TERAPIA BRONCODILATADORA

Dr. Gonzalo Ramrez

EFE D RA C I NI CA ( MA HUANG )

Arbusto , natural de Asia de 20-40 cm con flores amarillas . Toda la planta es venenosa a excepcn del fruto que rodea a las semillas. Contiene Alcaloides derivados de la FENIL-ETIL AMINAS ( 0,5-2% ) como EFEDRINA ( 40-90% de los alcaloides totales) y la PSEUDOEFEDRINA . En China se usa para resfrios , disneas, edemas y fiebres , es una de las 50 hierbas fundamentales de la Medicina tradicional China . Las plantas Europeas y americanas tienen menor contenido de alcaloides.

HISTORIA DE LOS BRONCODILATADORES

B2 AUL
B2 AL B2 AC
ISOPRENALINA

2010 1990 AntiLeucotrienos

EFEDRINA

1970 CORTICOIDES
Inhalatorios

EFEDRA SINICA Ma Huang

1940 1900 3000 AC

Sintesis CORTISONA

MECANISMOS DE OBSTRUCCION BRONQUIAL

1) Contraccin del msculo liso de vas aereas : El ms importante , esta presente en todas las patologas con obstruccin bronquial. Se debe a estimulacin colinrgica (por Acetil-colina) o mediadores inflamatorios : Histamina, Leucotrienos y Protaglandinas. La obstruccin ligada al tabaquismo se le da mayor trascedencia al Sistema Colinrgico. 2) Secreciones en el lumen son muy importantes en el asma y obstruccin de nios pequeos.
3) Engrosamiento de la pared de vas aereas por edema y fenmenos inflamatorios , estos disminuyen el lumen y potencian la contractura del msculo liso. Mecanismo muy importante en el asma . Su control con tratamiento AI puede hacer innecesarios los BD en el Asma .En la obstruccin bronquial por tabaco es dudosa. 4) Fibrosis con disminucin del lumen . Mecanismo importante en obstruccin por tabaco y tambin en Asma de larga data mal tratada.

5) Disminucin del soporte elstico . Mecanismo importante en enfisema lo que es irreversible. El aumento de volumen pulmonar es compensatorio al dilatar las vias aereas . ( el decubito disminuye el volumen pulmonar por lo tanto agrava la obstruccin )
Los 3 primeros son potencialmente reversibles .

2 TIPOS DE MEDICAMENTOS EN ASMA

CONTROLADORES
Logran y mantienen el control del asma

ALIVIADORES
Tratan y alivian los sntomas agudos

- Corticoides : . Inhalados . Sistmicos - Metilxantinas : Teofilina AL - Cromonas - Agentes B2 ag. accin larga . - Antileucotrienos. - Inmunomoduladores : Anti-IgE

B 2 agonistas accin corta Agentes anticolinrgicos Teofilina AC : Aminofilina Epinefrina /Adrenalina

CONTROLADORES
- Los ms efectivos son aquellos que disminuyen el proceso inflamatorio subyacente del asma . - Disminuyen los marcadores inflamatorios de la va aerea . - Disminuyen la hiperreactividad de la va aerea . CORTICOIDES INHALADOS : - Son los ms potentes y efectivos como controladores del asma ( Evid A) - La respuesta a CI es menor en fumadores . CORTICOIDES SISTEMICOS : - Slo usar en asma ms severo , de dficil control . - Usar en exacerbaciones del Asma , moderada y severa. CROMONAS : CROMOGLICATO-NEDOCROMIL SODICO Son AI de baja potencia . Inhiben degranulacin Mastocitos evitando liberacin de mediadores pro-inflamatorios producidos en enfermedades alrgicas Usadas en prevencin del Asma producidas por ejercicio . INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS : MONTELUKAST-ZAFIRLUKAST Mediadores inflamatorios importantes en Rinitis alrgica y Asma infantil : Utiles en bronconcontriccin por ejercicio, frio, alergenos y AAS. Son aditivos al efecto de los B2 agonistas. METILXANTINAS : TEOFILINAS Son inhibidores de la fosfodiesterasa .

