CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi IDI 3 SKP

Systemic Inflammatory Response Syndrome

Ery Leksana
SMF/Bagian Anestesi dan Terapi Intensif, Fakultas Kedokteran Universitas Diponegoro / RSUP dr. Kariadi, Semarang, Indonesia

ABSTRAK Prevalensi SIRS (systemic inflammatory response syndrome) sangat tinggi, mencakup sepertiga dari total pasien rawat inap dan >50% dari seluruh pasien ICU (intensive care unit). SIRS adalah respons klinis terhadap rangsangan (insult) spesifik dan nonspesifik. Patogenesis SIRS sebagai respons terhadap insult adalah tubuh akan menghasilkan sitokin proinflamasi dan substansi vasodilator. Kebocoran kapiler sistemik merupakan tanda awal inflamasi setelah cedera dan secara proporsional menunjukkan insult severity. Kata kunci: SIRS, vasodilator, kebocoran kapiler sistemik

ABSTRACT The prevalence of SIRS (systemic inflammatory response syndrome) is very high, it accounts for one third in-patients and more than 50% in the ICU (intensive care unit). SIRS is defined as a clinical response to a specific or non-specific insult. The pathogenesis of SIRS is the production of pro-inflammatory cytokines and vasodilator substances. Systemic capillary leakage is an initial sign of inflammation after injury and proportionally shows the severity of insults. Ery Leksana. Systemic Inflammatory Response Syndrome. Key words: SIRS, vasodilator, systemic capillary leakage

PENDAHULUAN1 Prevalensi SIRS (systemic inflammatory response syndrome) sangat tinggi, mencakup sepertiga dari total pasien rawat inap dan >50% dari seluruh pasien ICU (intensive care unit). Pada ICU bedah, SIRS dapat mencakup >80% pasien. Pasien trauma memiliki risiko tinggi dan sebagian besar tidak terdokumentasi memiliki infeksi. Prevalensi infeksi meningkat seiring dengan jumlah kriteria SIRS yang dipenuhi dan dengan peningkatan derajat keparahan gejala sepsis. Sepertiga pasien SIRS mengalami atau akan beralih ke sepsis. Sepsis derajat berat dan syok sepsis terjadi pada 2-3% pasien rawat inap dan 10-15% atau lebih pada pasien ICU, serta 25% pasien dengan sepsis derajat berat mengalami syok septik. Mortalitas sebanding pada setiap derajat sepsis dan gejala sepsis secara bermakna memiliki dampak jangka panjang, yaitu 50% penurunan harapan hidup dalam lima tahun ke depan.
Alamat korespondensi email: eryleksana@yahoo.com

DEFINISI SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) adalah respons klinis terhadap rangsangan (insult) spesifik dan nonspesifik. Dikatakan SIRS apabila terdapat 2 atau lebih dari 4 variabel berikut2: 1. Suhu lebih dari 38oC atau kurang dari 36oC. 2. Denyut jantung lebih dari 90 x/menit. 3. Frekuensi napas lebih dari 20 x/menit atau tekanan parsial karbon dioksida (PaCO2) kurang dari 32 mmHg. 4. Leukosit >12.000/L atau <4.000/L atau >10% bentuk imatur. FAKTOR PREDISPOSISI3 Infeksi: saluran napas, urogenital, kulit dan jaringan lunak, selanjutnya disebut sepsis Imunitas terganggu: keganasan, terapi radiasi, terapi hormonal Prosedur invasif: tindakan pembedahan, kateter urin, jalur intravena (IV).

PATOGENESIS3-6 Sebagai respons terhadap insult, tubuh akan menghasilkan: Sitokin (tumor necrosis factor- [TNF-], interleukin). Substansi vasodilator (nitric oxide [NO], prostaglandin E2, prostasiklin). Makrofag jaringan, monosit, sel mastosit, sel platelet, dan sel endotel akan memproduksi sitokin. TNF- dan interleukin 1 (IL-1) pertama kali dilepas dan memulai beberapa kaskade. Terlepasnya IL-1 dan TNF- (atau adanya endotoksin atau eksotoksin) menyebabkan pembelahan nuclear factor-kB (NF-kB) inhibitor. NF-kB akan memicu produksi messenger ribonucleic acid (mRNA), yang akan menginduksi produksi sitokin proinflamasi lain (Gambar 1). IL-6, IL-8, dan interferon gamma (IFN-) adalah mediator proinflamasi primer yang dipicu oleh NF-kB. Percobaan in-vitro menunjukkan

CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

KEBOCORAN KAPILER SISTEMIK8 Kebocoran kapiler sistemik (systemic capillary leakage) merupakan tanda awal inflamasi setelah cedera dan secara proporsional menunjukkan insult severity. Reaksi kaskade inflamasi, termasuk berbagai mediator, dijumpai pada SIRS, seperti macrophage inflammatory protein-2 (MIP-2) dan intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1). Hal ini menginduksi terjadinya peningkatan kebocoran kapiler, mengakibatkan terjadinya akumulasi cairan interstisial, hilangnya protein, dan edema jaringan. Dilepaskannya sitokin IL -1 dan TNF-, serta sel mastosit menyebabkan perubahan pada endotel pembuluh darah, sehingga endotel menjadi berkontraksi. Hal ini mengakibatkan peregangan sel-sel endotel (Gambar 2). Selanjutnya, neutrofil di dalam pembuluh darah akan keluar melalui endotel yang berkontraksi melalui beberapa mekanisme: (1) leukositosis (neutrofil masuk ke peredaran darah), (2) margination (neutrofil menempel pada endotel pembuluh darah), (3) diapedesis (neutrofil mengalami penciutan dan terdorong keluar dari pembuluh darah ke jaringan), (4) kemotaksis (pergerakan neutrofil mengikuti rangsangan kimia) (lihat Gambar 3 dan 4). Selain itu, insult juga akan mengaktivasi limfosit dalam darah. Permukaan limfosit mengandung LFA-I (leukocyte functionassociated antigen I) yang akan berikatan pada ICAM-I (intercellular adhesion molecule I) yang berada di permukaan endotel, sehingga limfosit akan memasuki jaringan melalui endotel yang berkontraksi (Gambar 5). Tingginya kadar NO yang teridentifikasi pada SIRS akan meningkatkan vasodilatasi dan permeabilitas vaskuler. Tonus otot polos berkurang karena stimulasi NO terhadap soluble guanylyl cyclase (sGC) dan guanosine triphosphate (GTP) membentuk cyclic GMP (guanosine monophosphate) (Skema 2). NO menurunkan agregasi trombosit dan menyebabkan inotropik negatif melalui jalur PAF (platelet-activating factor). Kedua hal tersebut akan menyebabkan gangguan hemodinamik. NO juga merupakan radikal bebas dan bereaksi dengan superoksida untuk menghasilkan peroksinitrit, molekul toksik yang dapat menyebabkan cedera

Gambar 1 Kaskade induksi produksi sitokin7 Keterangan gambar: TNF- = tumor necrosis factor- IRS = insulin receptor substrate IKK complex = IKB kinase I-kappa-B (IKB) = nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha NF-kappa-B (NF-kB) = nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

bahwa glukokortikoid berfungsi menghambat NF-kB. TNF- dan IL-1 akan terlepas dalam jumlah besar dalam 1 jam pasca-insult dan menyebabkan reaksi lokal dan sistemik. TNF- dan IL-1 berperan terhadap demam dan pelepasan hormon stres (norepinefrin, vasopresin, aktivasi sistem renin-angiotensinaldosteron). Interleukin proinflamasi mempunyai fungsi lain terhadap jaringan atau bekerja melalui mediator sekunder untuk mengaktifkan kaskade koagulasi dan kaskade komplemen serta pelepasan NO,

platelet-activating factor, prostaglandin, dan leukotrien. Sejumlah polipeptida proinflamasi ditemukan dalam kaskade komplemen. Protein komplemen C3a dan C5a akan menyebabkan pelepasan sitokin tambahan, menyebabkan vasodilatasi, dan meningkatkan permeabilitas vaskuler. Prostaglandin dan leukotrien menyebabkan kerusakan endotelial sehingga akan terjadi multiple organ failure (MOF) (Skema 1).

Insult Aktivasi makrofag atau monosit TNF- IL-1 Lainnya (sitokin proinflamasi, hormon stres) Respons inflamasi sistemik Kerusakan jaringan Perubahan metabolisme seluler Perubahan hemodinamik NO SVR Gangguan ekstraksi oksigen Multiple Organ Dysfunction Syndrome (MODS) Keterangan gambar: NO = nitric oxide SVR = systemic vascular resistance (tahanan vaskuler sistemik) Skema 1 Algoritma SIRS3-6

CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

jaringan pada SIRS dan akan menganggu metabolisme seluler. Peningkatan produksi NO diduga terjadi karena aktivasi inducible NO synthase (iNOS) selama inflamasi. NO disintesis dari L-arginin dan terdapat pada sel endotel, monosit, dan PMN (Skema 3).6 Istilah severe SIRS dan SIRS shock merujuk pada disfungsi organ dan hipotensi refrakter berkaitan dengan suatu proses iskemik atau inflamasi.3 TERAPI Perbaikan hemodinamikpreload (terapi cairan), afterload, dan contractilitydilakukan pada tahap akhir.4
Gambar 2 Regangan sel endotel pada inflamasi9

