palmitato de cloranfenicol, que es insoluble en agua, pero inspido. Tambin se elaboran cuando se busca una accin lenta del principio activo. Es muy importante el dimetro de partcula, se recomienda que este entre 10 y 15 micrmetros y a concentracin entre 125 y 1000 mg por cada 5 o 10 mL de suspensin. Se suelen presentar como preparaciones extemporneas aunque tambin las hay de reposicin. Las de preparacin extempornea pueden ser de dos formas: granulado o en polvo, han de incluir el frmaco y sustancias auxiliares y un frasco aforado y de boca ancha que sirve para incorporar la cantidad exacta de agua. Hay que agitarlos y su plazo de validez una vez preparados no es muy grande. La otra presentacin son sobres unidosis para dispersar en un vehculo justo antes de la administracin. En la formulacin ha de haber viscosizantes (derivados de celulosa y gomas), estabilizantes (cido ctrico y citrato sdico), conservantes antimicrobianos (parabenes o benzoato sdico) y correctores de caractersticas organolpticas. Cuando el preparado es para reposicin adems de estos excipientes hemos de incorporar sustancias que aumenten la estabilidad como agentes tensioactivos y coloides hidroflicos. Ensayos. Hay que hacer el ensayo de uniformidad de contenido (cuando son unidosis) con criterio de aceptacin tipo B y tambin todos los ensayos para jarabes de tipo suspensin (sedimentacin, tamao de partcula...). El problema principal de las suspensiones es su estabilidad fsica, qumica y tecnolgica, que hemos de garantizar. Y la estabilidad microbiolgica y aceptacin por el paciente. Emulsiones orales. Son de fase externa acuosa. Se elaboran para administrar principios activos oleaginosos o liposolubles. Se consigue disminuir al mximo el mal sabor de los frmacos como por ejemplo las vitaminas liposolubles. Tambin sirve para prolongar la accin del frmaco. Hay preparados que son suspensinemulsin, para liberacin prolongada. La formulacin. La fase oleosa no puede superar el 50% del producto. Hay que hacer por separado cada fase, en la acuosa tenemos el frmaco y sustancias auxiliares como los viscosizantes, conservantes y correctores de caractersticas organolpticas; en la oleosa esta el frmaco y el vehculo oleoso. Se suele incorporar un agente tensioactivo para formar la emulsin ya antioxidantes para evitar que se enrancie el aceite. Los parabenes pueden actuar en las dos fases. Es muy importante el dimetro de la fase interna, que ha de ser lo mas homogneo y reducido posible. Excipientes. Correctores de caractersticas organolpticas. 37

Son muy importantes ya que pueden determinar la aceptacin del producto por parte del paciente. Correctores de sabor. El sabor lo ajustamos cuando el producto ya esta terminado. Se suelen utilizar los edulcorantes, que han de estar coordinados con aromatizantes y colorantes. 1912005 Saborizantes. El ser humano distingue cuatro sabores: dulce, amargo, salado y cido. El dulce lo suelen producir sustancias orgnicas con un grupo que cede electrones y otro que los acepta; el amargo lo producen tambin sustancias orgnicas; el salado lo producen las sales ionizadas; el cido, todas aquellas sustancias que tengan carcter cido. La percepcin del sabor depende de cada persona, de su estado fsico y patolgico. Depende de la edad del paciente, normalmente los nios prefieren el dulce y la fruta; los adultos el salado y el cido; y los ancianos los sabores mas suaves. Por tanto los productos destinados a grupos de poblacin deben orientar su sabor para mejorar su aceptacin. Los correctores de sabor son los saborizantes. Lo mas frecuente es el uso de varios saborizantes combinados que tengan accin sinrgica. Por ejemplo el sabor desagradable para un medicamento es el amargo y para corregirlo usamos edulcorantes y correctores que aportan un sabor persistente como el chocolate; tambin correctores como la sal y el cido ctrico reducen el sabor amargo. Tambin se pueden emplear sustancias anestsicas locales como mentol y ans. Los aceites esenciales de naranja suavizan el amargor. Es frecuente tambin el uso de mezclas de esencias. Los sabores salados se palian con edulcorantes y aromatizantes como la canela y el regaliz. Los sabores cidos se enmascaran con cido ctrico y aromatizantes con sabor a frutas. La adicin de los correctores se hace cuando se han aadido todos los componentes de la formulacin. Edulcorantes. Son los mas usados. Enmascaran bien el amargo y el salado. Son sustancias naturales o de sntesis que van a presentar sabor similar al de la sacarosa. Se clasifican en base a su poder edulcorante, que son los gramos de sacarosa que hay que disolver en agua para obtener el liquido con sabor similar que el que se obtiene al disolver un gramo del producto que ensayamos en el mismo volumen. As hay edulcorantes de bajo, intermedio o elevado poder edulcorante. Los de bajo son por ejemplo sorbitol, glicerina y xilitol; de medio y al to son la sacarina, ciclamato y aspartamo. Tambin se clasifican en base a su aporte calrico. Hay edulcorantes nutritivos y no nutritivos. Los no nutritivos tambin se llaman no calricos, y son aquellos que tienen menos del 2% del valor calrico de la sacarosa. Los nutritivos tienen valor calrico por encima del 2% del valor calrico de la sacarosa. Edulcoracin de una forma farmacutica. Si es una forma liquida oral: se edulcora con una solucin saturada de sacarosa al principio de la preparacin y si no es posible se aade un muclago al que se le incorpora un edulcorante artificial. En ambos casos aparte del edulcorante se adiciona un viscosizante que ayuda a mantener el producto as tiempo en las papilas gustativas para que el sabor dulce permanezca mas tiempo. Si es una forma slida oral: se incorporan azucares como el sorbitol, xilitol y el manitol (que adems de endulzar es refrescante), se emplean en formas slidas como diluyentes. En jarabes para pediatra no se pueden incorporar edulcorantes cariognicos; tambin hay que tener 38