INMUNOMODULADORES ( anti Ig E ) : OMALIZUMAB

Previene union de IgE a Mastocitos y Basfilos lo que disminuye liberacin de mediadores ante la exposicin a alergenos . Uso desde los 12 aos de edad .

BRONCODILATADORES AGONISTAS B ADRENERGICOS ANTICOLINERGICOS TEOFILINA NUEVOS BRONCODILATADORES

EFECTOS

B ADRENERGICOS VIAS AEREAS

RELAJACION MUSCULO LISO INHIBICION DEGRANULACION MASTOCITOS INHIBICION EXUDACION PLASMA Y DEL EDEMA DE VIA AEREA INCREMENTA LA LIMPIEZA MUCOCILIAR

INCREMENTA LA SECRECION DE MOCO

NO TIENE EFECTO EN LA INFLAMACION CRONICA

AGONISTAS B ADRENERGICOS

EPINEFRINA ISOPROTENEROL

( 1900 ) ( 1940 )

alfa y beta beta beta 2 beta 2

TERBULATINA y SALBUTAMOL ( 1960 ) SALMETEROL y FORMOTEROL ( 1990 )

AGONISTAS B 2
SALBUTAMOL :

AC

- No usar en forma regular (horario ) y a largo plazo ,(especialmente pacientes homocigotos en Gen receptor B2 Arginina/Arginina posicion 16 a diferencia de los Gli cina/Glicina 16 y Arg/Glic 16 ) , como la declinacin de la funcin pulmonar. - Su frecuencia de uso es un indicador de la calidad del control inflamatorio

- El ms efectivo en el tto de crisis aguda. Uso a demanda .

AGONISTAS B 2
FORMOTEROL y SALMETEROL :

AL

- Por no tener efecto AI no deben usarse como monoterapia en Asma .

- Selectivos , potentes , ms lipoflicos , tienen efecto mayor a 12 horas - Prevencin de los sntomas cuando no se ha obtenido una respuesta satisfactoria a los Corticoides inhalados . - Administracin cada 12 horas con pocos efectos colaterales. - Control de los sntomas nocturnos y broncoespasmo inducido por ejercicio. - No deben usarse de manera variable de acuerdo a los sntomas - No usar en control de las crisis . - SALMETEROL es de inicio ms lento . - FORMOTEROL es de inicio ms rpido similar al Salbutamol , podra ser usado de rescate . Aprobado por FDA para tto largo plazo del EPOC - No disminuyen la respuesta a los B2 accin corta en las crisis .

RAM

B AGONISTAS

TEMBLOR MUSCULAR ( receptores B2 musculo esqueletico.) TAQUICARDIA ( receptores B2 corazn ) HIPOKALEMIA ( aumento captacin K por el msculo ) HIPOXEMIA ( aumento cortocircuito por vasodilatacin pulmonar ).

DIFERENCIAS DE LOS B2 AGONISTAS

SELECTIVIDAD POR RECEPTOR B 2 : ( Sin relevancia clnica )

Salmeterol > Salbutamol > Formoterol INICIO DE ACCION : Salbutamol > Formoterol > Salmeterol DURACION DE ACCION : Formoterol = Salmeterol > Salbutamol POTENCIA Y AFINIDAD : Formoterol > Salbutamol > Salmeterol

LIPOFILIDAD :
Salbutamol : Hidroflico Formoterol : Lipofilico intermedio Salmeterol : Lipofilico

ANTI COLINERGICOS

ESTRAMONIO

( 1800 ) Antagonista muscarinico

( Hierba del diablo ; Hierba Hedionda ; Revientavacas )

ATROPINA

( 1900 )

Antagonista muscarinico
Antagonista M1 M2 M3 Antagonista muscarnico

BROMURO DE IPATROPIO TIOTROPIO

ANTICOLINERGICOS
Actuan a nivel de receptores muscarnicos. ( M1, M2 , M3 ) El tono del msculo bronquial en reposo esta dado por impulsos vagales . La va colinergica es seguramente la responsable de la hiperactividad bronquial. Su efecto es aditivo a los B2 adrenrgicos. Son coayudantes en el manejo de las crisis . Son de eleccin cuando hay contraindicaciones a los B2 adrenrgicos de accin corta .

