Sensitivitas Dan Spesifisitas Skrining Dengan Tes IVA Oleh: Tevi Kristiantoni / 102010283 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen

Krida Wacana Jalan Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat email: tevi.kristiantoni@hotmail.com Pendahuluan Dalam beberapa dekade, angka penderita kanker leher rahim di negara-negara maju mengalami penurunan yang tajam. Di Amerika Serikat, dalam 50 tahun terakhir insidens kanker leher rahim turun sekitar 70%. Hal tersebut dimungkinkan karena adanya program deteksi dini dan tatalaksana yang baik.2 Sebaliknya, di negara-negara berkembang, angka penderita penyakit ini tidak mengalami penurunan, bahkan justru meningkat akibat populasi yang meningkat.1,2 Banyak alasan yang menyebabkan masih tingginya angka penderita. Diantara alasan tersebut adalah belum adanya sistem pelayanan yang terorganisasi baik mulai dari deteksi dini sampai penanganan kanker leher rahim stadium lanjut. Selain itu terbatasnya sarana dan prasana termasuk tenaga ahli yang kompeten menangani penyakit ini secara merata menjadi tantangan tersendiri.1 TINJAUAN PUSTAKA Definisi Kanker leher rahim adalah kanker primer yang terjadi pada jaringan leher rahim (serviks). Sementara lesi prakanker, adalah kelainan pada epitel serviks akibat terjadinya perubahan sel-sel epitel, namun kelainannya belum menembus lapisan basal (membrana basalis).1 Etiologi Penyebab primer kanker leher rahim adalah infeksi kronik leher rahim oleh satu atau lebih virus HPV (Human Papiloma Virus) tipe onkogenik yang beresiko tinggi menyebabkan kanker leher rahim yang ditularkan melalui hubungan seksual (sexually transmitted disease). Perempuan biasanya terinfeksi virus ini saat usia belasan tahun, sampai tigapuluhan, walaupun kankernya sendiri baru akan muncul 10-20 tahun sesudahnya. Infeksi virus HPV
1

yang berisiko tinggi menjadi kanker adalah tipe 16 dan 18. Dimana HPV tipe 16 dan 18 ditemukan pada sekitar 70% kasus. Infeksi HPV tipe ini dapat mengakibatkan perubahan selsel leher rahim menjadi lesi intra-epitel derajat tinggi (high-grade intraepithelial lesion/ LISDT) yang merupakan lesi prakanker. Sementara HPV yang berisiko sedang dan rendah menyebabkan kanker (tipe non-onkogenik).1,3 Faktor risiko yang potensial menyebabkan terjadinya kanker leher rahim adalah.4 a. b. c. d. e. Melakukan hubungan seks pada usia muda Sering berganti-ganti pasangan dan dan memiliki pasangan yang suka bergantiganti pasangan Sering menderita infeksi di daerah kelamin terutama infeksi oleh virus HPV ( Human Papilloma Virus), Melahirkan banyak anak Kebiasaan merokok (risiko 2x lebih besar).

Infeksi HPV sering terjadi pada usia muda, sekitar 25-30% nya terjadi pada usia kurang dari 25 tahun.1 Perjalanan Alamiah Kanker Leher rahim Pada perempuan saat remaja dan kehamilan pertama, terjadi metaplasia sel skuamosa serviks. Bila pada saat ini terjadi infeksi HPV, maka akan terbentuk sel baru hasil transformasi dengan partikel HPV tergabung dalam DNA sel. Bila hal ini berlanjut maka terbentuklah lesi prekanker dan lebih lanjut menjadi kanker. Sebagian besar kasus displasia sel servix sembuh dengan sendirinya, sementara hanya sekitar 10% yang berubah menjadi displasia sedang dan berat. 50% kasus displasia berat berubah menjadi karsinoma. Biasanya waktu yang dibutuhkan suatu lesi displasia menjadi keganasan adalah 10-20 tahun.1 Kanker leher rahim invasif berawal dari lesi displasia sel-sel leher rahim yang kemudian berkembang menjadi displasia tingkat lanjut, karsinoma in-situ dan akhirnya kanker invasif. Penelitian terakhir menunjukkan bahwa prekursor kanker adalah lesi displasia tingkat lanjut (high-grade dysplasia) yang sebagian kecilnya akan berubah menjadi kanker invasif dalam 10-15 tahun, sementara displasia tingkat rendah (low-grade dysplasia) mengalami regresi spontan.4
2