precaucin en los edulcorantes para diabticos y para personas que siguen dietas hipocalricas. Aromatizantes. La mayora adems de olor presentan sabor a la preparacin. Son mezclas de productos de origen natural o de sntesis. Son productos simples o compuestos que se incorporan a la formulacin para enmascarar o mejorar caractersticas organolpticas de sabor y olor. Se presentan de dos formas: liquida, como soluciones aromatizantes; o slida, en forma de polvo. Para obtenerlos en forma de polvo podemos hacer que el liquido aromtico se adsorba sobre un soporte inerte como la glucosa o la maltodextrina, o tambin se obtienen por atomizacin, liofilizacin o microencapsulacin (que adems asegura su estabilidad). Clasificacin: Naturales: Aromatos, que son extractos vegetales tal cual (zumos de frutas y esencias); aromatizantes naturales, que se obtienen por procedimientos fsicos a partir de los aromatos (aceites esenciales y concentrados de zumos); y aromatizantes naturales definidos qumicamente, se obtienen a partir de los anteriores extrayendo las sustancias con composicin qumica definida (por ejemplo manitol natural). Sintticos: aromatizantes idnticos a los naturales (mentol sinttico); y aromatizantes artificiales. Mezclas (o productos reforzados): composiciones aromatizantes, son mezclas en las que se aaden otros excipientes como conservantes, colorantes y potenciadores del sabor (por ejemplo aromas compuestos de frambuesa); y aromatizantes reforzados, que son aromatizantes naturales, especialmente aromatos a los que se aade un aromatizante natural o de sntesis para reforzar el sabor (zumo de frambuesa concentrado y reforzado). El problema de los aromatizantes es su alta inestabilidad y la facilidad con que se producen fenmenos de adsorcin del aroma en las paredes del envase. Adems muchos aromatizantes son voltiles por lo que el frasco ha de ser perfectamente hermtico. Para aumentar su estabilidad se realiza la microencapsulacin o la asociacin a maltodextrinas. Colorantes. Se colorean las formas farmacuticas orales, tpicas, rectales y vaginales. Para ello se utilizan los colorantes, que preservan, potencian, aportan o mantienen el color de un producto. En farmacia y cosmtica se emplean colorantes para mejorar el color y la aceptacin del paciente. Tambin sirven para aumentar la eficacia del producto, por ejemplo para pacientes hipertensos no se colorean los medicamentos con colores demasiado intensos como el rojo, y para los tranquilizantes se suele usar el color azul que tiene un efecto calmante. Tambin sirven como distintivos de los laboratorios farmacuticos. Adems al paciente que tiene politratamiento le sirven para la identificacin. A veces protegen de la degradacin al frmaco o al excipiente porque pueden ser opacos y por tanto impedir la accin de la luz sobre los componentes de la formulacin. El color ha de estar perfectamente combinado con el sabor y el olor. Todos los colorantes han de estar autorizados por las agencias reguladores de cada pais.

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Se clasifican en funcin de su solubilidad: hay tintes y pigmentos. Los tintes son hidrosolubles y los pigmentos no. Tambin podemos clasificarlos por su origen, composicin qumica... Hay colorantes orgnicos, que suelen ser solubles en agua, menos las lacas. Los que son solubles son los mas utilizados para colorear las formas liquidas. Se puede incorporar alcohol para ayudar a la disolucin. Son por ejemplo la tartracina, eritrosina y amarillo de quinoleina. Las lacas son insolubles y por tanto estn destinadas a colorear la superficie de formas slidas. Hay colorantes inorgnicos o pigmentos, que son insolubles en agua y por tanto colorean formas farmacuticas de aplicacin tpica. Son muy estables a la luz. Estn bastante aceptados por las Administraciones reguladoras. Los mas utilizados son los oxidos de hierro, que aporta un color intenso y permanente y muy estable. Lo malo es que su gama de tonalidades es muy escasa. Hay colorantes naturales, que son colorantes de sntesis pero obtenidos a similitud de las sustancias naturales. No son tan estables a la luz como los colorantes inorgnicos. La forma farmacutica condicionara que tipo de colorante debemos usar. Los colorantes han de ser extremadamente puros porque hay muchos que son txicos y carcinognicos y por eso su utilizacin esta muy controlada. Por ejemplo la tartracina no se puede emplear para tratamientos crnicos. Tambin hay que tener cuidado con las alergias 2112005 AEROSOLES FARMACEUTICOS Aerosol desde un punto de vista fisicoqumico son sistemas dispersos heterogneos, sistemas bifsicos cuya fase externa es un gas y la interna, un liquido o un slido finamente pulverizado. Si el sistema es liquido/gas se llama niebla; si es slido/gas se llama humo. La fase interna debe tener un pequeo dimetro de partcula. A fase externa siempre es un gas, que tendr como accin el ser propelente. En cualquiera de los casos (niebla o humo) los aerosoles son bastante inestables ya que sus fases tienden a separarse, por eso es muy importante el tamao de partcula de la fase interna y la distribucin de tamao de partcula. Aerosoles desde el mbito de la tecnologa farmacutica. Al hablar de aerosoles hay que entender envase generador de aerosoles o envase aerosol. Son formas farmacuticas presurizadas, envasadas bajo presin, o preparaciones farmacuticas en envase a presin (que es el nombre de su monografa en la RFE pag 592). Los aerosoles tambin pueden emitir otro tipo de sistemas fisicoqumicos como son los geles y la espuma. Son una forma farmacutica de administracin por va respiratoria, generalmente por inhalacin, aunque tambin se utilizan por va tpica sobre piel y mucosas, y por via tica. Estas formas farmacuticas contienen un liquido a presin llamado concentrado. El liquido va a estar envasado en un recipiente apropiado, que va a tener una vlvula para su evacuacin gracias a la fuerza propulsora de un gas a presin (propelente) que puede ser un gas licuado o un gas comprimido. El concentrado tiene un liquido que puede ser una solucin, una suspensin o una emulsin del principio activo, y excipientes. 40