BROMURO DE IPRATROPIO
- El ms usado . Util en varias dosis junto a B2AC en tto de asma . Accin + larga que B2AC. - Son solubles en agua , pero no en lpidos por lo que tienen mala absorcin en la va aerea , pocos RAM , tiene una mayor actividad antinicotnica . - Inicio accin es lento , mximo a los 30-60 min , puede durar 8 horas. Dosis : 40-80 mcg /da

BROMURO DE TIOTROPIO 10 veces ms potente que el Ipratropio. Efecto peack a las 3 horas. Proteje contra broncocontriccin mediada por Ach durante ms de 24 horas. ( se discocia rpido de los M2 pero persiste su efecto en M1 y M3 hasta 32 hr) Se absorbe muy poco , por lo que tiene efectos secundarios despreciables. Provoca boca seca a alta dosis. Sin aprobacin por la FDA para uso en Asma . Sin taquifilaxis .

Nervio Preganglionar

Receptores Nicotinicos ( + )

Ganglio Parasimptico

Receptores M1 ( + ) Muscarinicos

Nervio Post ganglionar Receptores M2 (-)

Acetilcolina Receptores M3 (+) Msculo liso de via aerea
M1 y M3 median el efecto broncocontrictor del vago (y mayor secrecin traqueobronquial) M2 limitan la mayor produccion de AC por lo que protejen de la broncocontriccin . todos los anticolinrgicos actuales inhiben a los 3 tipos de receptores

RAM ANTICOLINERGICOS
- Muy pocos clnicamente significativos. - Disminucin secrecin de moco . - Mal sabor bucal . - Glaucoma por via nebulizada.( via directa ) - Broncocontriccin paradojica.

METIlXANTINAS
Pertenecen al grupo de los agentes controladores , y por lo tanto : No deben administrarse de manera variable de acuerdo a los sntomas. No deben utilizarse para el control de las crisis . Su principal indicacin es el uso en el Asma nocturna . Tienen dbil a moderado efecto broncodilatador . Tienen leve efecto antiinflamatorio. Sus niveles sanguneos terapeuticos son entre 5-15 mcgr / ml . Muchos factores afectan su metabolismo .

TEOFILINA MECANISMO DE ACCION :

- Inhibicin no selectiva de la Fosfodiesterasa la cual desactiva al AMP cclico (disminuye la inflamacin y produce relajacin del musculo liso ) - Mejorarian la funcin muscular diafragmtica . - Aumento de secrecin de Epinefrina . - Inhibicin de Prostaglandinas . - Estimularian el Centro respiratorio . - Reduciran la presin de la arteria pulmonar . La gran limitante para su uso es el estrecho rango terapetico con toxicidad no despreciable ( sobre 20 mgr /ml )

FACTORES QUE AFECTAN ELIMINACION

LA AUMENTAN :
Induccin enzimtica ( Rifampicina , FNB , OH ) . Cigarrilllo ( tabaco . Marihuana ). Dieta rica en proteinas y baja en carbohidratos. Carne de parrilla .

LA DISMINUYEN : - Inhibicin enzimtica ( Cimetidina , Eritromicina , Ciprofloxacino, Alopurinol ) - ICC , Enf Heptica , Neumonia , Enf Viral . - Dieta rica en carbohidratos RAM EFECTOS SECUNDARIOS

Nusea y vmitos. Malestar gastrico e intestinal. Cefalea e inquietud. Reflujo gastroesofgico Aumento de la diuresis. Arritmias cardacas Convulsiones

CORTICOIDES INHALADOS

Son los Controladores ms efectivos del asma persistente. - Pocos efectos colaterales : disfonia, candidiasis orofaringea, tos. - Efectos sistmicos con dosis > de 1 mgr de Beclometasona . - Beneficio teraputico es mayor que el riesgo de efectos colaterales .

