Epigentica

Epigentica
La epigentica (del griego epi, en o sobre, y -gentica) hace referencia, en un sentido amplio, al estudio de todos aquellos factores no genticos que intervienen en la determinacin de la ontogenia o desarrollo de un organismo, desde el vulo fertilizado hasta su senescencia, pasando por la forma adulta; y que igualmente interviene en la regulacin heredable de la expresin gnica sin cambio en la secuencia de nucletidos. El trmino fue acuado por C. H. Waddington en 1953 para referirse al estudio de las interacciones entre genes y ambiente que se producen en los organismos.[1][2] Tras la finalizacin del Proyecto Genoma Humano en 2001, los cientficos se han dado cuenta que hay mucho ms en las bases moleculares del funcionamiento celular, el desarrollo, el envejecimiento y muchas enfermedades. La idea que se tena hace pocos aos de que los seres humanos y los demas organismos son solo fundamentalmente lo que est escrito en nuestros genes desde su concepcin, est cambiando a pasos agigantados: y la ciencia avanza para conseguir descifrar el lenguaje que codifican pequeas modificaciones qumicas capaces de regular la expresin de multitud de genes.[3]

Aplicaciones del trmino

Dependiendo de la disciplina biolgica, el trmino "epigentica" tiene diversos significados:[4] En gentica del desarrollo, la epigentica hace referencia a los mecanismos de regulacin gentica que no implican cambios en la secuencias de ADN; En biologa del desarrollo, el trmino "epigentica" hace referencia a la dependencia contextual de los procesos embriolgicos. El contexto incluye factores epigenticos tanto internos (materiales maternos, propiedades genricas fsicas y autoorganizativas de las clulas y los tejidos, procesos de regulacin gentica, dinmica celular y tisular) como externos (temperatura, humedad, luz, radiacin, etc.); En biologa evolutiva, la denominacin herencia epigentica engloba a los mecanismos de herencia no genticos; En gentica de poblaciones se emplea la expresin variacin epigentica para denominar a la variacin fenotpica que resulta de diferentes condiciones ambientales (norma de reaccin). Los cambios epigenticos son cambios reversibles de ADN que hacen que unos genes se expresen o no dependiendo de condiciones exteriores (polifenismo). La epigentica es el estudio de modificaciones en la expresin de genes que no obedecen a una alteracin de la secuencia del ADN y que son heredables. Una de las fuentes de mayores modificaciones de los genes es el factor ambiental y puede afectar a uno o varios genes con mltiples funciones. Por medio de la regulacin epigentica se puede observar cmo es la adaptacin al medio ambiente dada por la plasticidad del genoma, la cual tiene como resultado la formacin de distintos fenotipos segn el medio ambiente al que sea expuesto el organismo. Estas modificaciones presentan un alto grado de estabilidad y, al ser heredables, se puedan mantener en un linaje celular por muchas generaciones. Esto es importante ya que cuando hay errores en las modificaciones se pueden generar enfermedades que perduren en una familia por mucho tiempo. La regulacin epigentica se puede dar por cambios en la conformacin de la cromatina segn la interaccin de sta con las histonas. Este es un nivel clave de regulacin ya que el estado en el que se encuentre la cromatina determina el momento, el lugar y la forma en que un gen puede ser expresado o no. Si la cromatina se encuentra en un alto grado de condensacin, los elementos de transcripcin no pueden acceder a dicha regin del ADN y, por lo tanto, el gen no se transcribe; es decir el gen es silenciado. En contraste, si la cromatina no se encuentra condensada, los activadores de transcripcin se pueden unir a las regiones promotoras para que ocurra la transcripcin del gen. sta es una de las formas en que se da la regulacin del genoma. Se ha determinado que hay tres procesos epigenticos de regulacin: metilacin del ADN, modificacin de las histonas y por ltimo el efecto de los ARN pequeos no codificantes.