Gambar 1. Patofisiologi kanker cerviks.1 NIS : Neoplasma Intraepitel Serviks. Skrining Kanker Serviks Berbagai metode skrining kanker leher telah dikenal dan diaplikasikan, dimulai sejak tahun 1960-an dengan pemeriksaan tes Pap. Selain itu dikembangkan metode visual dengan gineskopi, atau servikografi. Hingga penerapan metode yang dianggap murah yaitu dengan tes IVA (Inspeksi Visual dengan Asam Asetat). Skrining DNA HPV juga ditujukan untuk mendeteksi adanya HPV tipe onkogenik, pada hasil yang positif, dan memprediksi seorang perempuan menjadi berisiko tinggi terkena kanker serviks.5

Pengertian Penyaringan kasus atau Skrining Skrining adalah suatu penerapan uji/tes terhadap orang yang tidak menunjukkan gejala dengan tujuan mengelompokkan mereka ke dalam kelompok yang mungkin menderita penyakit tertentu. Skrining merupakan deteksi dini penyakit, bukan merupakan alat diagnostik. bila hasil skrining positif, akan diikuti uji diagnostik atau prosedur untuk memastikan adanya penyakit. 2

Tujuan Skrining Tujuan skrining adalah untuk mendapatkan keadaan penyakit dalam keadaan dini untuk memperbaiki prognosis, karena pengobatan dilakukan sebelum penyakit mempunyai manifestasi klinis. 3
3

Tujuan skrining secara lengkap :

Mendeteksi seseorang sedini mungkin sehingga dapat dengan segera memperoleh pengobatan. Mencegah meluasnya penyakit dalam masyarakal dengan mendidik dan membiasakan masyarakat untuk memeriksakan diri sedini mungkin.

Mendapat keterangan epidemiologis yang berguna bagi klinisi dan peneliti.

Syarat-syarat Skrining Jika ingin melakukan skrining terhadap suatu penyakit atau masalah, maka ada beberapa syarat yang harus dipenuhi, diantara nya : 4 o Tes harus cukup sensitive dan spesifik o Tes dapat diterima oleh masyarakat, aman, tidak berbahaya, cukup murah, dan sederhana. o Penyakit atau masalah yang akan diskrining merupakan masalah yang cukup serius, plevalensi nya cukup tinggi, merupakan masalah kesehatan masyarakat. o Kebijakan, intervensi atau pengobatan yang akan dilakukan setelah dilaksanakan skrining harus jelas.

Jenis-jenis skrining Ada beberapa macam skrining, dianatara nya : Mass Screening Penyaringan yang melibatkan populasi secara keseluruhan, atau screening secara masal pada masyarakat tertentu. 2 Contoh: screening prakanker leher rahim dengan metode IVA pada 22.000 wanita Selective Screening Screening secara selektif berdasarkan kriteria tertentu. Contoh pemeriksaan ca paru pada perokok. Single Disease Screening : screening yang dilakukan untuk satu jenis penyakit . Penyaringan Multiple / Multiphase Screening
4

Penyaringan

yang

dilakukan

dengan

menggunakan

beberapa

teknik

uji

penyaringan pada saat yang sama. 4 Contoh: skrining pada penyakit aids Penyaringan yang ditargetkan Penyaringan yang dilakukan pada kelompok yang terkena paparan yang spesifik. Contoh : Screening pada pekerja pabrik yang terpapar dengan bahan Timbal. Penyaringan Oportunistik Penyaringan yang dilakukan hanya terbatas pada penderita - penderita yang berkonsultasi kepada praktisi kesehatan. 4 Contoh: screening pada klien yang berkonsultasi kepada seorang dokter.

