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 Medicine. 2012;11(13):764-72
Adenomas hipofisariosfuncionantes
E. Fernández-Rodríguez, I. Bernabeu y F.F. Casanueva
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.Santiago de Compostela. A Coruña. España.
Keywords:
- Acromegaly- Cushing disease- Prolactinomas
 ACTUALIZACIÓ
Resumen
Los adenomas hipofisarios funcionantes o secretores, en conjunto, son más frecuentes que los nofuncionantes, y se caracterizan por la secreción de alguno de los subtipos hormonales de la hipófi-sis anterior. Clínicamente cursan con síntomas secundarios al exceso de la hormona secretada,síntomas locales debido al efecto masa del tumor y/o hipopituitarismo asociado. Los tumores fun-cionantes más frecuentes son los que causan exceso en la secreción de GH, ACTH y prolactina.
Abstract
Functioning pituitary adenomas
Functioning pituitary tumours, characterized by the secretion in excess of one of the pituitaryhormones, are more frequent than non-functioning pituitary tumours. Clinical features will dependon the hormone secreted in excess and could associate symptoms derived from the tumour (masseffect and/or hypopituitarism). The more frequent functioning pituitary tumours are those secretingGH, ACTH and prolactin.
Palabras Clave:
- Acromegalia- Enfermedad de Cushing- Prolactinomas
Introducción
Los adenomas hipofisarios funcionantes o secretores, en con- junto, son más frecuentes que los no funcionantes, y se carac-terizan por la secreción de alguno de los subtipos hormonalesde la hipófisis anterior. Pueden secretar exceso de hormonade crecimiento (GH) (acromegalia), de hormona corticotropa(ACTH) (enfermedad de Cushing), de prolactina (prolactino-mas) y menos frecuentemente de hormona tirotropa (TSH)(TSHomas o tirotropinomas) y de hormona foliculoestimu-lante/hormona luteinizante (FSH/LH) (gonadotropinomas).
Adenomas hipofisarios productores dehormona del crecimiento: acromegalia
La acromegalia es la enfermedad causada por una secrecióncrónica, excesiva y persistente de GH. Es una enfermedadrara, con una incidencia anual de 3-4 casos por millón y unaprevalencia de 40-70 casos por millón. Suelen aparecer entrela tercera y quinta décadas de la vida
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y sin predilección porningún sexo.
Etiopatogenia
La secreción de GH hipofisaria está regulada por dos hormo-nas hipotalámicas: la hormona liberadora de GH (GHRH)(efecto estimulatorio) y la somatostatina (inhibitorio). La gre-lina, producida a nivel gástrico, también estimula la secreciónde GH hipofisaria. La GH a su vez estimula la secreción deIGF-1 (factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1) anivel hepático, y que es la hormona responsable de la mayoríade los efectos de la GH sobre el crecimiento.La mayoría de los casos de acromegalia son secundariosa un adenoma hipofisario benigno monoclonal secretor de
 
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 ADENOMAS HIPOFISARIOS FUNCIONANTES
GH (95%), que deriva de las células somatotropas de la hi-pófisis. Desde el punto de vista histológico, pueden clasifi-carse en
adenomas densamente granulados 
, que crecen lenta-mente y suelen presentarse en pacientes mayores de 50 años, y 
adenomas escasamente granulados 
, que crecen más rápido y son más frecuentes en pacientes más jóvenes. Alrededor del50% de los casos cursan con hiperprolactinemia, la mitadpor compresión de tallo y la otra por cosecreción de prolac-tina. En estos últimos, se incluyen los
adenomas dimorfos concélulas de GH y prolactina
(
adenoma de células mixtas 
), los
ade-nomas monomorfos mamosomatotropos 
y los
adenomas de células acidófilas 
 
más primitivas 
(producen más prolactina que GH y son invasivos). La immunorreactividad mixta multicelular ounicelular es frecuente, especialmente para la subunidad alfade las hormonas glucoproteicas. Sin embargo, la cosecre-ción de otros subtipos hormonales con repercusión clínica esmuy rara.Los adenomas hipofisarios secretores de GH suelen sermacroadenomas (mayores de 1 cm) y el volumen tumoral secorrelaciona con el grado de secreción. Suelen ser adenomasbien definidos e intraselares, que suelen localizarse en lasporciones laterales de la hipófisis. Menos frecuentemente, la acromegalia es producida porun tumor hipotalámico productor de GHRH, por una secre-ción ectópica de GH o GHRH o por un carcinoma hipofisa-rio productor de GH que es extremadamente raro y que semanifiestan normalmente por la presencia de metástasis.La acromegalia también puede presentarse asociada asíndromes genéticos como la neoplasia endocrina múltipletipo 1 (MEN 1), los síndromes de Carney y McCune- Albright o la acromegalia familiar, relacionada con mutacio-nes en línea germinal del gen
 AIP 
.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas asociadas a la acromegalia sue-len aparecer de forma insidiosa a lo largo de varios años, loque en la mayoría de los casos lleva a un retraso en el diag-nóstico.El exceso de GH afecta en mayor o menor medida a to-dos los órganos del cuerpo y se acompaña de cambios somá-ticos debido al crecimiento de huesos y partes blandas.Las principales manifestaciones clínicas de los pacientescon acromegalia son el síndrome dismórfico o cambios enla fisionomía
2
tales como el prognatismo, engrosamiento de lapiel por depósito en la dermis de mucopolisacáridos, aumentode tamaño de los arcos supraciliares por crecimiento de lossenos frontales, maloclusión dentaria y diastemia por aumentomandibular, produciendo una facies muy característica llama-da
 facies acromegálica
. Los pacientes presentan también creci-miento de partes acras: aumento del tamaño de manos y pies y del perímetro craneal. En los niños, si la enfermedad apareceantes del cierre de las epífisis, producirá un crecimiento nota-ble en estatura, cuadro que se denomina
 gigantismo
3
.
 