Epigentica

Gentica del desarrollo

La estructura molecular interna de los cromosomas se ha dividido en 3 capas: 1. Genes codificadores de protenas: que son los que conocemos como los nicos depsitos de la herencia. 2. Genes no codificadores: cumplen una funcin destacada, pues a la par que las histonas, las seales qumicas unidas al ADN forman la cromatina. Estos genes resultan importantes para la herencia y el desarrollo de las enfermedades y dan lugar a ARN activos; mismos que alteran el comportamiento de los genes codificadores. 3. Capa epigentica de la informacin: resulta crucial para el desarrollo, el crecimiento, el envejecimiento y el cncer. No altera la secuencia de ADN aunque influye en su expresin. Los mecanismos epigenticos pueden integrar seales genmicas y ambientales para controlar el desarrollo de un fenotipo particular, por lo que estn ntimamente ligados con la plasticidad fenotpica y la salud.[5] Son las "epimutaciones" las que, segn algunas teoras, daran origen a enfermedades como la esquizofrenia, mientras que las variaciones epigenticas explican, por ejemplo, las discordancias entre gemelos idnticos, quienes muestran idnticas secuencias de ADN. Las variaciones epigenticas controlan la actividad de los genes; si es alta la concentracin de sustancia "X", la actividad ser alta. El cdigo epigentico est constituido por un sistema de molculas unidas al ADN o a las histonas, un cdigo de las histonas es el que gobierna la expresin de los genes pues sus colas protecas (las de las histonas) catalizan una gran variedad de adiciones qumicas, como los acetilos que amplifican genes vecinos.

Mecanismos epigenticos de regulacin gnica

Metilacin del ADN
Se ha descubierto que en organismos superiores, a la base citosina se le aade un grupo metilo el cual permite la conformacin cerrada de la cromatina. Por lo tanto un alto grado de metilacin se asocia con el silenciamiento de genes. Una forma de controlar el grado de metilacin es por medio de accin de efectos ambientales. En los mamferos se ha visto que la metionina, la colina, el cido flico y las piridoxinas (que son sustancias provenientes de la dieta) tienen como funcin la adicin de grupos metilos. Por lo general la metilacin se da en mayor grado en las islas CpG (regiones con alta concentracin de citosina y guanina) las cuales forman parte de la regin promotora de los genes. Para que la metilacin sea de forma adecuada necesita de la ADN metiltransferasa la cual se encarga de establecer y mantener los patrones de metilacin y necesita de las protenas de unin metil-CpG las cuales estn involucradas en hacer las marcas de metilacin. Un ejemplo de la importancia del silenciamiento de un gen o grupo de genes es la inactivacin del cromosoma X y la impronta de genes. La impronta de genes hace referencia a que una de las copias de genes (puede ser tanto la copia materna o paterna) que se hereda de los padres, puede encontrarse completamente silenciada con el fin de tener una expresin monoallica de ciertos genes. Por lo tanto se observara un patrn de metilacin correspondiente al sexo. Si existen anomalas en el silenciamiento de ciertas copias se pueden dar cambios en el fenotipo que pueden ser resultado de enfermedades como el caso del sndrome de Beckwith Wiedemann. Este sndrome se da cuando las dos copias del gen IGF2 estn activas, es decir el proceso de impronta gnica no se dio de forma adecuada al no silenciar la copia materna, y por lo tanto el individuo se caracteriza por la presencia de un alto nmero de tumores de gran tamao. Se ha determinado que un alto ndice de metilacin de genes reguladores del ciclo celular y reparadores de ADN lleva una mayor frecuencia de la formacin de tumores cancergenos. De igual forma si hay una bajo nivel de metilacin (hipometilacin) tambin se presentan enfermedades. Estudios recientes han demostrado que la metilacin es un mecanismo de defensa contra virus y parsitos para evitar que stos logren daar el ADN.

Epigentica

Modificacin de histonas
La cromatina est conformada por una unidad bsica, el nucleosoma, conformado por histonas (H2A, H2B, H3 y H4) unidas a protenas no histnicas. En el nucleosoma se enrolla el ADN. Por modificaciones post-traduccionales se puede modificar la configuracin de las histonas. Las histonas sufren modificaciones por medio de procesos de acetilacin, fosforilacin, metilacin, deaminacin, isomerizacin de prolinas y ubiquitinizacin. Combinaciones especficas en la modificacin de las histonas sirven como una especie de cdigo que determina si el gen ha de ser silenciado o expresado y esta es otra forma de cmo se puede dar la regulacin gnica.