EFECTOS
- Disminuyen la inflamacin .
Mejoran la funcin pulmonar . Disminuyen la hiperreactividad bronquial . Disminuyen la mortalidad . Mejoran la calidad de vida .

DEMOSTRADAS
Candidiasis Orofaringea - Retardo crecimiento - Equimosis

LIMITACIONES PROBABLES
- Catarata - Glaucoma - Osteoporosis

RECOMENDACIONES PARA DISMINUIR EFECTOS ADVERSOS

Utilizar los espaciadores o aerocmaras . Enjuagues despus de la inhalacin . Usar menor dosis efectiva posible . ( con B2 adren accin larga) Control crecimiento nios. Calcio en post menopausia.

TERAPIA EN AEROSOL
CARACTERISTICAS : Aplica mayores dosis con menores efectos colaterales.
Aplicacin tpica de drogas . Tamao de la partcula . - > 10 micras : boca y faringe - < 0,5 micras : permanece en suspencin aerea. - 1 5 micras : Es el tamao ptimo para el depsito en va aerea.

TIPOS DE APARATOS : Nebulizacin de bajo volumen

Inhalador de dosis medida

Inhalador de polvo seco

-Produce gotas grandes - Poco eficiente , 50% queda en aparato y slo el 5-15% llega a los bronquios. - Requiere largo tiempo para administrarlo y dilucin del medicamento. - Alto flujo de aire y respiracn lenta y prof - Medicamento disuelto o suspendido en propelente . - Produce aerosol de alta velocidad . - El propelente se evapora. -Produce partculas de 3-5 micras. - No usa propelente. - Requiere alto fuljo inspiratorio . - Dificultad en la preparacin . - Son de mayor costo

Nebulizador ultrasnico

VENTAJAS : Efecto rpido y potente Evita efectos sistmicos Evita tracto gastrointestinal . DESVENTAJAS : Dificulta clculo de la dosis real que llega al pulmn . Dificl preparacin de formulaciones ( costo ) Requiere de tcnica por el paciente . Poco cumplimiento .

INICIO ACCION Y DURACION BRONCODILATADORES AEROSOL

INICIO SALBUTAMOL SALMETEROL FORMOTEROL

EFECTO MAXIMO (min) (horas) 35 45-60 5 1 1,5 24 1 1,5

DURACION EFECTO (horas) 36 11 12 11 12

BROMURO IPATROPIO

3 15

12

4-8

COMPARACION INHALADORES POLVO SECO Y PRESURIZADOS

POLVO SECO
- No contiene Clorofluorocarbonos . - Generacin del aerosol depende del flujo inspiratorio .

PRESURIZAD OS
- Contienen Clorofluorocarbonos - Generacin de aerosol a velocidad elevada. - Importante depsito de medicamento en orofaringe. - Requiere de coordinacin para su uso. - Es independiente de factores externos.

- Escaso depsito de medicamento en orofaringe. - Requiere mnima coordinacin entre inspiracin y aerosol. - Liberacin del medicamento depende de facto externos ( humedad ambiente , fuerza inspiratoria , etc ) - De fcil uso de diferente tipo de pacientes . -

- Alta frecuencia de uso inadecuado por mala tcnica .

