ENFERMEDAD TROFOBLASTICA GESTACIONAL

REVISIONES BIBLIOGRFICAS JUAN CARLOS SALAZAR FLORES OCTAVO B

Ginecologa y Obstetricia

ENFERMEDAD TROFOBLASTICA DEL EMBARAZO A. RESUMEN DE LA ENFERMEDAD EN TERMINOS GENERALES 1. Definicin y Constituyentes La enfermedad trofoblstica gestacional (ETG) agrupa un conjunto de malformaciones proliferativas de origen placentario relacionadas con el embarazo: mola completa, generalmente diploide con origen cromosmico paterno, mola parcial generalmente triploide, tumor trofoblstico del lecho placentario y coriocarcinoma, con tendencias variables a la invasin local y a las metstasis. El coriocarcinoma es diploide y proviene de ambos progenitores, excluyendo probablemente su origen directo en la mola completa. El tumor trofoblstico del lecho placentario est constituido por trofoblasto mononuclear intermedio no conteniendo vellosidades corinicas e inmuno histoquimicamente caracterizado por expresar muchas de sus clulas hPL y unas pocas hCG. En el artculo, desarrollamos una revisin y actualizacin de aspectos clnicos y morfolgicos de la enfermedad trofoblstica gestacional. Las ETG tienen clnica, conducta, potencial maligno y pronstico diferentes con un factor comn que es la produccin aumentada de HCG-. 2. Fisiopatologa Una mola hidatiforme es una masa tumoral formada por tejido de la placenta o de las membranas. Una mola hidatiforme se desarrolla a partir de clulas que quedan despus de un aborto espontneo o de un embarazo completo, pero en la mayora de los casos lo hace a partir de un vulo fecundado, el cual se desarrolla como un tumor anmalo independiente (embarazo molar). Slo en muy raras ocasiones, la placenta puede desarrollarse anormalmente si el feto es normal. Ms del 80 por ciento de las molas hidatiformes son benignas; no obstante, el 15 por ciento invade el tejido que las rodea (mola invasiva), y del 2 al 3 por ciento se disemina por todo el organismo (coriocarcinoma). El riesgo de que aparezcan molas hidatiformes es mayor en las mujeres que quedan embarazadas entre los 35 y los 45 aos. Segn algunas estadsticas, estas molas aparecen en alrededor de 1 de cada 2 000 embarazos y, por razones desconocidas, son casi 10 veces ms frecuentes entre las asiticas. Sntomas y diagnstico Las molas hidatiformes suelen producir sntomas poco despus de la concepcin. La mujer siente que est embarazada, pero el tamao de su abdomen no se corresponde con el de un embarazo normal, porque la mola que se encuentra en el tero crece rpidamente. Son frecuentes nuseas y vmitos intensos y en ciertos casos tambin puede ocurrir hemorragia vaginal; estos sntomas indican la necesidad de acudir al mdico inmediatamente. 3. Diagnostico y Complicaciones Las molas hidatiformes pueden causar graves complicaciones, como infecciones, hemorragia y toxemia del embarazo. Si la mujer tiene una mola hidatiforme en lugar de un embarazo normal, no se detectan movimiento fetal ni latidos cardacos. Durante el proceso de degeneracin de la mola se expulsan pequeas cantidades de material similar a granos de uva por la vagina. El patlogo puede examinar este material al microscopio para confirmar el diagnstico. El mdico puede solicitar una ecografa para comprobar que se trata de una mola hidatiforme y no de un feto o un saco amnitico (las membranas que contienen el feto y el lquido que lo rodea). Pueden realizar anlisis de sangre para medir la concentracin de gonadotropina corinica humana (una hormona