ARN no codificante
Una forma de regulacin gnica es por medio de los ARN de transferencia los cuales no codifican para una protena en especfico pero sus secuencias son complementarias a ADN o ARN codificante e impiden su traduccin, esta es una forma de regulacin negativa de la expresin a nivel post-transcripcional. Uno de estos tipos de ARN son los ARN de interferencia (iARN) los cuales se unen a secuencias complementarias y degradan dicho transcrito impidiendo as que se d la traduccin a protenas. Se ha visto la importancia de este tipo de regulacin gnica en varios escenarios como: regulacin en produccin de tumores, efectos del envejecimiento por cambios en la metilacin, asociado al estrs por metilacin en genes neurales, involucrado en imperfeccin del desarrollo fetal entre otros. Todos estos mecanismos epigenticos juegan un papel fundamental en el correcto desarrollo y funcionamiento del organismo, como es el caso del desarrollo embrionario, el comportamiento o la diferenciacin celular, que si se descontrola puede conducir a cncer. La epigentica es la encargada de posibilitar una buena organizacin de la cromatina en el ncleo celular, regulando la expresin gnica en los distintos tejidos y tipos celulares, y manteniendo el patrn correcto de expresin en el momento y lugar adecuados.

Impronta genmica y Herencia epigentica

Impronta genmica
Los procesos de metilacin juegan un papel importante en la accin de la impronta genmica. En los vertebrados slo se ha descubierto este mecanismo en los mamferos. Segn el origen parental los genes pueden ser activados o silenciados. La impronta afecta el crecimiento prenatal y se ha establecido su importancia en la generacin de enfermedades. Durante la gametognesis se inicia la impronta genmica y por lo tanto esta es heredada durante la fusin de los gametos. Durante la formacin del cigoto la impronta es reprogramada en el nuevo individuo. El ejemplo ms claro de este mecanismo se da en la regulacin de la dosis compensatoria del cromosoma X. Esta reprogramacin juega un papel importante en la expresin de los genes de tejidos especficos que si llegan a ser modificados pueden tener consecuencias en el desarrollo adecuado del organismo. Por lo tanto un mejor entendimiento de cmo ocurren estos procesos y como son regulados se puede llegar a entender enfermedades como la preeclampsia, perdidas durante la gestacin, fallos que se dan en la reproduccin asistida, problemas asociados con la infertilidad y el cncer entre otros.

Epigentica

Herencia epigentica
La herencia epigentica resulta de la trasmisin de informacin que no depende de secuencias de la bases nitrogenadas del ADN a travs de la meiosis o mitosis. La informacin epigentica modula, por tanto, la expresin de los genes sin alterar la secuencia de ADN. Los patrones de metilacin de ADN son los mejores estudiados y entendidos como marcadores de fenmenos epigenticos. El epigenoma es la informacin epigentica global de un organismo. Los tres principales tipos de informacin epigentica son: Metilacin de la citosina del ADN: es una modificacin del ADN, en la que un grupo metilo es trasferido desde S-adenosilmetionina a una posicin C-5 de citosina por una ADN-5 metiltrasferasa. La metilacin del ADN ocurre, casi exclusivamente, en dinucletidos CpG, teniendo un importante papel en la regulacin de la expresin del gen. Impronta gentica: La impronta se manifiesta solo en organismos superiores. Cuando hablamos de imprinting, nos referimos a genes que pueden modificar su funcionamiento sin necesidad de un cambio en la secuencia del ADN. Este cambio en su forma de manifestarse que tienen los genes "imprintados" est generalmente a su origen parental. Un gen imprintado se manifiesta de una manera cuando su origen es paterno y de otra cuando proviene del gameto materno. Parece ser que existe un mecanismo celular que de algn modo "marca" o deja una impronta sobre todos los genes "imprintables" de acuerdo al sexo del individuo. Modificacin de histonas: incluyendo acetilacin, metilacin y fosforilacin. Tambin hay que indicar que la clula, no puede sintetizar los orgnulos "de novo", por ello adems de la informacin que contiene el ADN, una clula necesita informacin epigentica en forma de al menos una protena caracterstica en la membrana del orgnulo que se quiera sintetizar. Esta informacin es transmitida desde la membrana del padre a la de la progenie en forma del propio orgnulo. Sin embargo al nombrar estos mecanismos, hay que recordar que "indirectamente", al analizar el origen de cada proceso en si mismo, an estan involucrados los genes (como por ejemplo los genes de la enzima ADN-metiltransferasa, histonas, etc); y por ende tambin indirectamente estan involucrados los cambios genticos (como mutaciones) que puedan sufrir estos genes, o sobre los genes en que actuan. Del mismo modo, aunque las modificaciones epigenticas no implican en el proceso un cambio en la secuencia de nucletidos del ADN, sino que consisten en un cambio en la expresin de los genes; la seleccin natural igualmente, a partir del resultado biologico de dicha expresin de genes, actuar sobre el proceso epigentico y sobre el organismo que lo sufre.