Es una forma farmacutica muy verstil en cuanto a las vas de administracin. Se va a administrar a una va interna como el aparato respiratorio gracias a la inhalacin del paciente. Una vez que se inhala puede tener accin local como broncodilatador, antiinflamatorio, antibitico... o bien una accin generalizada como analgsicos, antibiticos e incluso frmacos que son mal absorbidos o degradados por la va oral. Tambin se usa sobre piel y mucosas, administracin sublingual, en las encas, faringe, va nasal, va vaginal y rectal, va tica... El recipiente ha de ser muy especifico ya que al estar sometido a presion sebe ser muy resistente y perfectamente hermtico. Tienen una vlvula que cierra perfectamente el envase, y un tubo por el que asciende el contenido cuando se oprime el pulsador. Se pueden hacer descargas continuas (pulsando continuamente obtenemos un chorro continuo), o discontinuas (obtenemos una dosis por cada pulso que demos a la vlvula). As las distintas vlvulas determinan el tipo y cantidad de descarga. Aplicaciones de los envases presurizados. En farmacia tienen multitud de usos: para el aparato respiratorio, para tratamientos drmicos, sobre las mucosas, va tica... Pero tambin son ampliamente utilizados en otros mbitos: cosmtica (productos capilares, protectores solares, desodorantes), productos domsticos (insecticidas, ambientadores), productos industriales (pinturas, disolventes, lubricantes) y en alimentacin (natas, salsas). En general son un tipo de envase muy aceptado, aunque su coste sea alto. Ventajas de los aerosoles presurizados. Ventajas de carcter general: Fcil administracin, no son extemporneos y su uso es inmediato. Conservacin optima dentro del envase ya que esta hermticamente cerrado y por tanto protegido frente a oxigeno y dixido de carbono, y tambin frente a microorganismos. El sistema de descarga (gotculas), incrementa la superficie del producto por unidad de volumen emitido (aumenta la superficie especifica). Permite aplicacin en capa fina y por tanto la accin del preparado. Se pueden utilizar vlvulas dosificadoras que permiten una dosificacin exacta y en lugares muy localizados. Ventajas especificas, relativas a las vas de administracin: Aerosoles de aplicacin cutneas: la administracin del producto se puede hacer directamente sobre la zona afectada pero sin necesidad de tocarla, esto disminuye las posibilidades de contaminacin. Adems la evaporacin del propelente puede tener efecto refrescante. La aplicacin es mas uniforme y se puede hacer en capa fina. Se minimizan las perdidas. Aerosoles de aplicacin por inhalacin: las dosis son mas exactas y menores. Se logra mxima eficacia con mnimas dosis. Ventajas con respecto a la administracin oral:

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 La respuesta es mas rpida y se evitan efectos de primer paso digestivo y heptico. Es una alternativa a la va oral para frmacos con absorcin oral nula o errtica. Efecto teraputico precoz, la respuesta es muy rpida ya que el producto se puede colocar directamente sobre la zona afectada. Si queremos accin generalizada tenemos la ventaja de que la superficie respiratoria es grande y esta muy bien irrigada por lo que puede ser una alternativa a las vas parenterales. 1422005 Tipos de aerosoles. Por el numero de fases que constituyen los elementos componentes de la formulacin: 1. Sistemas bifsicos: El propelente es gas licuado: la fase gaseosa, gas propulsor, esta en equilibrio con el propulsor en estado liquido. La fase liquida contiene propulsor licuado, el frmaco disuelto en este propulsor y otros componentes de la formulacin. El propelente es gas comprimido: la fase gaseosa es el propelente como gas comprimido. La fase liquida es el frmaco disuelto en un disolvente adecuado y otros componentes de la formulacin. 2. Sistemas trifsicos: A/ El propelente es gas licuado: Una fase gaseosa y dos fases liquidas miscibles: la fase gaseosa es el gas propulsor en equilibrio con propulsor en estado liquido. Despus va la primera fase liquida, que es el propulsor licuado y por ultimo la segunda fase liquida que es la disolucin acuosa del frmaco. Una fase gaseosa y dos fases liquidas emulsionadas: la fase gaseosa es propulsor en fase gaseosa de un gas licuado. La fase liquida es una emulsin del propelente licuado y el concentrado. La emulsin puede ser A/O o O/A. Es muy frecuente que sea O/A, en este caso la fase oleosa es el propulsor licuado, que al salir del envase y disminuir la temperatura se evapora y se forma una espuma. Una fase gaseosa, otra liquida y otra slida: la fase gaseosa es el propulsor en fase gaseosa de un gas licuado. La fase liquida esta constituida por una suspensin de partculas de frmaco slidas en el propulsor en estado liquido. B/ El propelente es gas comprimido: un gas comprimido nunca se mezcla con el liquido. Si el gas es comprimido en el pulsador ha de haber un sistema pulverizador. Si el gas es licuado no hace falta sistema atomizador porque el propio gas al salir del envase se atomiza. Por el tipo de descarga: la eleccin del sistema de descarga se hace en base al frmaco, va de administracin y actividad teraputica del frmaco. El tipo de descarga atiende a varios factores: la formulacin (concentrado y propelentes) y el envase (tipo de vlvula, de pulsador...) 1. Descarga en dispersin, como gotitas de liquido: atomizadas, pulverizadas o spray, en funcin del tamao de la gota: Descarga espacial, niebla, roco fino o seco, gotitas finas (150 micrmetros): el propelente, al disminuir la presin se vaporiza y se obtienen nieblas. La mayora del contenido del envase es propelente (8090%). La presin del interior del envase ha de ser muy alta. Se suelen emplear para envases inhalatorios humidificadores de ambiente y para insecticidas de insectos que vuelan, ya que al ser el tamao de partcula muy pequeo, estas quedan suspendidas ene l aire. 42