producida al comienzo del embarazo). Si existe una mola hidatiforme, el valor es muy alto debido a que produce una gran cantidad de esta hormona. Esta prueba es menos til al inicio del embarazo, porque los valores de la hormona tambin son altos. 4. Tratamiento La mola hidatiforme debe extirparse por completo. En general, el tratamiento de eleccin es el legrado por aspiracin despus de dilatar el cuello uterino. Slo en muy raras ocasiones se realiza una histerectoma. Tras la ciruga, se mide la concentracin de gonadotropina corinica humana para determinar si la extirpacin ha sido completa. Si es as, el valor de esta hormona vuelve a la normalidad, en unas 8 semanas, y se mantiene en esos valores. Si una mujer a la que se le ha extirpado una mola queda embarazada, es difcil interpretar un valor alto de gonadotropina corinica humana, porque podra estar causado tanto por el embarazo como por una parte de la mola que no se ha extirpado. En consecuencia, a las mujeres a las que se les ha extirpado una mola se les recomienda no quedar embarazadas durante un ao. Las molas hidatiformes benignas no necesitan quimioterapia, pero las malignas s. Los frmacos que se usan para este tratamiento son el metotrexato, la dactinomicina o una combinacin de ambos. 5. Pronstico El ndice de curacin es virtualmente del 100 por cien en las mujeres en que la enfermedad es menos avanzada y del 85 por ciento en las que se ha extendido ampliamente. La mayora de las mujeres curadas de mola hidatiforme conservan la capacidad reproductora. B. RESUMEN DE ARTCULOS Diagnstico y Tratamiento de la enfermedad trofoblstica gestacional Segn la Gua Mexicana avalada por el Consejo de Salubridad General y teniendo en cuenta evidencias y recomendaciones, el manejo de la enfermedad trofoblstica gestacional se hace de la siguiente forma: DIAGNSTICO En el primer trimestre del embarazo se debe sospechar de esta enfermedad cuando se presenta: 1. Hemorragia uterina anormal 2. Crecimiento uterino mayor al esperado por edad gestacional 3. Ausencia de frecuencia cardiaca fetal 4. Presencia de quistes teca lutenicos 5. Hipermesis gravdica 6. Hipertensin gestacional en las primeras 20 semanas de gestacin 7. Niveles elevados de hormona gonadotrofina corinica humana El diagnostico mencionado se apoya en la ultrasonografa con los siguientes datos: 1. Patrn difuso eco gnico mixto (zonas hiperecoicias e hipoecoicas) 2. Presencia de quistes teca lutenicos (ovarios mayores a 3 cm de dimetro) 3. En casos de mola parcial o incompleta se puede encontrar la presencia de feto

4. Sospecha de invasin a miometrio cuando hay imgenes hiperecognicas dentro de este elemento por lo que se usa la ultrasonografa doppler para descartar su invasin El diagnostico definitivo de la enfermedad trofoblstica gestacional es histopatolgico En una prestigiosa revista Mexicana de Ginecologa y Obstetricia de Mxico se hicieron estudios histopatolgicos rutinarios en abortos para determinar la incidencia de la enfermedad trofoblstica en un Hospital de tercer nivel de la ciudad, en resumen se tiene lo siguiente: Titulo: Incidencia de enfermedad trofoblstica gestacional detectada por el estudio histopatolgico rutinario de los especmenes obtenidos de abortos Autores: ngel Emilio Surez Rincn Rosa Margarita Santana Torres Csar Omar Pantoja Torres Carlos Eduardo Prez vila Hctor Vzquez Martnez Antecedentes: la enfermedad trofoblstica gestacional comprende alteraciones placentarias de distintas variedades histolgicas que se distinguen por degeneracin hidrpica y tumefaccin de las vellosidades corinicas. Objetivo: comunicar la incidencia de enfermedad trofoblstica gestacional en un hospital general. Material y mtodos: de enero de 2000 a junio de 2008 se realiz un estudio transversal en el que se revis el reporte histopatolgico de los especmenes de abortos y se registraron los casos de enfermedad trofoblstica gestacional confirmada. Se calcul la incidencia por nmero de nacimientos, abortos y embarazos atendidos. Resultados: se encontraron 142 casos de enfermedad trofoblstica gestacional. La incidencia fue de 1:243 nacimientos y de 1:31 abortos (1:274 embarazos). La edad promedio de las pacientes fue de 27.1 aos (15 a 50). En 67% de los casos no hubo sospecha clnica. Conclusiones: el estudio histopatolgico rutinario de especmenes de abortos permite calcular de manera precisa la incidencia de enfermedad trofoblstica gestacional, aunque es posible que las cifras de este hospital difieran de las reportadas en la bibliografa, debido a que se usaron diferentes numeradores y denominadores.

En otro estudio publicado en una Revista Latinoamericana de patologa se clasific a la enfermedad trofoblstica del embarazo bajo criterios hitopatologicos y marcadores genticos para determinar con mayor exactitud el diagnostico de la mola completa como elemento constitutivo de dicha enfermedad, en resumen tenemos:

Titulo: Enfermedad trofoblstica: clasificacin histopatolgica y inmunohistoqumicas con los marcadores p53, -hCG, PLAP y vimentina Autores: Darling Valverde

caractersticas

Antecedentes: la enfermedad trofoblstica gestacional es un conjunto de procesos benignos y malignos: la mola hidatiforme resulta de la fertilizacin anormal y se ha clasificado en parcial, completa y mola invasora con base en caractersticas morfolgicas, citogenticas y clnicas, y las neoplasias del trofoblasto (coriocarcinoma, sitio placentario exagerado y otros). La mola hidatiforme es la forma ms frecuente y se manifiesta en el primer trimestre, a menudo, como aborto espontneo. Objetivo: estudiar la expresin inmunohistoqumica de algunos marcadores que permitan tener una mejor correlacin con parmetros histolgicos convencionales. Material y mtodo: se estudiaron 33 casos con diagnstico de enfermedad trofoblstica procedentes del archivo del departamento de Ana- toma Patolgica del Hospital Escuela Oscar Danilo Rosales y 33 casos de productos de legrado uterino sin enfermedad trofoblstica. Resultados: la inmunorreactividad de p53 fue perceptiblemente ms fuerte en la mola completa (++) y el coriocarcinoma (+++) que en la placenta normal y en la mola parcial. La fosfatasa alcalina placentaria se expres en la porcin apical y basal de la membrana plasmtica de clulas del sincitiotrofoblasto. -hCG se expres en la decidua, tejido endometrial, en las glndulas de la capa compacta. Conclusiones: el diagnstico predominante de enfermedad del trofoblasto fue el de mola completa, con caractersticas clsicas dado su diagnstico en el segundo trimestre del embarazo. La expresin inmunohistoqumica de vimentina se manifest en todos los componentes mesenquimales de tejidos correspondientes a casos y controles. La inmunotincin con p53 fue ms intensa (+++) en los casos con diagnstico de coriocarcinoma. -hCG se expres con intensidad (+++) en los casos de mola completa y coriocarcinoma, especialmente en el citoplasma de clulas del sincitiotrofoblasto.

En toda paciente con sospecha de esta enfermedad pre evacuacin se deben realizar los siguientes estudios: Tiempos de coagulacin Pruebas de funcionamiento renal Grupo sanguneo y factor Rh Niveles de hGC Ultrasonido obsttrico Para el caso de Mola hidatiforme el mtodo diagnostico de eleccin para confirmarla en una paciente que presenta caractersticas clnicas de sospecha es la ECOGRAFA. El patrn caracterstico en tormenta de nieve en general es fcil identificar en un tero cuyo tamao corresponde a una gestacin de ms de 14 semanas. Los hallazgos ecogrficos pueden ser similares a los de un aborto fallido o incompleto. El valor predictivo positivo para el

diagnstico de mola parcial por ecografa es del 90% cuando aparecen las caractersticas placentarias. Entre otras entidades clnicas que pueden confundir el diagnstico se incluyen los miomas uterinos, el hidramnios y la hiperplacentosis (en especial en gestaciones mltiples). En las situaciones clnicas en que los hallazgos ecogrficos no son convincentes, las determinaciones seriadas de HCG pueden apoyar el diagnstico de embarazo molar. Si la ecografa y las pruebas seriadas de HCG presentan dudas para el diagnstico puede considerarse la realizacin de una amniografa. Se realiza una amniocentesis y, si se obtiene liquido amnitico, se presume que el embarazo es normal. En la mayor parte de los centros, se abandono la amniografa debido a la precisin de la ecografa en la actualidad. Se utiliza tambin en la actualidad la resonancia magntica nuclear; sin embargo, existen diversos autores que lo consideran un estudio costoso y no decisivo para el manejo de la enfermedad no metastsica. El grupo de Kohorn y col., realizando una revisin en todas las publicaciones inglesas y alemanas, observ que las lesiones evaluables por resonancia presentaban valores de HCG que obligaban a la utilizacin de un quimioterpico posterior, por lo que la imagen no cambiaba la conducta. Los quistes teca-lutenicos ocurren en alrededor del 25% al 60% de las pacientes con mola hidatiforme; la rotura y la hemorragia pueden requerir manejo quirrgico. Estos quistes tecalutenicos se deben a los niveles elevados de HCG que producen una respuesta fisiolgica exagerada en el ovario. Estos quistes pueden experimentar regresin en forma lenta luego del descenso de la HCG, y no son necesarias su remocin ni su descompresin en el momento de la histerectoma.