Epigentica en el desarrollo y plasticidad fenotpica

Efectos dependientes de temperatura
La actividad enzimtica depende de la temperatura, pues cambios en la temperatura pueden afectar la manera en que las protenas se doblan, y por lo tanto afectar su interaccin con otros compuestos.[5] Como el fenotipo depende de la actividad de muchas enzimas y de sus interacciones con protenas en general, cambios en temperatura pueden resultar en cambios en el fenotipo. Mariposas: cambios en la coloracin de las alas de acuerdo a la estacin Diversas especies de mariposas cambian su coloracin de acuerdo a las estaciones. Los cambios en coloracin tienen ventajas funcionales, y por esta razn han evolucionado.[5] Usualmente, el fenotipo de los meses clidos de verano tiene colores claros en las alas, mientras el fenotipo de invierno muestra colores oscuros. Como los colores oscuros absorben la luz del sol de manera ms eficiente, ayudan a aumentar la temperatura corporal durante el invierno; lo contrario ocurre durante el verano.[6] Los cambios en coloracin parecen estar controlados transduccin de seales del ambiente al genoma a travs del sistema neuroendocrino.[7] Seales del ambiente, como temperatura y longitud del da, son percibidas por los sistemas neurosensoriales del organismo. Estos luego pueden activar o desactivar la

Epigentica secrecin de hormonas por el sistema endocrino. Las hormonas, a su vez, pueden regular la expresin gnica, ya que pueden activar factores de transcripcin.[5] Las diferencias en la coloracin de las alas de las mariposas en verano e invierno se dan por cambios en los niveles de la hormona ecdisona durante la etapa larval; las larvas que se desarrollan durante meses fros estn expuestas a niveles ms bajos de ecdisona que las que se desarrollan en meses clidos.[8] Reptiles y peces: determinacin del sexo Entre muchas especies de reptiles, tales como las tortugas y cocodrilos, e igualmente en algunos peces, el sexo de un organismo depende de la temperatura de desarrollo del embrin. Este mecanismo puede haber evolucionado en algunas especies para modificar la proporcin 1:1 entre sexos.[5] Por ejemplo, en cocodrilos, temperaturas altas producen ms hembras, de manera que puede haber hasta 10 hembras por macho. Esto representa una Variaciones fenotpicas estacionales en mariposas del ventaja para las especies en que el tamao poblacional est gnero Pontia [9] limitado por el nmero de hembras. En peces, el sexo parece ser determinado por la relacin entre las hormonas estrgeno y testosterona, que a su vez es controlada por la enzima aromatasa, que convierte testosterona en estrgeno.[5] La temperatura puede regular la aromatasa, y de esta manera determinar el sexo del organismo.[10]

Efectos dependientes de la nutricin

La comida contiene seales qumicas que pueden inducir cambios fenotpicos.[5] Abejas: la jalea real y la abeja reina En las abejas, la produccin de abejas reinas depende casi exclusivamente de la alimentacin de las larvas. Las larvas que se alimentan de jalea real, que contiene altas concentraciones de protenas y secreciones de las glndulas salivales de las abejas obreras, durante todo su desarrollo, sern abejas reinas con ovarios funcionales. Por el contrario, las larvas que son alimentadas con jalea real por cortos perodos de tiempo se convertirn en obreras sin ovarios funcionales.[5] El consumo de jalea real causa altas tasas de sntesis de hormona juvenil (JH) en la larva. Esta hormona retrasa la metamorfosis, permitiendo que la larva se desarrolle durante ms tiempo, adquiera un mayor tamao, y desarrolle ovarios funcionales.[11] Se ha demostrado que el cambio en los niveles de produccin de JH est correlacionado con el silenciamiento del gen Dnmt3, que induce una reprogramacin del transcriptoma larval. El silenciamiento de este gen se produce por alteracin en los niveles de metilacin, por lo que es claro que la regulacin epigentica es un componente clave para controlar la divisin social de labores en la colonia.[12] Vase tambin: Abeja reina Escarabajos: longitud de los cuernos La calidad y cantidad de estircol que reciben los escarabajos durante el desarrollo determina el fenotipo morfolgico y comportamental de los escarabajos macho de algunas especies.[13] Esto ocurre en especies como Onthophagus taurus y Onthophagus acuminatus, en las que los machos tienen cuernos y las hembras no. Como en las abejas, la hormona juvenil afecta el fenotipo, esta vez determinando la longitud de los cuernos de los machos. A mayores concentraciones de hormona juvenil, mayor longitud de los cuernos.[14]