 Además de los cambios en el aspecto físico, la acromega-lia ocasiona una variedad de síntomas como la cefalea, hiper-hidrosis sobre todo por las noches, amenorrea, hirsutismo,hipertrofia laríngea que origina voz cavernosa e incluso ap-nea obstructiva del sueño. Las artralgias, deformaciones arti-culares o la compresión del nervio mediano afectan al 70%de los pacientes. También es frecuente detectar visceromega-lias como esplenomegalia, bocio multinodular normofuncio-nante y macroglosia.Los pacientes con acromegalia presentan un aumento enla morbimortalidad respecto a la población general. Se hadescrito una mayor prevalencia de factores de riesgo cardio- vascular (hipertensión arterial [HTA], diabetes e hiperlipi-demia) y con la evolución de la enfermedad, prácticamentetodos los pacientes desarrollan cardiopatía acromegálica, ca-racterizada por hipertrofia del ventrículo izquierdo y disfun-ción diastólica, que originará con frecuencia insuficienciacardiaca. La acromegalia se asocia también con una mayorincidencia de pólipos nasales, aneurismas intracraneales y unriesgo de 3 a 10 veces mayor de cáncer de colon (debe vigi-larse en todos los pacientes mayores de 50 años, con historiafamiliar de cáncer de colon y con 3 o más pólipos cutáneos).Cuando aparece hipercalcemia con cálculos renales, debesospecharse un hiperparatiroidismo primario en el contextode un MEN 1.Otras manifestaciones que pueden aparecer en los pa-cientes con un tumor hipofisario son los síntomas por efectomasa del tumor como la cefalea (60%) y los defectos visuales(10%), y con menos frecuencia la afectación de pares cranea-les, del lóbulo temporal o el síndrome hipotalámico o porhipopituitarismo asociado.
Diagnóstico
 Tras la sospecha clínica, el primer paso es demostrar bioquí-micamente el exceso en la secreción de GH. Para ello, dispo-nemos de determinaciones basales y pruebas de estimulacióno dinámicas.
Pruebas basales
Determinación de IGF-1 (según edad y sexo).
Es el me- jor método de despistaje de acromegalia, aunque se eleva deforma fisiológica en determinadas situaciones como la pu-bertad y el embarazo. Constituye un excelente parámetro deactividad, ya que se normaliza en los pacientes tratados enque remite la enfermedad.
Determinación basal de la hormona del crecimiento.
Deforma aislada, tiene poca utilidad en el diagnóstico, ya que laGH es una hormona de estrés y su secreción es pulsátil, pu-diendo estar elevada en sujetos sanos. Una concentraciónbasal de GH inferior a 0,4 ng/ml, junto con una IGF-1 nor-mal para la edad y el sexo excluye una acromegalia. Por elcontrario, concentraciones de GH superiores a 0,4 ng/mlobligan a realizar la prueba de supresión con glucosa. Pre-senta utilidad en el seguimiento.
Perfil de la secreción de la hormona del crecimiento a lolargo de 24 horas.
Se ha utilizado en el diagnóstico de laacromegalia, ya que en estos pacientes existe mayor pulsati-lidad con picos de mayor amplitud y con ausencia de perío-
 