Kriteria evaluasi skrining Suatu alat (test) skrining yang baik adalah yang mempunyai tingkat validitas dan reliabilitas yang tinggi yaitu mendekati 100%. Selain kedua nilai tersebut, dalam memilih tes untuk skrining dibutuhkan juga nilai prediktif (Predictive Values). Validitas adalah kemampuan dari test penyaringan untuk memisahkan mereka yang benar sakit terhadap yang sehat. Validitas merupakan petunjuk tentang kemampuan suatu alat ukur (test) dapat mengukur secara benar dan tepat apa yang akan diukur. Validitas mempunyai 2 komponen, yaitu : 3 a. sensitivitas : kemampuan untuk menentukkan orang sakit. b. spesifisitas : kemampuan untuk menentukan orang yang tidak sakit. Besarnya nilai kedua parameter tersebut tentunya ditentukan dengan alat diagnostik di luar tes penyaringan Kedua nilai tersebut saling mempengaruhi satu dengan yang lainnya, yakni bila sensitivitas meningkat, maka spesivitas akan menurun dan begitu pula sebaliknya. Untuk menentukan batas standar yang digunakan pada tes penyaringan, harus ditentukan tujuan penyaringan apakah mengutamakan semua penderita terjaring termasuk yang tidak menderita, ataukah mengarah pada mereka yang betul-betul sehat. 3 Sedangkan reliabilitas adalah kemampuan suatu tes memberikan hasil yang sama/konsisten bila tes diterapkan lebih dari satu kali sasaran (objek) sama dan pada kondisi yang sama pula. Kesalahan (bias) dalam reliabilitas dipengaruhi oleh variasi observer, yaitu bias intraobserver dan bias interobserver. Bias intraobserver adalah bias yang terjadi karena satu observer

menginterpretasi berbeda terhadap satu hasil test dalam waktu yang berbeda. Sedangkan bias interobserver terjadi akibat dua observer menginterpretasi satu hasil test yang berbeda. Nilai prediktif adalah besarnya kemungkinan dengan menggunakan nilai sensitivitas dan spesivitas serta prevalensi dengan proporsi penduduk yang menderita. Nilai prediktif dapat positif artinya mereka dengan tes positif juga menderita penyakit, sedangkan nilai prediktif negatif artinya mereka yang dinyatakan negatif juga ternyata tidak menderita penyakit. Nilai prediktif positif sangat dipengaruhi oleh besarnya prevalensi penyakit dalam masyarakat dengan ketentuan, makin tinggi prevalensi penyakit dalam masyarakat, makin tinggi pula nilai prediktif positif dan sebaliknya. 3

Proses Penyaringan atau Skrining Langkah-langkah yang ditempuh pada penyaringan secara garis besarnya dapat dibedakan atas lima tahap, yakni : a. Tahap menetapkan macam masalah kesehatan yang ingin diketahui. Berbeda dengan survai khusus penyakit yang tidak perlu menentukan macam masalah kesehatan yang akan dikumpulkan datanya, maka pada penyaringan kasus, langkah pertama yang harus dilakukan ialah menetapkan macam masalah kesehatan yang ingin diketahui.5 Agar pengumpulan data tentang masalah kesehatan tersebut tepat dan lengkap, perlu dikumpulkan dahulu berbagai keterangan yang ada hubungannya dengan masalah kesehatan tersebut. Keterangan-keterangan yang diperoleh harus diseleksii dan setelah itu harus disusun sedemikian rupa sehingga menjadi jelas kriteria penyakit yang akan dicari. b. Tahap menetapkan cara pengumpulan data yang akan dipergunakan dalam penemuan masalah kesehatan. Langkah selanjutnya yang ditempuh ialah menetapkan cara pengumpulan data (jenis pemeriksaan = test) yang akan dipergunakan. Sebagaimana telah dikemukan, baik atau tidaknya hasil penyaringan ini tergantung dari validitas cara pengumpulan data yang dipilih. Cara pengumpulan data yang baik ialah yang sensitivitas dan sensifisitasnya tinggi.5
6

c.

Tahap menetapkan kelompok masyarakat yang akan dikumpulkan datanya. Hal lainnya yang dilakukan pada penyaringan ialah menetapkan kelompok masyarakat yang akan dikumpulkan datanya yakni yang menyangkut sumber data, kriteria responden, jumlah sampel, dan cara pengambilan sampel, sebagaimana yang dilakukan pada survai penyakit. Apabila yang ingin diketahui adalah masalah kesehatan, berupa penyakit kanker cerviks tentu kelompok masyarakat yang dipilih adalah kaum wanita. Sebaliknya bila yang ingin diketahui penyakit kanker prostat, maka masyarakat yang dipilih adalah kaum pria. Betapa pun berbedanya kelompok masyarakat yang dipilih tersebut perlu diingat bahwa pada penyaringan, penemuan masalah kesehatan hari dilakukan dari kelompok masyarakat yang sehat.5

d.