Epigentica

Como los cuernos son un factor de seleccin sexual para la hembra, el comportamiento de los machos con cuernos cortos cambia para asegurar su reproduccin. Mientras los machos con cuernos largos, que han sido escogidos por las hembras, cuidan la puerta de la guarida, los machos de cuernos cortos cavan tneles hasta llegar a donde se encuentra la hembra, para aparearse con ella evitando confrontacin con el macho de cuernos largos. De esta manera, la alimentacin deficiente causa bajos niveles de hormona juvenil, que a su vez resultan en machos de cuernos cortos con comportamiento tramposo.[15]

Efectos de la presencia de predadores

Variaciones en el fenotipo de machos de O. taurus dependientes de la alimentacin durante el desarrollo

Algunos organismos pueden detectar la presencia de molculas secretadas por sus predadores y usar esas molculas para activar el desarrollo de estructuras que los hagan menos susceptibles a la depredacin. Existen muchos ejemplos de esta habilidad:[5] El cladcero Daphnia produce una cabeza en forma de casco puntiagudo El rotfero Keratella produce espinas adicionales El balano Chthamalus cambia la posicin de su apertura El caracol Thais produce una concha ms gruesa Los renacuajos de la especie Agalychnis callidryas empiezan a salir de los huevos de manera temprana en respuesta a las vibraciones causadas por las serpientes

Epigentica

Efectos de la presencia de miembros de la misma especie

Seales para cambiar el fenotipo tambin pueden venir de conespecficos, o miembros de la misma especie, pues los individuos deben comportarse de maneras diferentes cuando estn solos y cuando estn rodeados de competidores. Usualmente las seales de depredadores y conespecficos actan de manera sinergstica para producir el fenotipo ms favorable.[5] Algunos ejemplos se muestran a continuacin: Las langostas Schistocerca gregaria muestran fenotipos muy distintos con bajas y altas densidades poblacionales. Cuando la densidad poblacional es alta y los recursos son poco abundantes, es beneficioso migrar. El fenotipo migratorio muestra colores ms oscuros, alas ms largas y comportamiento agresivo. Estos cambios son causadas por olores y contacto directo entre individuos.[5] Peces de muchas especies cambian de sexo dependiendo de la interaccin con conespecficos. Por ejemplo, en los peces goby (Lythrypnus dalli), si el macho del grupo muere, una hembra puede tomar su lugar. Pero si se inserta otro macho de mayor tamao en el grupo, el macho que se convirti puede revertir su fenotipo a hembra.[16]

Variaciones fenotpicas en Daphnia inducidas por la presencia de depredadores

Biomarcadores epigenticos
La palabra biomarcador hace referencia a cualquier tipo de variacin que ocurra en el material gentico y por lo tanto es posible su deteccin en el organismo que porte dicho cambio. Los primeros marcadores utilizados se basan en los conceptos de la gentica tradicional de tal forma que utilizaban sistemas polimrficos para detectar las variantes allicas que llevaban a un cambio en el fenotipo. Para la deteccin de modificaciones epigeneticas se desarrollaron marcadores que se encargan de detectar molculas que se relacionen con un estado particular de activacin o inactivacin de un gen. Por ejemplo la deteccin de una alta cantidad de molculas de metilo indican un estado de inactivacin del gen. Con la incorporacin de tcnicas moleculares se crearon biomarcadores por medio de SNPs, indels, RFLPs y microsatlites entre otros. Para que un marcador sea considerado un buen marcador este debe requerir de una mnima cantidad de la muestra y debe permitir la identificacin de diferencias significativas entre un estado normal y en un estado de cambios epigenticos que pueden desarrollarse en una enfermedad. Basndose en esto existen un tipo de marcadores que usan como muestra fluidos corporales y miden la concentracin de ciertos metabolitos presentes los cuales se relacionan con cambios epigenticos y ms adelante en la formacin de cncer. Para la deteccin del cncer uno de los marcadores que se usan con mayor frecuencia son la modificaciones epigeneticas del promotor de los genes involucrados en la inhibicin de kinasas dependientes de ciclinas p15, p16 y RASSF1A. Estos sirven como marcadores de la deteccin de temprana de carcinomas hepatocelulares. Se toman muestras de sangre del paciente en el cual se pueden detectar secuencias metiladas de los genes mencionados.