BRONCODILATADORES

EN CHILE

B2 Agonistas B2 + Corticoides Accin corta AL UL Salbutamol Fenoterol Clenbuterol Salmeterol Indacaterol Beclometasona+ Fluticasona+ Budesonida+ Salbutamol Salmeterol Formoterol 100 mc 100-200 mcg C: 20 mcg 25 mcg 150 mcg 50 / 100 mcg 125/25 mcg 80-160/ 4,5 5ml / 20 mcg Aerolin ( Glaxo ) Serevent (glaxo Asmeren Berotec Onbrize Aeroplus (Andromaco) Aurituss (Recalcine) Symbicort Bropil ( Recalcine ) ( Labomed ) ( Boeringer ) Belomed (Recalcine) Brexotide (Etex) (Astra-Seneca) Butotal ( Grunental ) Butotal-B (Grunental) Seretide (Glaxo) Fesema ( Etex ) Herolan (Chile) Salbutamol ( Chile ) Ventide (Glaxo) Sinasmal ( Chile )
Anticolinergicos Ipratropio Tiotropio 20 mcg Atrovent Influmix.
( Glaxo )

22,5 mcg Spiriva

(Chile )

Anticolinergicos + B2 Agonista Ipratropio Ipratropio / fenoterol / Salbutamol 20/50 mcg 21/120 mcg Berodual Comvibent

Beclometasona 50-250 mcg Beclovent

(Glaxo)

Corticoides Fluticasona Budesonida 50-125-250 200 mcg Brexovent

( Etex )

Aerovial
(Lafi ))

Flixotide
(Glaxo)

Budasmal
( Chile )

Flusona
( Recalcine )

Inflamide

TRATAMIENTO PASO 1 PASO 2

DEL

ASMA PASO 4 PRN PASO 5

PASO 3 B2 AC

Slo B2 AC PRN

Opcin de mediSeleccionar Seleccionar Agregar Agregar cacin una una una o ms una o ambas Controladora Corticoide Corticoide Corticoide Corticoide inhalado inhalado inhalado oral dosis baja dosis baja d : o alta d: la < posible + + B2 AL B2 AL Anti Corticoide I Anti Anti I g E Leucotrienos D:1/2 o alta Leucotrienos Corticoides I D : baja + Anti Leucot. Corticoides I Teofilina AL D : baja + Teofilina AL

TRATAMIENTO
1 ) Paciente poco sintomtico : - B 2 AC : uso a demanda

EPOC

2 ) Paciente sintomtico : a ) Anticolinrgico inhalado o B2 AL . b ) Combinacin de ambos . c ) Aadir Teofilina . d ) Valorar uso de Corticoides inhalados. 3 ) EPOC grave : - si no mejora con a , b y c aadir Corticoides inhalados . - Ensayar Corticoides orales . Si mejora VEF 1 aadir dosis bajas de Corticoides orales ( < o = 10 mg Prednisona ) Uso de Corticoides en EPOC :
Su uso oral slo esta limitado a las exacerbaciones ( no mas de 2 semanas ) no crnica . Test esteroidal actualmente no es justificado . (dosis no mantenibles por RAM ) Corticoides inhalados se ha asociado a mayores episodios de Neumonias . Se benefician aquellos que tienen un componente asmtico. ( 10 % ) El GOLD de su uso es cuando VEF 1 cae del 50% o con exacerbaciones frecuentes .

NUEVOS BRONCODILATADORES

B2 Agonistas accin ultralarga ( B2 LABA UL ) INDACATEROL ( ONBRIZE ) CARMOTEROL MILVETEROL Combinaciones de B2 LABA UL + Corticoides inhalados CICLESONIDA accin larga MOMETASONA

Inhibicin de las Fosfodiesterasa 4 (2 generacin ) ROFLUMILAST CILOMILAST Efectos broncodilatadores similares a la Aminofilina con efectos AI ( sobre neutrofilos ), lo que sera til en EPOC pero , hay pocos ensayos , poco alivio sintomtico y no mejoran esperanza de vida . ACIDO RETINOICO Estudios de pruebas (animales ) muestran aumento del N de alveolos pulmonares , lo que sera til en Enfisema .

- Antagonistas de los receptores Dopaminergicos bronquiales : DOPAMINA inhalatoria producira dilatacin bronquial

FIN