Tahap melakukan penyaringan Apabila kelompok masyarakat telah ditentukan, dilanjutkan dengan melakukan penyaringan (screening) terhadap masalah kesehatan yang ingin dicari. Pekerjaan yang dilakukan disini identik dengan melakukan pengumpulan data sebagaimana pada survai penyakit. Tidak sulit dipahami bahwa penyaringan (screening) tersebut dilakukan dengan memanfaatkan kriteria masalah kesehatan serta cara pengumpulan data yang telah ditetapkan sebelumnya. Hasil dari pekerjaan penyaringan ini ialah ditemukannya kelompok masyarakat yang diduga menderita masalah kesehatan yang harus dipisahkan dari kelompok masyarakat yang tidak mempunyai masalah kesehatan.5

e.

Tahap mempertajam penyaringan Terhadap kelompok masyarakat yang dicurigai menderita masalah kesehatan yang sedang dicari, dilakukan penyaringan lagi, maksudnya ialah untuk mempertajam hasil penyaringan, sehingga diperoleh kelompok masyarakat yang benar-benar menderita masalah kesehatan yang ingin diketahui.5

f.

Tahap penyusunan laporan dan tindak lanjut

Setelah dipastikan tidak ada jenis masalah kesehatan lain yang tercampur dalam kelompok masyarakat yang disaring, pekerjaan selanjutnya ialah mengolah data yang diperoleh untuk kemudian disusun laporan seperlunya.5 Patut disampaikan disini, bahwa kepada anggota masyarakat yang terbukti menderita masalah kesehatan yang dicari, perlu ditindak lanjuti berupa pemberian pengobatan untuk mengatasi masalah kesehatan yang diderita. Hasil dari pekerjaan penyaringan adalah berupa data tentang masalah kesehatan yang ingin diketahui. Selanjutnya dari hasil pengolahan data, dapat pula diketahui nilai sensitivitas serta nilai spesifisitas dari jenis pemeriksaan yang dipergunakan, disamping beberapa nilai lainnya seperti nilai :5 True positive yang menunjuk pada banyaknya kasus yang benar-benar menderita penyakit dengan hasil tes positif pula. False positive yang menunjukkan pada banyaknya kasus yang sebenarnya tidak sakit tetapi test menunjukkan hasil yang positif. True negatif menunjukkan pada banyaknya kasus yang tidak sakit dengan hasil test yang negatif pula. False negative yang menunjuk pada banyaknya kasus yang sebenarnya menderita penyakit tetapi hasil test negatif. Postif predictive value yang menunjukkan kemampuan suatu tes untuk mengidentifikasikan orang yang benar-benar sakit dari hasil skrining yang postif. Negatif predicted value yang menunjukkan kemampuan suatu tes mengidentifikasi orang yang benar-benar sehat dari hasil skrining yang negatif. Contoh : Dari suatu penyaringan yang dilakukan untuk penyakit A dengan mempergunakan jenis pemeriksaan B ditemukan hasil sebagai berikut (lihat tabel 1) : Tabel 1. Hubungan penyakit dan hasil pemeriksaan.
8

HASIL PEMERIKSAAN JUMLAH

POSITIF NEGATIF

PENYAKIT POSITIF NEGATIF A B C D A+C B+D

JUMLAH A+B C+D A+B+C+D

Dari tabel diatas dapat dihitung nilai-nilai yang dimaksud yakni : 5

Sensitivitas :

Spesifisitas :

True positive : A

False positive :

% False positive :

True negative : D

False negative :

% False negative :

Postif predictive value :

Negatif predictive value :

Aplikasi Kasus Dari kasus yang didapat maka dapat dimasukkan ke dalam tabel (lihat tabel 2), Dan kemudian dapat didapatkan nilai-nilainya, yaitu :

Tabel 2. Hubungan penyakit ca serviks dengan tes IVA postif. Ca serviks POSITIF 6 3 9 JUMLAH NEGATIF 24 67 91 30 70 100

TES IVA JUMLAH

POSITIF NEGATIF

Nilai-nilai dari kasus :

Sensitivitas :

= 67%

Spesifisitas :

True positive : 6

False positive :

(% FP

= 0,26 = 26%)

True negative : 67

False negative : 3 (% FN

33%)

Postif predictive value :

= 20%

Negatif predictive value :