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS
dos con niveles indetectables, existentes en sujetos sanos,con lo que la secreción media de GH es mayor en los pacien-tes con acromegalia (una secreción integrada en 24 horasmedia superior a 2,5 ng/ml es indicativa de acromegalia).Hoy en día carece de utilidad práctica.
Determinación de hormona liberadora de hormona delcrecimiento.
Es útil ante la sospecha de un tumor ectópicoproductor de GHRH (normal menos de 75 pg/ml).
Pruebas dinámicas
Los test de estimulación son necesarios para la adecuada valoración de la GH, debido a su condición de hormonade estrés y a su liberación pulsátil. Disponemos de los si-guientes:
 Test de sobrecarga oral de glucosa (75 g de glucosa por  vía oral).
Es la prueba clásica. Niveles de GH mayores de 1ng/ml (IRMA) confirman el diagnóstico. Los últimos con-sensos postulan como criterio de supresión una cifra inferiora 0,3 ng/ml, con la utilización de métodos ultrasensibles
4,5
.Dentro de la evaluación hormonal es necesario medir losniveles de prolactina, ACTH y cortisol, TSH y T4 libre,FSH/LH y estradiol o testosterona para ver si existe hipopi-tuitarismo asociado.
Pruebas de imagen
 Tras confirmar el exceso de secreción de GH, el segundopaso en el diagnóstico es la realización de técnicas de imagenpara la localización del tumor.
Resonancia magnética hipofisaria.
Es la técnica de elec-ción para la valoración del área hipotálamo-hipofisaria. Per-mite identificar adenomas de pocos milímetros y conocer deforma precisa la relación del adenoma con estructuras veci-nas. Ante la sospecha de un tumor ectópico, debe valorarse larealización de una tomografía computadorizada (TC) tóra-co-abdominal, una endoscopia digestiva, una gammagrafíapara receptores de la somatostatina y/o una tomografía poremisión de positrones.
Otras pruebas complementarias
Son necesarias para evaluar el estudio de complicaciones y/opatología asociada (es preciso valorar su indicación en cadapaciente) son: ecocardiograma y/o electrocardiograma (paradescartar hipertrofia miocárdica), colonoscopia (pólipos co-lónicos), oximetría (si existe apnea del sueño), bioquímicacon calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina y calciuria por laposible asociación a hiperparatiroidismo en el contexto deun NEM1 y exploración oftalmológica para descartar afecta-ción de la vía óptica por el tumor.
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento son extirpar el tumor y así me- jorar la sintomatología compresiva resultante del mismo, y normalizar la secreción de GH y los niveles séricos de IGF-1, además de revertir, en la medida de lo posible, las altera-ciones físicas y metabólicas resultantes. Todo ello, tratandode preservar el resto de la función hipofisaria.Las opciones terapéuticas de las que disponemos se expo-nen a continuación.
Tratamiento quirúrgico
Es el tratamiento de elección (fig. 1). La tasa de curación esdel 50% en los macroadenomas y del 80% en los microade-nomas, dependiendo de la experiencia del cirujano, el tama-ño tumoral y los niveles de GH preoperatorios. La vía deacceso más empleada es la transesfenoidal (acceso endonasal,sublingual o endoscópica binasal). Las complicaciones másfrecuentes son la diabetes insípida (transitoria en el 95% delos casos) y el hipopituitarismo. Las fístulas de LCR, las in-fecciones o afectación de pares craneales son menos frecuen-tes. La vía transfrontal está reservada para tumores de grantamaño no abordables por vía transesfenoidal y asocia conmás frecuencia complicaciones, especialmente lesión de la vía óptica y diabetes insípida permanente. La evaluación bio-química y clínica se recomienda realizarla a los 2-3 meses y la resonancia magnética (RM) hipofisaria a los 3-6 mesesde la intervención quirúrgica.
Tratamiento médico
Está indicado ante el fracaso de la cirugía o contraindicaciónde la misma. Pueden estar indicados como tratamiento pre-quirúrgico para mejorar las comorbilidades del pacienteprevio a la intervención quirúrgica. Disponemos de:
 Análogos de la somatostatina (octreótide, lanreótido,pasireótide).
Pueden estar indicados como tratamiento pre-quirúrgico para mejorar las comorbilidades del paciente conanterioridad a la intervención quirúrgica. En algunos casospuede utilizarse como tratamiento primario en aquellos pa-cientes con muy baja posibilidad de curación quirúrgica, enlos que no sea necesaria una cirugía descompresiva. Más del90% de los adenomas somatotropos expresan SST2 y SST5.Octreótido y lanreótido actúan de forma selectiva sobreSST2 y SST5, ejerciendo una acción antiproliferativa y anti-secretora. Los preparados de acción prolongada son los másutilizados: octreotide LAR en una dosis de 10-30 mg por víaintramuscular profunda cada 4 semanas y lanreótide autogel:60-120 mg vía subcutánea profunda, cada 4 semanas. Dismi-nuyen la secreción de GH logrando el control en la mitad delos pacientes
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. Su eficacia persiste durante años, existenestudios que demuestran que en pacientes seguidos durante9 años, el 80% presentaron niveles de IGF-1 normales. Ladisminución del tamaño tumoral se da en un 50% de lospacientes tratados
7,9
. La resección parcial (subtotal) mejora larespuesta a estos fármacos. Más del 80% de los pacientestratados presentan mejoría de los síntomas como la cefalea oel aumento de partes blandas. Los análogos de somatostatinaestán de forma general indicados como segunda línea trasuna cirugía no curativa (fig. 1). El tratamiento médico prima-rio es una opción, siendo su indicación fundamental los pa-cientes en los que la cirugía está contraindicada, existe co-

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