 Descarga superficial, roco, roco grueso o hmedo: el tamao de partcula aumenta (50200 micrmetros), al pesar mas se tendencia es a depositarse sobre la superficie donde se ha hecho la descarga, cubrindola con una pelcula. Normalmente llevan entre un 25 a 80% de propelente y tienen menos presin interna. Son para aplicacin sobre superficies: lacas, perfumes e insecticidas para insectos no voladores. 2. Descarga en polvo: hay que formularlo de forma que el principio activo est en fase slida. A la salida del envase se obtiene un humo, un slido interpuesto en un gas. 3. Descarga liquida o en chorro: descarga no dispersada, el propulsor normalmente es un gas comprimido, que no se mezcla con el concentrado. Cuando se abre la vlvula la descarga es un liquido, tal cual es el concentrado. Se utiliza para soluciones viscosas como los geles. La presin interna ha de ser muy alta ya que el producto suele ser viscoso. 4. Descarga en espuma: el propelente suele ser un gas licuado, el sistema suele ser trifsico (gas mas dos lquidos emulsionados). Las vlvulas suelen tener una prolongacin y una abertura mayor. Se llaman espumas estables. Hay espumas de rotura rpida (inestables) o rotura fcil: el liquido es la fase interna y el gas propelente es la fase externa. Necesitan de mas agitacin antes de su uso. Se aplican a quemaduras y heridas porque rpidamente forman una pelcula. Hay espumas no acuosas, formuladas con sustitutivos del agua, glicoles como el polietilenglicol y emulgentes como el monoestearato de etilenglicol. La descarga puede ser continua o discontinua. La descarga continua es aquella en que hay un flujo permanente del producto en tanto tengamos accionado el pulsador, usan vlvulas normales (o no dosificadoras). La descarga discontinua es aquella en que cada vez que se acciona el pulsador emite una descarga en una cantidad concreta, exacta y repetible, la vlvula es dosificadora. 1622005 y 1822005 Propulsores o propelentes. Funciones: Un propulsor es un gas sometido a presin. Su funcin fundamental es determinar la presin interna del envase. El propelente al determinar la presin tambin determina la velocidad de salida del contenido. Adems intervienen en el tipo de descarga. Si el gas es licuado, forma parte del concentrado pudiendo ser el nico vehculo de la formulacin. Requisitos: como todo componente de medicamentos ha de tener baja o nula toxicidad, que tendramos que advertir siempre al paciente. Hay que tener en cuenta que si el paciente es espordico quiz la toxicidad del propelente no sea relevante; pero si el paciente es crnico la toxicidad puede ser mas grave ya que se va acumulando. Tambin han de ser atxicos para el medio ambiente. Han de ser qumicamente inertes, poco reactivos, ya que han de ser compatibles con el envase y el resto de la formulacin. Es recomendable que sea incoloro e inodoro. Han de ser miscibles, lo que nos permite hacer mezclas de propelentes para ayudar a la solubilidad del frmaco, mejorar la presin interna del envase, mejorar la descarga... Han de ser econmicamente asequibles. Los propelentes que son gases licuados se eligen en base a una presin de vapor adecuada para una optima 43

expulsin y descarga del producto. Clasificacin de propelentes. 1. Gases licuados. Es un grupo heterogneo qumicamente hablando. Son gases a temperatura ambiente y presin atmosfrica, pero cuando se incrementa la presin se licuan y cuando se baja la temperatura por debajo del punto de fusin tambin. Al Salir del envase baja la presin y se vaporizan produciendo la dispersin en descargas espaciales o superficiales. Se introducen en el recipiente como liquido sobreenfriado y se llena y cierra el envase. Entonces el propelente liquido se vaporiza y se establece un equilibrio entre el propelente liquido y el gaseoso, establecindose una presin que se llama presin de vapor, que es caracterstica de cada propelente. Esta presin depende de la temperatura, pero es independiente de la cantidad del remanente de la fraccin licuada que hay en el recipiente. La presin que hay en el recipiente es siempre uniforme, por lo que no importa el numero de descargas que hagamos, la presin siempre se mantendr estable en la expulsin del concentrado y las descargas sern por tanto uniformes, hay uniformidad de funcionamiento por lo que no quedan remanentes en el envase. Los gases licuados se pueden mezclar con el concentrado siendo por tanto responsables del tipo de descarga. Como el gas licuado al salir del envase se vaporiza no hace falta que en el pulsador del envase tengamos que aadir un sistema de atomizacin. Hidrocarburos halogenados. Clorofluorocarbonados (CFCs): contienen cloro y fluor o solo uno de ellos. Son los primeros propelentes que se usaron por que tienen interesantes caractersticas: baja toxicidad y no son inflamables. Generalmente son derivados de etano o metano, en que parte de los hidrgenos se sustituyen por cloro o fluor. Se pueden nombrar por el nombre qumico o por su nombre genrico comercial (freon, genetron...) seguidos se una numeracin de dos o tres cifras. La primera cifra indica el numero de carbonos menos uno; la segunda, el numero de hidrgenos mas uno; la tercera, el numero de tomos de fluor [(C1) (H+1) F]. A veces la numeracin principal viene precedida de una c minscula que indica que el compuesto es cclico. Si quedan valencias libres en la formula las llenamos con cloro. Hay tambin un subndice para ismeros, ponindose en sentido decreciente de simetra las letras a, b, c... siendo a el mas simtrico. Propiedades qumicas de los CFCs: Son apolares, por lo que son buenos solventes de frmacos apolares y miscibles con la mayora de disolventes orgnicos. Son bastante inertes, por lo que son compatibles con otros componentes, aunque esto hay que estudiarlo individualmente. Son bastante miscibles, pueden dar sistemas di y trifsicos, suspensiones, emulsiones... Propiedades fsicas de los CFCs: Si son de presin de vapor alta darn dispersin fina; si la presin de vapor es baja darn una dispersin mas grosera. Permiten hacer mezclas para solubilizar o insolubilizar el frmaco. La densidad permite que se posicione en distintas zonas del envase. Toxicidad: en principio son poco txicos para el enfermo, a la larga son levemente irritantes, aunque el 44