Epigentica

Generacin de enfermedades
El conocimiento de estos fenmenos ha permitido que se den avances en terapias gnicas. Se ha estado trabajando en revertir el silenciamiento de genes. Este trabajo se hizo en ratones con el sndrome de Rett que al ser tratados recuperaron su capacidad de producir niveles normales de la protena MeCP2 disminuyendo as los signos de autismo que presentaba antes del tratamiento. Un factor clave en este campo es la heredabilidad de la marcacin epigentica de una generacin a otra lo cual permite aumentar el xito de las terapias gnicas. Si los cambios estructurales de la cromatina pueden ser determinados en gran medida por los factores ambientales y esto puede ser heredable seran importantes en la expresin adaptativa segn el ambiente. Estos ltimos descubrimientos han llevado a considerar no slo la expresin de los genes sino tambin de cmo dicha expresin puede ser modificada por factores ambientales. La regulacin epigentica se hace por medios de cambios estructurales, como lo es la adicin de metilos, pueden llevar a que se den alteraciones en los lugares de accin de enzimas y como resultado se puede tener prdidas en la estabilidad de dichas regiones. Estas regiones por lo tanto se vuelven ms sensibles a que en ellas se den variaciones cromosmicas o que se llegue a transformar la clula por perdidas en el mecanismo de control de crecimiento o por activacin de la apoptosis. Todo esto puede resultar en cambios en el fenotipo y una alta posibilidad del desarrollo de enfermedades.

Epigentica, cncer y la sealizacin NOTCH

Como se conoce que la ruta de sealizacion notch est involucrada tanto en el desarrollo como la renovacin de tejidos se ha planteado el papel ideal que juega la va de transduccin de NOTCH en la proliferacin del cncer. Recientemente se han desarrollado estudios en Drosophila que han permitido comprender mejor la relacin de NOTCH y la formacin de tumores. NOTCH es importante ya que tiene un papel en la determinacin de destinos celulares, proliferacin, apoptosis, diferenciacin, migracin y desarrollo celular. Con el estudio de drosophila se determin que los receptores de Notch en los mamferos y los ligandos de Delta estn involucrados en la formacin de tumores. Una activacin aberrante del receptor NOTCH1 est relacionado con el 50% de los tipos de leucemia linfoblstica aguda de clulas T. Si se inactiva la va de transduccin de NOTCH se incrementa la formacin de tumores ya que se ha visto que en ciertos contextos Notch puede ser un supresor de tumores. Sin embargo, an, no se tiene un entendimiento claro de cmo in vivo Notch acta en la formacin del cncer. Por esta razn los estudios se estn enfocando en la identificacin de los oncogenes y los supresores tumorales que interactan con las vas de Notch. Con un mejor entendimiento de este tema y si se comprueba que los silenciamientos epigenticos aumentan la formacin de tumores se pueden plantear terapias epigenticas para combatir el cncer. La epigentica del cncer es un rea de investigacin en curso que contina facilitando la comprensin de la patognesis molecular del cncer y la identificacin de nuevas alternativas teraputicas. [17]