TRATAMIENTO En cuanto al tratamiento de esta enfermedad se debe tomar en cuenta la urgencia de la evacuacin uterina que depende del entorno clnico. Las pacientes que presentan hemorragia y evidencia de contracciones uterinas deben evacuarse con rapidez, siempre que la paciente este estable. Las pacientes sintomticas en las cuales se realiza el diagnstico mediante una ecografa prenatal de rutina, pueden evacuarse dentro de las 24 a 48 h. El mtodo de eleccin es la succin con raspado. Si el sangrado uterino es nulo o es leve, no se administra oxitocina intravenosa hasta que se inicia el procedimiento de succin y raspado. Si la paciente presenta hemorragia vaginal grave, puede ser necesario comenzar con la oxitocina antes de la evacuacin quirrgica. Aunque el frmaco puede disminuir la hemorragia, tambin puede aumentar el riesgo de embolia trofoblstica, en especial si la paciente presenta el tero de tamao aumentado, pero este riesgo no tiene evidencia cientfica comprobada. Reuniendo varios criterios se puede aplicar quimioterapia a la paciente en base a: Criterios para indicar quimioterapia Cuatro mediciones de hGC en los das 1, 7,14 y 21 pos evacuacin que se mantenga en meseta en valores con fluctuaciones de +/-10%. Que la hGC persista detectable despus de los 6 meses pos evacuacin

Diagnostico histolgico de coriocarcinoma Metstasis en hgado, cerebro, tracto gastrointestinal o pulmones mayores a 2 cm en Rx estndar de trax

Se ha considerado pautas teraputicas para embarazos tanto de alto como de bajo riesgo segn la clasificacin FIGO/OMS en esta enfermedad: A. Pacientes con bajo riesgo 6 puntos (FIGO/OMS) 1ra lnea Azitromicina 1.25 mg/m2 SC va EV a pulsos cada 2 semanas Metotrexate 0.4mg/kg/da va IM del da uno al da cinco, repetir cada dos semanas y dos ciclos posteriores a su remisin 2da lnea Actinomicina-etoposido (AE); Actinomicina 0.5mg/da iv x 3 ciclos, etoposido 100 mg/m2/da x ciclos con intervalos de 7 das entre los ciclos B. Pacientes con alto riesgo 6 puntos (FIGO/OMS) 1ra lnea EMACO Das 1 Frmaco Etopsido Metotrexate Dosis y va de administracin 100 mg/ m2 EV, infusin/30 min (en 200 ml de solucin salina) 100 mg/ m2 EV, bolo seguido por 200 mg/ m2 EV infusin cada 12 horas Actinomicina 350 g/ m2 EV, bolo Etopsido 100 mg/ m2 EV, infusin/30 min Actinomicina 350 g/ m2 EV, bolo Acido folnico 15 mg IM o VO/ 12 hr por 4 dosis Iniciando 24 hrs despus de metotrexate Ciclofosfamida 600 mg/ m2 EV infusin (en solucin salina) Vincristina 1.0mg/ EV, bolo Iniciar el siguiente ciclo

7 15 2da lnea MAC Das 3 r 1-5 a l

Frmaco Metotrexate Actinomicina Ciclofosfamida

Dosis y va de administracin 15 mg EV o IM 0.5 mg EV 3 mg/ kg/ IV Repetir cada 14 a 21 das

3ra lnea CHAMOMA Das 1 Frmaco Hidroxiurea Actinomicina Vincristina Metotrexate Actinomicina Metotrexate Ciclofosfamida Actinomicina Acido folnico Actinomicina Actinomicina Descanso Dexorrubicina Melfaln Dosis y va de administracin 500 mg tid 0.2 mg (da 1-5) 1 mg/ m2 100 mg/ m2 EV, bolo 350 g/ m2 EV, bolo 200 mg/ m2 EV, infusin /12 h 600 mg/ m2 EV infusin 350 g/ m2 EV, bolo 15 mg ( 15 mg, IM/ 12 hr x 4 dosis ) 350 g/ m2 EV, bolo 350 g/ m2 EV, bolo 30 mg/m2, da 8 6 mg /m2, VO da 8 Iniciar otro ciclo en 21 das

2 3 4 5 6,7 8

Luego de evacuar el tejido molar, las pacientes requieren determinaciones semanales de HCG hasta que este ttulo sea negativo durante 3 semanas. Luego un control mensual hasta completar 6 meses de la negativizacin. Dentro de las primeras 8 semanas del seguimiento, el 65% y 70% de las pacientes deberan haber comenzado la regresin espontnea. De las restantes enfermas, entre 10% y 15% seguirn con ttulos en descenso, mientras que entre 15% y 20% mostraran una meseta o un aumento. Este ltimo grupo requiere quimioterapia. Luego de la evaluacin, las pacientes requieren anticoncepcin efectiva. Si no existe una contraindicacin para el uso de anticonceptivos orales, se prefiere este mtodo. En un trabajo investigativo efectuado por la base de datos COCHRANE se alizan alternativas de tratamiento para la enfermedad trofoblstica gestacional bajo lo siguiente: Titulo: Quimioterapia de combinacin para el tumor trofoblstico gestacional de alto riesgo 1. Autores: Xue Y, Zhang J, Wu TX, An RF 2. Antecedentes: La enfermedad trofoblstica gestacional (en ingls, GTD) incluye el tumor trofoblstico gestacional (en ingls, GTT) y la mola hidatidiforme (tambin llamada mola hidatiforme, mola hidtide, embarazo molar o mola). Esta enfermedad afecta a muchas mujeres en edad reproductiva, aunque su incidencia difiere segn la ubicacin geogrfica. Para tratar la enfermedad se utilizan varios regmenes de quimioterapia, como metotrexato, actinomicina-D y ciclofosfamida (MAC);