problema es la toxicidad medioambiental. Los CFCs son muy estables y no se degradan en aos, de manera que cuando llegan a la estratosfera impiden el ciclo de reciclaje del ozono porque captan oxigeno, de forma que disminuyen la capa de ozono. Los CFCs estn prohibidos salvo para uso medicamentoso. Hidroclorofluorocarbonos (HCFC): en un principio se pensaron como una alternativa a los CFCs ya que el hidrogeno los hace menos estables por lo que no afectaran al ciclo del ozono. No son una alternativa porque su presin de vapor es muy alta y hay que mezclarlos con otros para disminuir esta presin de vapor. Adems son mas inflamables que los CFCs por lo que no se pueden usar para aerosoles para inflamacin. Hidrofluorocarbonos (HFC) o Hidrofluoroalcanos (HFA): Sustituimos el cloro de los anteriores por fluor. Son inocuos para el medio ambiente, ya que no degradan ozono. Los mas usados son: HFA134ea: es una molcula de tetrafluoroetano. La presencia de hidrogeno y ausencia de hidrogeno hacen que no dae el ozono. Su uso esta muy difundido y su coste econmico es aceptable. Es estable en trminos trmicos e hidrolticos e inerte al contacto con disolventes e ingredientes activos. HFA227ea: heptafluoropropano. Se usa para disminuir la presin de vapor de formulaciones a base de HFA134, pues su presin de vapor es menor que la de este ultimo. Se usan en aerosoles para inhalacin. Hidrocarburos no halogenados. Isobutano, propano y butano. No son una alternativa total, solo se usan en aerosoles tpicos, cosmticos e industriales, nunca para inhalacin. Ventajas: no tienen problemas medioambientales porque se oxidan a CO2 y agua y son baratos. Inconvenientes: son inflamables, se ha de regular muy bien la presin del envase y donde se hacen las descargas. Se alteran por la temperatura y pueden ser explosivos. Adems si la temperatura es muy baja puede dar descargas no uniformes. teres. el dimetil eter es muy soluble y compatible con la mayora de disolventes orgnicos, permite disminuir la cantidad de disolventes apolares por lo que disminuye la contaminacin medioambiental. Es muy compatible con el agua, lo que nos permite tener preparaciones bifsicas en medio acuoso. 2. Gases comprimidos: en principio son gases de tipo inorgnico. Caractersticas fsicas: a temperatura ambiente y presin atmosfrica son gases y siguen sindolo cuando se incrementa la presin en el interior del envase. Se introducen en el envase a presin, en forma de gas. En funcin de la cantidad de gas que se introduzca estar mas o menos comprimido. El gas tendr una presin interna inicial que depende de la cantidad de gas que hemos introducido. Conforme el aerosol se vaya utilizando disminuye la cantidad de concentrado y el volumen de la cmara ocupado por el gas es mayor y por tanto la presin interna va disminuyendo conforme hagamos descargas, por lo que no se consiguen descargas uniformes. La presin es variables a lo largo de su uso por lo que es posible que quede un remanente en el envase ya que se pierde fuerza de expulsin.

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En principio se usan menos que los gases licuados. No se mezclan con el concentrado por lo que la descarga es en chorro y necesitamos aadir un sistema atomizador en la vlvula. Tienen bajo precio, son inertes y poco txicos, aunque no se usan mucho por los problemas tecnolgicos. Tienen como ventaja tambin que la presin interna no se afecta mucho con la temperatura. Concentrado. Es el liquido, que se constituye como vehculo, el frmaco, y los coadyuvantes de la formulacin. Es todo el contenido del aerosol menos el propelente. El propelente puede ser: Gas comprimido: como no se mezclan las partes todo el liquido del envase es el concentrado. Gas licuado: se puede usar directamente como vehculo, de manera que entonces no habra concentrado propiamente dicho. O puede haber otros lquidos donde van los disolventes. Si no existe concentrado el frmaco esta vehiculizado por el gas licuado; si existe concentrado, hay otro liquido en la formulacin, que es el vehculo. Si el aerosol es de tipo solucin puede ser: propelente licuado que solubiliza al frmaco y coadyuvantes; o el concentrad es el vehculo mas el propelente licuado mas el frmaco. As la descarga ser de tipo dispersin Para tener la solucin se puede usar como vehculo y solubilizante alcohol etlico, polialcoholes (PEG), teres glicolicos, cetonas, acetato de etilo... Si el aerosol es de tipo dispersin. El frmaco es insoluble en el propelente licuado o en la mezcla de propelente licuado y vehculo. Su uso es para cualquier via, incluida la inhalatoria. La descarga es de tipo humo o aerosol en polvo. Problemas tecnolgicos: Derivados del sistema tipo suspensin: tamao de partcula, velocidad de sedimentacin, caking, crecimiento cristalino. Derivados del envase: se puede obstruir la vlvula al acumularse el producto, por lo que puede que las dosis no sean homogneas. Se ha considerado el tamao de partcula, que esta condicionado por el tamao del sitio de salida y por el uso teraputico. Al penetrar en el sistema respiratorio la luz es cada vez mas pequea hasta llegar a los alveolos. El mucus de las clulas ciliares elimina las partculas depositadas por lo que el aerosol debe llegar hasta los alveolos. El dimetro oscila entre 2 y 5 micrmetros, pues tamaos mayores se quedaran en zonas superiores y tamaos menores saldrn con el mismo aire que se espira, por ello se recomienda aguantar el aire al inspirar el aerosol. Hay que considerar que al aumentar el dimetro aumenta la velocidad de sedimentacin. Entre que se agita la preparacin y se hace la descarga podra sedimentar (caking) y hacer que las dosis no sean homogneas. Crecimiento cristalino. Hay que controlar la solubilidad del principio activo en los propelentes y vehculo, as el frmaco debe ser insoluble en propelentes y vehculo y soluble con los lquidos orgnicos, para que se solubilice en el sistema respiratorio y no produzca irritacin ni tos. La humedad puede producir aglomerados por lo que en estos propelentes se usan productos anhidros.