Posibles problemas con la reproduccin asistida

Ya se ha mencionado que muchos de estos cambios son producto de la exposicin al ambiente. En el caso de la reproduccin asistida se ha generado la duda si el tiempo de exposicin al medio de cultivo puede traer un efecto en los procesos de regulacin epigentica. Dado que la etapa de desarrollo del embrin es un momento crtico en el cual se dan muchos cambios epigenticos como lo es una alta tasa de desmetilacin para borrar las marcas epigeneticas de los parentales. Es por eso que esta etapa es crtica y como se ha mencionado anteriormente el ambiente juega un papel importante el cual puede cambiar estos patrones. Durante la embriognesis despus de borrar la impronta de los padres se forma un patrn de metilacin de novo el cual permite que se den la diferenciacin de tejidos. Si este proceso no se da de forma adecuada se pueden presentar enfermedades en el individuo o posibles problemas durante el embarazo que pueden llevar a la prdida del embrin. Es por esto que se debe considerar que la exposicin a un medio artificial puede llegar a tener un potencial toxicolgico impidiendo que se den los patrones de regulacin adecuados. Aunque el gran porcentaje de nios nacidos por esta tcnica presentan un desarrollo y crecimiento

Epigentica normal se ha observado que hay una tendencia a que presentan un bajo peso al nacer y que existe un aumento de tres a seis veces la ocurrencia de los sndromes Beckwith-Wiedemann y Angelman. An no hay un conocimiento claro en los humanos de cmo distintos factores de la fecundacin in vitro donde se encuentran los embriones puedan o tengan un efecto importante en el desarrollo de los mismos, en embriones de ratn s se han observado cambios en la impronta epigentica.

Tratamientos
Varias compaas se dedican casi exclusivamente a desarrollar medicamentos que restauren los cambios epigenticos. Pharmion Corporation ha creado un nuevo frmaco llamado Vidaza, que bloquea la metilacin del ADN en las clulas cancergenas y estimula los genes que detienen el desarrollo tumoral. En Alemania se ha creado la empresa Epigenomics que desarrolla pruebas de diagnstico de los cnceres de mama y prstata basndose en la epigentica.

Referencias y notas
[1] Berger SL, Kouzarides T, Shiekhattar R, Shilatifard A. An operational definition of epigenetics. Genes Dev 2009;23:781-783 [2] Waddington CH. Preliminary notes on the development of the wings in normal and mutant strains of drosophila. Proc Natl Acad Sci U S A 1939;25:299-307 [3] Jose Luis Garca-Gimnez (2012). Epigentica. La gramtica del cdigo gentico (http:/ / feelsynapsis. com/ jof/ 004/ index. html?pageNumber=34): Journal of Feelsynapsis.JoF. ISSN 2254-3651. Nmero 4. Pginas 34-38. [4] Garca Azkonobieta, T.(2005). Evolucin, desarrollo y (auto)organizacin. Un estudio sobre los principios filosficos de la evo-devo (http:/ / www. ehu. es/ ias-research/ garcia/ TESIS. pdf): tesis doctoral dirigida por Miren Arantzazu Etxeberria Agiriano. Universidad del Pas Vasco, Donostia-San Sebastin. [5] Gilbert, S. F., & Epel, D. (2009). Ecological Developmental Biology. Sunderlad: Sinauer Associates Inc. [6] Watt, W. B. (1969). Adaptive significance of pigment polymorphisms in Colias butterflies, II. Thermoregulation and photoperiodically controlled melanin variation in Colias eurytheme. PNAS, 63 (3), 767-774. [7] Nijhout, H. F. (1999). Control mechanisms of polymorphic development in insects. BioScience, 42, 181-192. [8] Nijhout, H. F. (2003). Development and evolution of adaptive polyphenisms. Evolution and Development, 5, 9-18. [9] Woodward, D. E., & Murray, J. D. (1993). On the effects of temperature-dependent sex determination on sex ratio and survivorship in crocodilians. Proceedings of the Royal Society of London, 252, 149-155. [10] Kroon, F. J., Munday, P. L., Westcott, D. A., Hobbs, J. P., & Liley, N. R. (2005). Aromatase pathway mediates sex change in each direction. Proceedings. Biological sciences, 272, 1399-1405. [11] Plowright, R. C., & Pendrel, B. A. (1977). Larval growth in bumble bees. The Canadian Entomologist, 109, 967-973. [12] Kucharski, R., Maleszka, J., Foret, S., & Maleszka, R. (2008). Nutritional Control of Reproductive Status in Honeybees via DNA Methylation. Science, 319, 1827-1830. [13] Emlen, D. J. (1997). Alternative reproductive tactics and male dimorphism in the horned beetle Ontophagus acuminatus (Coleoptera:Scarabaeidae). Behavioral ecology and sociobiology, 141, 335-341. [14] Emlen, D. J., & Nijhout, H. F. (1999). Hormonal control of male horn length dimorphism on the horned beetle Ontophagus taurus. Journal of Insect Physiology, 45, 45-53. [15] Emlen, D. J. (2000). Integrating development with evolution: a case study with beetle horns. BioScience, 50, 403-418. [16] Black, M. P., Moore, T. B., Canario, A. V., Ford, D., Reavis, R. H., & Grober, M. S. (2005). Reproduction in context:Field-testing a lab model of socially controlled sex change in Lythrypnus dalli. Journal of Experimental Marine Biology and Ecology, 318, 127-143 [17] Mark A. Dawson, M.D., Ph.D., Tony Kouzarides, Ph.D., and Brian J.P. Huntly, M.D., Ph.D.Targeting Epigenetic Readers in Cancer. N Engl J Med 2012; 367:647-657August 16, 2012