metotrexato, actinomicina-D, ciclofosfamida, doxorrubicina, melfaln, hidroxiurea y vincristina (CHAMOC); etopsido, metotrexato y actinomicina (EMA) ms ciclofosfamida y vincristina (CO) (EMA-CO); etopsido, metotrexato y actinomicina (EMA) ms etopsido y el cisplatino (EP) (EMA-EP). La eficacia de estos frmacos no se ha revisado de forma sistemtica. 3. Objetivo: Determinar la eficacia y la seguridad de la quimioterapia de combinacin para tratar el tumor trofoblstico gestacional GTT de alto riesgo. 4. Estrategia de bsqueda: Se realizaron bsquedas electrnicas en MEDLINE, EMB, el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) y CBM. Se realizaron bsquedas manuales en cuatro revistas y se utilizaron otros mtodos de bsqueda para identificar ms estudios. 5. Criterios de seleccin: La revisin incluy ensayos controlados aleatorios (ECA) o cuasialeatorios de quimioterapia combinada para el tratamiento del GTT de alto riesgo. Se excluyeron las pacientes con tumor trofoblstico del sitio placentario (en ingls, PSTT), que haban recibido quimioterapia en las dos semanas anteriores o las pacientes con intolerancia a la quimioterapia. 6. Recopilacin y anlisis de datos: Dos investigadores recopilaron los datos de forma independiente mediante un formulario de extraccin de datos. No se realiz un metanlisis y la revisin se realiz de forma narrativa. 7. Resultados principales: Se incluy en la revisin un estudio con 42 participantes. Este estudio indic que un rgimen de MAC fue mejor para el GTT de alto riesgo que un rgimen de CHAMOCA, debido a su menor toxicidad. La calidad del estudio era dudosa. Las intervenciones comparativas del estudio fueron el rgimen MAC y el rgimen modificado CHAMOMA. Las tasas de remisin con quimioterapia primaria fueron de 73% (16/22) y 65% (13/20), respectivamente. Las tasas de mortalidad fueron del 4% (1/22) y del 30% (6/20). Seis (27,3%) pacientes fracasaron con el rgimen primario MAC, lo que se determin por un ttulo ascendente. A cinco de las seis se les realiz histerectoma abdominal total o recibieron el rgimen CHAMOMA y sobrevivieron; una mujer muri de convulsiones y aspiracin, y tena ttulos y datos de laboratorio normales. Siete (35%) fracasaron con los regmenes primarios CHAMOMA 8. Conclusiones de los autores: Las limitaciones metodolgicas del estudio incluido impiden establecer cualquier conclusin slida acerca del mejor rgimen de quimioterapia de combinacin para el GTT de alto riesgo. Se precisan estudios de alta calidad.

Bibliografa Libros MINISTERIO DE SALUD PUBLICA DEL ECUADOR, Componente Normativo Materno, paginas 130-135

Paginas electrnicas http://www.ginecoguayas.com/articulos/mujeres/04ago2007.html http://www.cenetec.salud.gob.mx/descargas/gpc/CatalogoMaestro/228_SS_09_Enf_trofo blastica_Gest/EyR_SS_228_09.pdf http://www.nietoeditores.com.mx/download/patologia/abriljunio2009/Patologia%202.5%20ENFERMEDAD.pdf http://www.medigraphic.com/pdfs/ginobsmex/gom-2005/gom056e.pdf http://www.maternidadrafaelcalvo.gov.co/protocolos/PROTOCOLO_ENFERMEDADTROFO BLASTICAGESTACIONAL.pdf http://ebookbrowse.com/gin-10-enfermedad-trofoblastica-gestacional-v0-10-pdfd126426911 http://www.nietoeditores.com.mx/download/gineco/2008/febrero2008/Ginecol%20Obst et%20Mex%202008-76(2)-81-87.pdf