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Velocidad de sedimentacin. Se varia la densidad de liquido y partculas para hacer que sean semejantes y as disminuya la velocidad de sedimentacin. Tambin se pueden usar agentes tensioactivos, que actan como dispersantes del slido en el liquido. Se eligen los ATA no inicos, porque tienen mayor compatibilidad con otros componentes y con el organismo. Se usan los de HLB menor de 10 como el Span 80. Lubrificantes. Producto que facilita el deslizamiento de las partculas para evitar que formen aglomerados que obturen la vlvula, son por tanto agentes dispersantes. Se usan productos lipfilos como los aceites. Se pueden usar vlvulas con salida de vapor, que son valvulas que en el ncleo tienen un pequeo orificio que facilita la salida del propelente gas que limpia y arrastra las posibles partculas que hayan podido quedar retenidas en la vlvula. Si el aerosol es de tipo emulsin. Hay una fase acuosa; una fase oleosa (gas licuado); y emulgentes, que forman y estabilizan la emulsin. Se suelen usar los no inicos porque son mas compatibles y hay mayor tolerancia, tanto A/O (Span), como O/A (Tween). La densidad de las fases oleosa y acuosa deben ser similares para as disminuir la inestabilidad. La densidad de la fase acuosa se manipula aadiendo viscosizantes; la de la fase oleosa, mezclando lquidos de distinta densidad. Si la emulsin es de fase externa acuosa se producen espumas (ya vistas), si es de fase externa oleosa la parte oleosa es el propelente licuado y la acuosa es agua o lquidos solubles en agua. El propelente es el dispersante y la fase interna es acuosa. La descarga del sistema A/O es una lluvia, gotas mas o menos finas. En reposo ambas fases deben estar separadas y al agitar se forma la emulsin. 2122005 Envases. Recipientes. Estn sometidos a una presin interna, por lo que han de tener una resistencia mecnica bastante buena y han de ser hermticos. El producto con que se fabriquen ha de ser lo mas inerte posible para que no se den incompatibilidades con el producto que contenga y as pueda usarse para formulas distintas. Adems su coste debe ser asequible. En cosmtica se exige una buena esttica y que sea liviano. Los recipientes suelen ser cilndricos, de tamao variable, desde 1520 mL, has tamaos de cosmtica o limpieza. El material puede ser metal, plstico, vidrio o sus combinaciones. En farmacia suelen ser de metal. Dentro de este metal hay varios tipos: acero estaado (hojalata), en laminas que se recubren con una pelcula de estao para serigrafiar la informacin del medicamento. Estas laminas se doblan y pasan a ser el cuerpo del envase, luego se les aade una base cncava y una tapa con la boca para la vlvula. Por tanto los envases de hojalata son de tres partes. La hojalata es resistente mecnicamente, pero no tanto qumicamente, por tanto se les suele aadir una pelcula de barniz con productos orgnicos (leo resinas, resinas epoxi, resinas vinlicas) para aumentar la resistencia qumica. Los envases de estao son poco usados en farmacia porque necesitan varias soldaduras que pueden producir contaminantes. Mas utilizados son los envases de aluminio, una lamina de aluminio que sirve para hacer frascos monobloque, en los que no hay juntas, lo que evita posibles fugas y contaminaciones. Se utiliza para aerosoles que no sean de inhalacin. Es resistente mecnicamente, pero qumicamente aun hay compuestos con los que reaccionan, 47

por lo que tambin se barnizan con resinas. Por ejemplo el freon11 y el etanol suelen producir degradacin, lo que obliga a revestir el interior o aadir agua para disminuir el poder corrosivo. Los disolventes orgnicos son menos agresivos que los acuosos para el aluminio. Agentes como el etilenglicol, glicerina, alcohol, son muy agresivos para el aluminio. En farmacia el mas usado es el acero inoxidable. Este si se puede utilizar para la elaboracin de envases para inhalacin, que es su uso prioritario ya que es muy caro y su uso para la elaboracin de envases resulta mas complicado. Tiene una buena resistencia qumica y mecnica, aunque tambin se pueden recubrir con resinas si resultara necesario. El vidrio. Podemos usar vidrios mas o menos gruesos, por lo que podemos lograr una buena resistencia a la presin interna, pero no a los impactos, ya que el vidrio es un material relativamente frgil. Para evitar la rotura por cada se suelen recubrir con una funda de plstico, independiente o adherida al vidrio, que sirve para disminuir la rotura, ya que si se rompe el frasco los vidrios podran salir proyectados por la presin interna. Adems esta funda tambin puede proteger al contenido del envase en caso de que este fuera sensible a la luz. Son envases estticos, que se suelen utilizar para preparaciones con poco propelente y que no necesitan una gran presin interna. Vlvulas. Es una parte muy importante, ya que a traves de ellas contacta el interior y el exterior del recipiente, adems pueden determinar el tipo de descarga y mantienen el envase cerrado. Hay vlvulas continuas, estndar, de descarga continua; y de tipo dosificador, que expulsan entre 25 y 150 microlitros. Es un conjunto de piezas acopladas: Cpsula metlica: abraza la boca del frasco y asegura el cierra hermtico. Tambin se le llama montura. Ensambla todas las piezas de la vlvula. Suele ser metlica, de hojalata, acero o aluminio. Ncleo: elemento cilndrico con un resalte que lo divide en dos porciones, la baja o interna, y la superior. La superior tiene una parte que sale al exterior y otra que queda en el interior. La baja puede ser maciza y la superior es siempre un tubo que adems tiene un hueco. La parte de arriba es la que sale al exterior y se acopla al pulsador. Resorte o muelle: de material resistente, normalmente se introduce en la parte inferior del ncleo. Sirve para que el ncleo retorne a su posicin original cuando el pulsador deja de apretarse. Cuerpo: es un recinto que alberga al ncleo y al resorte, acaba en la parte baja en un tubo hueco en donde se engancha el tubo de pesca o tubo de alimentacin, por donde sale el concentrado. El tubo suele acabar en pico (o punta de flauta) para evitar que se tape con la base del envase. El tubo puede ser capilar, normal, o mas grueso (para geles). En el ncleo puede haber un hueco mas, que hay sirve para la salida de roco, permite la salida al propelente gaseoso que hace que la dispersin sea mas fina. Se utiliza tambin para aerosoles de tipo suspensin, para evitar que se adhieran partculas al cuerpo y ncleo del aerosol. Tambin se llaman vlvulas para fuga de vapor. Los enveses que tienen este agujero en el ncleo han de utilizar mas propelente para compensar la salida extra de gas. Funcionamiento del aerosol. Para explicarlo nos fijamos en el esquema adjunto. La vlvula dosificadora es similar, solo varia que se aade una nueva junta que produce una obturacin de la zona baja del cuerpo para impedir la entrada del concentrado al cuerpo. Puede ser que el vstago (o ncleo) tenga una prolongacin en cono de forma que en reposo el cuerpo este lleno, pero al pulsar, el vstago se introduce en el tubo de pesca y lo obtura antes de que en el cuerpo entre el orificio que permite la salida Las cmaras en que se almacena la dosis que va a salir pueden ser de distintos tamaos, pero siempre estn 48