Epigentica

10

Bibliografa
Kaminker, P. 2007. Epigenetics: the science of heritable biological adaptation Arch Argent Pediatr. 105(6): 529-531. Jaenisch R, Bird A. 2003. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals. 33:245-54. Jirtle R. & Skinner,M. 2007Environmental epigenomics and disease susceptibility. Nat Rev Genet 2007; 8(4):253-62. Godfrey, K., Lillycrop, K., Burdge, G., Gluckman, P. & Hanson M. 2007. Epigenetic mechanisms and the mismatch concept of the developmental origins of health and disease. Pediatr Res. 61:5R-10R. Ting, A., McGarvey, K. & Baylin, S. 2006. The cancer epigenome components and functional correlates. Genes Dev. 20(23):3215-31. ODriscoll, L. 2006. The emerging world of microRNAs. Anticancer Res. 26(6):4271-8. De Baun, M., Niemitz, E. & Feinberg, A. P. 2003. Association of in vitro fertilization with BeckwithWiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am. J. Hum. Genet. 72: 156-160. Rivenbark, A. G. & Coleman, W. B. 2007. The Use of Epigenetic Biomarkers for Preclinical Detection of Hepatocellular Carcinoma: Potential for Noninvasive Screening of High-Risk Populations. Clinical Cancer Research. 13: 2309-2312. Grabher, C., Von Boehmer, H. & Look, A. 2006. Notch 1 activation in the molecular pathogenesis of T-cell acute lymphoblastic leukaemia. Nat Rev Cancer. 6:34759.

Enlaces externos
Entrevista a Manel Esteller, onclogo (http://www.elpais.com/articulo/elpporsoc/20051018elpepisal_5/Tes) Investigacin europea (http://epigenome.eu/es/)

Fuentes y contribuyentes del artculo

11

Fuentes y contribuyentes del artculo

Epigentica Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?oldid=68262817 Contribuyentes: Aveja202, Canyq, Danielacajiao, Dem, Digigalos, Don severo, Escarlati, GermanX, Gonmator, HardBlade, JorgeGG, Joseaperez, Lauranrg, Luckas Blade, Mcfilgueira, Msrvida, Nachosan, Neodop, Nuen, Polinizador, Retama, Segedano, Shalbat, Thnxforculture, UPO649 1011 clmilneb, UPO649 1011 rcanmar, UPODMG 1213 lmorgue, Wikichasqui, 76 ediciones annimas

Fuentes de imagen, Licencias y contribuyentes

Archivo:Variaciones fenotpicas estacionales en mariposas Pontia.jpg Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Variaciones_fenotpicas_estacionales_en_mariposas_Pontia.jpg Licencia: Creative Commons Attribution-Sharealike 3.0 Contribuyentes: User:Danielacajiao Archivo:Macho con cuernos y sin cuernos de escarabajo O. taurus.png Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Macho_con_cuernos_y_sin_cuernos_de_escarabajo_O._taurus.png Licencia: Creative Commons Attribution-Sharealike 3.0 Contribuyentes: User:Danielacajiao Archivo:Variacion fenotpica de Daphnia.jpg Fuente: http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Archivo:Variacion_fenotpica_de_Daphnia.jpg Licencia: Creative Commons Attribution-Sharealike 3.0 Contribuyentes: User:Danielacajiao

Licencia
Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported //creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/