Sasaran yang akan menjalani skrining Beberapa hal penting yang perlu direncanakan dalam melakukan deteksi dini kanker, supaya skrining yang dilaksanakan terprogram dan terorganisasi dengan baik, tepat sasaran dan efektif, terutama berkaitan dengan sumber daya yang terbatas. WHO mengindikasikan skrining
10

dilakukan pada kelompok berikut.1 Setiap perempuan yang berusia antara 25-35 tahun, yang belum pernah menjalani tes Pap sebelumnya, atau pernah mengalami tes Pap 3 tahun sebelumnya atau lebih. Perempuan yang ditemukan lesi abnormal pada pemeriksaan tes Pap sebelumnya Perempuan yang mengalami perdarahan abnormal pervaginam, perdarahan pasca sanggama atau perdarahan pasca menopause atau mengalami tanda dan gejala abnormal lainnya Perempuan yang ditemukan ketidaknormalan pada leher rahimnya

Skrining test dalam upaya kesehatan masyarakat bertujuan untuk: menurunkan angka kesakitan dan kematian. Meningkatkan kualitas hidup masyarakat. Menurunkan case fatality penyakit yang diskrining. Meningkatkan presentase kasus yang terdeteksi secara dini. Menurunkan komplikasi penyakit. Mencegah dan atau mengurangi metastasis.

Dasar Pemeriksaan IVA Pemeriksaan inspeksi visual dengan asam asetat (IVA) adalah pemeriksaan yang pemeriksanya (dokter/bidan/paramedis) mengamati leher rahim yang telah diberi asam asetat/asam cuka 35% secara inspekulo dan dilihat dengan penglihatan mata telanjang.5 Pemeriksaan IVA pertama kali diperkenalkan oleh Hinselman (1925) dengan cara memulas leher rahim dengan kapas yang telah dicelupkan dalam asam asetat 3-5%. Pemberian asam asetat itu akan mempengaruhi epitel abnormal, bahkan juga akan meningkatkan osmolaritas cairan ekstraseluler. Cairan ekstraseluler yang bersifat hipertonik ini akan menarik cairan dari intraseluler sehingga membran akan kolaps dan jarak antar sel akan semakin dekat. Sebagai akibatnya, jika permukaan epitel mendapat sinar, sinar tersebut tidak akan diteruskan ke stroma, tetapi dipantulkan keluar sehingga permukaan epitel abnormal akan berwarna putih, disebut juga epitel putih (acetowhite).2,5

11

Daerah metaplasia yang merupakan daerah peralihan akan berwarna putih juga setelah pemulasan dengan asam asetat tetapi dengan intensitas yang kurang dan cepat menghilang. Hal ini membedakannya dengan proses prakanker yang epitel putihnya lebih tajam dan lebih lama menghilang karena asam asetat berpenetrasi lebih dalam sehingga terjadi koagulasi protein lebih banyak. Jika makin putih dan makin jelas, main tinggi derajat kelainan jaringannya. Dibutuhkan 1-2 menit untuk dapat melihat perubahan-perubahan pada epitel. Leher rahim yang diberi 5% larutan asam asetat akan berespons lebih cepat daripada 3% larutan tersebut. Efek akan menghilang sekitar 50-60 detik sehingga dengan pemberian asam asetat akan didapatkan hasil gambaran leher rahim yang normal (merah homogen) dan bercak putih (mencurigakan displasia). Lesi yang tampak sebelum aplikasi larutan asam asetat bukan merupakan epitel putih, tetapi disebut leukoplakia; biasanya disebabkan oleh proses keratosis.2,5 Teknik Pemeriksaan IVA dan Interpretasi Prinsip metode IVA adalah melihat perubahan warna menjadi putih ( acetowhite) pada lesi prakanker jaringan ektoserviks rahim yang diolesi larutan asam asetoasetat (asam cuka). Bila ditemukan lesi makroskopis yang dicurigai kanker, pengolesan asam asetat tidak dilakukan namun segera dirujuk ke sarana yang lebih lengkap. Perempuan yang sudah menopause tidak direkomendasikan menjalani skrining dengan metode IVA karena zona transisional leher rahim pada kelompok ini biasanya berada pada endoserviks rahim dalam kanalis servikalis sehingga tidak bisa dilihat dengan inspeksi spekulum.5 Perempuan yang akan diskrining berada dalam posisi litotomi, kemudian dengan spekulum dan penerangan yang cukup, dilakukan inspeksi terhadap kondisi leher rahimnya. Setiap abnormalitas yang ditemukan, bila ada, dicatat. Kemudian leher rahim dioles dengan larutan asam asetat 3-5% dan didiamkan selama kurang lebih 1-2 menit. Setelah itu dilihat hasilnya. Leher rahim yang normal akan tetap berwarna merah muda, sementara hasil positif bila ditemukan area, plak atau ulkus yang berwarna putih.48,60 Lesi prakanker ringan/jinak (NIS 1) menunjukkan lesi putih pucat yang bisa berbatasan dengan sambungan skuamokolumnar . Lesi yang lebih parah (NIS 2-3 seterusnya) menunjukkan lesi putih tebal dengan batas yang tegas, dimana salah satu tepinya selalu berbatasan dengan sambungan skuamokolumnar (SSK).5 Pelaksana IVA dan Pelatihan Tenaga Kesehatan
12