calibradas. A veces el elemento de dosificacin esta al margen del cuerpo Los aerosoles normalmente se utilizan erguidos, pero muchas veces se utilizan invertidos, sobre todo para productos de inhalacin y productos en suspensin. En los invertidos no hay tubo de pesca. Aplicadores. Sirven para adaptar el pulsador a la va de administracin. Los de inhalacin son un tubo grande en codo, que es una boquilla que sirve para ayudar al aerosol. Las boquillas son de distinto tamao, pueden llevar tapones para evitar la suciedad, sirven para aerosoles erguidos e invertidos. Se les pueden adaptar separadores para facilitar la administracin a nios y ancianos que no coordinan la pulsacin con la aspiracin. 2322005 Pulsadores. El pulsador puede tener cnulas de longitud variable, superficie regular o irregular, y en la parte final puede tener dispersores. Existen difusores direccionales: permiten dirigir hacia un sitio puntual la descarga. Son cnulas para administracin en lugares alejados o difciles, o prolongaciones de distintas formas para aplicaciones mas concretas. En aerosoles para inhalacin a veces no es suficiente con una boquilla y hay que interponer un espaciador entre el aerosol y la boca del paciente. Los espaciadores son dispositivos bastante grandes en forma cilndrica, troncocnica, forma de pera... Los espaciadores sirven para evitar que el propelente legue en demasiada cantidad al usuario, paliando as los posibles efectos de toxicidad o alergia sobre el paciente. Adems permite que las partculas mas gruesas no lleguen al paciente. Disminuyen la velocidad, lo que hace que se pierda menos dosis, ya que el concentrado no choca contra la cavidad bucal, sino que se puede aspirar en la respiracin normal Manejo del aerosol. Quitar la tapa. Vaciar el aire de los pulmones. Colocar el aerosol y abarcarlo con los labios. Apretar el pulsador y aspirar al mismo tiempo rpida y profundamente para llevar el frmaco al respiratorio. Mantener el aire todo el tiempo que podamos en los pulmones para evitar que el frmaco se elimine. Hacer una espiracin lenta que evite la eliminacin del frmaco. Fabricacin. Se elabora el concentrado utilizando las tcnicas oportunas. Se dosifica el propulsor. Se coloca la vlvula y se cierra hermticamente. Se hace un control de fugas para controlar la hermeticidad, y se compruebe el funcionamiento (tipo de descarga y dosis). Hay varios procedimientos para la fabricacin. Nos referiremos a dos: Preparacin en fri. para gases licuados Hay que utilizar temperatura por debajo del punto de ebullicin del propelente, para que est en estado liquido. Y a presin atmosfrica. Dosificamos el concentrado por pesada, a la misma temperatura que el propulsor. Luego se coloca la vlvula y se ensambla. Para comprobar que el cierre es adecuado introducimos los envases totalmente en un bao con agua caliente, que hace que el propulsor pase a estado gaseoso y aumente la presin interna, de 49

manera que si hay algn poro aparecern burbujas. Por ultimo se coloca el pulsador y se hacen las pruebas de descarga. Tiene como ventajas una alta velocidad de produccin, y que sirve para aerosoles de vlvula normal y dosificadora. Como inconvenientes: son debidos a la baja temperatura, si el concentrado tiene productos que se congelan pueden cristalizar o cambiar su densidad, tampoco es bueno para propelentes de tipo hidrocarburo porque son inflamables, lo que obliga a utilizar instalaciones especiales, adems el agua atmosfrica puede escarcharse y entrar en el frasco modificando la formulacin, los refrigerantes son bastante caros. Llenado a presin: para gases licuados y comprimidos. Trabajamos a temperatura ambiente pero a alta presin. Es un sistema menos costoso, ya que no necesitamos una temperatura muy baja, lo que adems evita la contaminacin por hielo y permite que usemos cualquier tipo de concentrado. El concentrado una vez preparado se dosifica en peso y se introduce en el envase, luego se elimina el aire del envase usando unas gotas del propelente. Se cierra la vlvula y el envase de forma hermtica y entonces dosificamos el propulsor, por lo que este procedimiento no sirve para vlvulas dosificadoras. Una vez dosificado el propulsor se comprueba la hermeticidad del cierra, funcionamiento y descarga. Tiene como inconvenientes que tiene mas pasos, es mas lento, y la eliminacin del aire del envase no es tan fcil. Administracin nasal: preparados para inhalacin. Son formulaciones slidas o liquidas para administracin pulmonar, con accin local o sistmica. Tienen principios activos, excipientes y vehculos (no pueden afectar a las mucosas ni a los cilios del respiratorio). Pueden ser uni o multidosis. La llegada a los pulmones puede ser en forma de vapor o de aerosol. Como vapor utilizamos un slido o un liquido con alta capacidad de vaporizacin. Se administran como vapores o vahos (cuando son preparaciones en las que hervimos el principio activo y respiramos sus vapores). Otro mtodo de vaporizacin es que el liquido empape un material poroso y este soporte impregnado se introduzca en un soporte (un ejemplo es el Vicks Vaporub ) y luego al inspirar disminuye la presin y se acelera la vaporizacin del producto. En forma de aerosol, son productos que no estn envasados en un aerosol pero que cuando llegan al respiratorio estn en forma de aerosol. Para ello usamos distintas tcnicas: inhaladores en envase a presin con vlvula dosificadora (aerosoles), nebulizacin e inhaladores de polvo seco. 2522005 Formas farmacuticas para inhalacin. En los pulmones podemos administrar slidos y lquidos mediante inhalacin: Vapores o vahos. Aerosoles (liquido/gas o slido/gas). Hay varios dispositivos generadores. Dividimos en preparaciones liquidas para inhalacin, que son envases a presin con vlvula dosificadora y nebulizadores; y polvos para inhalacin, que son inhaladores de polvo seco. Nebulizadores. Son preparados lquidos destinados a convertirse en aerosol gracias a un nebulizador. Puede ser que partamos de formas concentradas que diluimos a conveniencia. El pH ha de estar entre 3 y 8'5. Si necesitramos conservantes estos han de ser en dosis muy controladas previa justificacin de su eficacia y necesidad. Los preparados lquidos han de convertirse en aerosol. Tienen ventajas como por ejemplo ser una posibilidad factible al envase a presin o al inhalador de polvo. Generalmente se administra con el aire de respiracin, 50

normalmente con ayuda de una mascarilla, lo que hace que personas con problemas de coordinacin tengan una administracin mas fcil, adems podemos tener puesta la mascarilla e inhalar el tiempo deseado, lo que permite mantener una concentracin de frmaco constante y prolongada en el tiempo. Puede administrarse frmaco en mayor cantidad que con otros dispositivos. Tiene un inconveniente relativamente importante ya que hay que generar una corriente de aire y para ello necesitamos una bombona o un sistema que genere esa corriente de aire, lo que obliga al paciente a estar sujeto a un aparato, por lo que se suele utilizar en hospitales y no en casa. Hay nebulizadores de pequeo tamao, pero son nasales y no para uso pulmonar. Los nebulizadores para gran volumen de aire utilizan dos dispositivos: 1. Nebulizadores de chorro, basados en el principio de Besson y Bernouilli. El dispositivo consta de un recinto en el que sumergimos una tubuladura de pequeo dimetro y anexa, otra de dimetro mas grande por la que pasa el aire a presin, produciendo una bajada de presin que hace que le liquido suba por el tubo de menor dimetro y atomiza el liquido. As, el nebulizador tiene una cmara por la que pasa el aire a presin y un tubo perpendicular que contacta con la solucin del principio activo. Por el tubo mas grueso pasa el aire a presin que atomiza el liquido que proviene del tubo perpendicular. 2. Nebulizadores ultrasnicos, tienen como base la misma que los de chorro, hay una corriente de aire y las gotas se producen por un transductor piezoelctrico que transforma la energa elctrica en ondas de sonido ultrasnicas que mueven el agua y hacen vibrar la membrana sobre la que esta el frmaco. El frmaco por la vibracin va hacindose gotas que son arrastradas por la corriente de aire. Aerosoles para inhalacin de polvo seco. Se presentan como polvo uni o multidosis. Vienen a solucionar el problema de incoordinacin del paciente. Son una mezcla del frmaco con un excipiente (diluyente) en forma de polvo de pequeo tamao (5 micrmetros mximo) con una humedad mnima para que no interfieran en la fluencia del polvo. La dosis de polvo va a ser muy pequea y se va a administrar mediante el establecimiento de una corriente de aire generada por la respiracin, que hace que l polvo se aerosolice, que constituya un aerosolhumo. Ventajas: Minimiza los problemas de incoordinacin. Carece de propelentes, lo que elimina problemas para el paciente y para el medioambiente. Formulacin mas simple. La dosificacin no esta limitada por vlvula dosificadora. No hay problemas de obturacin de vlvulas. Inconvenientes: La capacidad inhalatoria del paciente interviene en la aerosolizacin e individualizacin del polvo. Necesita mas dosis (casi el doble) que el aerosol presurizado. El polvo debe estar protegido el medio ambiente para evitar cambios en sus caractersticas fsicas y qumicas. Dispositivos para inhalacin de polvo seco.

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Suelen tener nombre comercial relativo al dispositivo, no al principio activo. Hay dos tipos de sistema: 1. Dosis individualizada: contenida en cpsulas de gelatina dura; o contenida en alveolos, aqu hay dos variantes, la que tiene alveolos en forma de discos (Diskhaler) y la de cintas precargadas en espiral (Acuhaler). 2. Reservorio. Son dispositivos con un reservorio que tienen toda la dosis y un elemento de dosificacin. Pueden tener un pequeo recinto dosificador o varios. La va inhalatoria condiciona que las partculas sean de 5 micrmetros de dimetro, lo que exige usar polvo micronizado. Por fuerzas electrostticas de cohesin o adhesin estas partculas tienden a aglomerarse, por lo que la humedad afectara mas cuanto mas pequea sea la partcula. Se suele utilizar lactosa, que es inocua, soluble y permite que las partculas de frmaco se unan a las partculas de lactosa impidiendo que se formen aglomerados. Luego las partculas de frmaco han de penetrar hasta los alveolos mientras que la lactosa quedara retenida en la parte alta del respiratorio. De este tipo son: Spinhaler, Handihaler, Rotahaler y Turbohaler

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