Pemeriksaam IVA dapat dilakukan oleh tenaga perawat yang sudah terlatih, oleh bidan, dokter umum atau oleh dokter spesialis.4 Adapun pelatihannya, telah ada kesepakatan antara beberapa pihak yang berpengalaman dan berkecimpung dalam kegiatan pelatihan deteksi dini dengan metode IVA ini, hingga disepakati pelatihan IVA selama 5 (lima) hari. Dua hari untuk pembekalan teori dan juga 'dry workshop', adapun tiga hari untuk pelatihan di klinik dan di lapangan bersifat 'wet workshop', dalam artian latihan dengan memeriksa langsung pada klien. Sangat disarankan setelah pelatihan tersebut tetap dilanjutkan dengan pendampingan atau supervisi, hingga dapat dicapai suatu kemampuan yang dinilai kompeten jika personil yang bersangkutan telah melakukan pemriksaan IVA pada 100 orang klien dan mendapatkan 3 (tiga) hasil pemeriksaan yang positif dan benar. 4 Syarat-syarat yang sebaiknya diperhatikan jika akan melakukan skrining antara lain: tes harus cukup sensitif dan spesifik; tes dapat diterima oleh masyarakat (aman, murah, sederhana); penyakit atau masalah yang akan diskrining merupakan masalah yang cukup serius (prevalensinya cukup tinggi, merupakan masalah kesehatan masyarakat); kebijakan, intervensi atau pengobatan yang akan dilakukan setelah dilaksanakan skrining harus jelas, bila tidak hasil skrining sia-sia belaka. 4 Berbagai penelitian telah menyatakan bahwa skrining dengan metode IVA lebih mudah, praktis dan lebih sederhana, mudah, nyaman, praktis dan murah. Pada tabel dibawah ini dapat dilihat perbandingkan antara pap smear dan IVA dalam berbagai aspek pelayanan.1,2 Kesimpulan 1. Dalam penerapan di pelayanan primer yang lebih luas, metode IVA direkomendasikan menjadi metode skrining alternatif pada kondisi yang tidak memungkinkan dilakukan pemeriksaan yang berbasis sitologi selain test Pap. 2. Sasaran skrining IVA adalah perempuan usia 30-50 tahun. Pada usia diatas 50 tahun, atau sudah menopause, dianjurkan untuk melakukan skrining yang berbasis sitologi. Bila tes Pap tidak mungkin dilakukan, tetap dianjurkan melakukan pemeriksaan inspekulo. 3. Pelaksana skrining IVA dapat dilakukan oleh tenaga kesehatan terlatih.
13

4. Kasus dengan hasil IVA positif dirujuk untuk mendapat penatalaksanaan lebih lanjut. Daftar Pustaka 1. World Health Organization. Comprehensive cervical cancer control. A Guide to Essential Practice. Geneva : WHO; 2006. 2. Sankaranarayanan R, Budukh AM, Rajkumar R, Effective Screening programmes for cervical cancer in low- and middle-income developing countries. Bulletin of the World Health Organization; 2001.h.954-62. 3. Petignat P, Roy M.. Diagnosis and management of cervical cancer. BMJ 2007.h.765-8. 4. Rasjidi I. Manual prakanker serviks. Jakarta : Sagung Seto;

2008.h.45-52. 5. Azwar A. Pengantar epidemiologi. Jakarta : Binarupa Aksara; 2001.h.61-4. 6. Sjamsuddin S. Terapi destruksi local pada neoplasia intraepitel serviks. Dalam : Sjamsuddin S, Indarti J. Kolposkopi dan neoplasia intraepitel serviks. Edisi ke-2. Jakarta: Perhimpunan Patologi Serviks dan Kolposkopi Indonesia; 2004.h.90-8.

14