Preload: dapat diawali dengan pemberian cairan kristaloid (Ringers lactate), dapat dilanjutkan dengan cairan koloid (HES [hydroxyethyl starch]) bila tidak terjadi perbaikan. Keuntungan cairan koloid HES adalah memiliki efek anti-inflamasi dengan menghambat produksi mediator inflamasi termasuk NF-kB.8,11 HES dengan berat molekul besar (100.000-300.000 dalton) mempunyai pengaruh baik terhadap volume intravaskuler dan mempunyai sealing effect.12 Larutan seimbang (balanced solution) adalah cairan yang memiliki komposisi mendekati komposisi cairan tubuh, mengandung elektrolit fisiologis (Na+, K+, Ca2+, Mg2+, dan Cl-) yang memberikan kontribusi terhadap osmolalitas, dan dapat mempertahankan keseimbangan asam-basa yang normal dengan bikarbonat atau metabolisable anions.13 Cairan koloid HES tersedia dalam beberapa pelarut: NaCl, larutan seimbang, dan Ringers acetate. McFarlane dkk. membandingkan pemberian NaCl 0,9 % dengan dosis 15 mL/ kgBB/jam pada 30 pasien yang akan menjalani pembedahan pankreas atau hepatobilier. Asidosis metabolik terjadi lebih cenderung terjadi di kelompok salin dibandingkan dengan kelompok elektrolit seimbang.14 Scheingraber dkk. melakukan studi pada 24 pasien yang akan menjalani operasi ginekologik yang diberi NaCl 0,9 % atau Ringers lactate dengan dosis 30 mL/kgBB/ jam; pemberian NaCl volume besar dapat mengakibatkan terjadinya asidosis metabolik karena penurunan SID (strong ion difference).15

Gambar 3 Perkembangan kebocoran kapiler10

Gambar 4 Reaksi inflamasi10

CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Pemakaian salin dalam jumlah besar mengakibatkan asidosis hiperkloremik. Wilkes dkk.16 membandingkan pemberian cairan intravena (HES dalam elektrolit seimbang + Ringers lactate) atau salin (HES dalam 0,9% NaCl + salin normal) pada pasien yang akan menjalani pembedahan mayor. Kejadian asidosis hiperkloremik lebih tinggi secara bermakna (p=0,0001) di kelompok salin jika dibandingkan dengan di kelompok yang diberi cairan elektrolit seimbang, sehingga British Consensus Guideline on Intravenous Fuid Therapy for Adult Surgical Patient merekomendasikan pemakaian cairan balanced crystalloid atau cairan koloid (HES) di dalam larutan elektrolit seimbang dibanding cairan salin.16,17 SIMPULAN Secara keseluruhan, prevalensi SIRS (systemic inflammatory response syndrome) sangat tinggi dan derajat penyakit memiliki hubungan kuat dengan mortalitas dan harapan hidup. SIRS sering ditandai dengan aktivasi sitokin-sitokin proinflamasi, seperti TNF-, dan substansi vasodilatator, seperti nitric oxide (NO) dan prostaglandin E2. Beberapa risiko penyebab SIRS antara lain adalah infeksi, gangguan

Skema 2 Efek NO terhadap tonus otot polos6 Keterangan gambar: FAD = flavin adenine dinucleotide FMN = flavin mononucleotide NADP+/H = nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NO = nitric oxide GTP = guanosine triphosphate PP = pancreatic polypeptide eNOS = endothelial nitric oxide synthase BH4 = tetrahydrobiopterin CAM = cell adhesion molecule sGC = soluble guanylyl cyclase cGMP = cyclic guanosine monophosphate

Skema 3 Sintesis NO6 Keterangan gambar: NOS = nitric oxide synthase ADMA = asymmetric dimethylarginine NMMA = N-methylarginine DDAH = dimethylarginine dimethylaminohydrolase VEGF = vascular endothelial growth factor nNOS = neuronal NOS iNOS = calcium-insensitive NOS eNOS = endothelial NOS

10

CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013

CONTINUING MEDICAL EDUCATION

respons inflamasi sistemik yang menyebabkan kerusakan jaringan, perubahan hemodinamik, dan perubahan metabolisme seluler. Prosesproses tersebut dapat mengakitbatkan terjadinya MODS (multiple organ dysfunction syndrome). Fase awal inflamasi sistemik diawali dengan kebocoran kapiler sistemik. Terapi yang umum diberikan bertujuan untuk perbaikan hemodinamik, yang diawali dengan terapi cairan. Beberapa jenis cairan yang dapat digunakan ialah kristaloid dan koloid. Cairan juga dibagi berdasarkan kandungan elektrolitnya, seperti elektrolit seimbang dan salin. Pemakaian salin dalam jumlah besar mengakibatkan asidosis hiperkloremik, sehingga British Consensus Guideline on Intravenous Fuid Therapy for Adult Surgical Patient merekomendasikan pemakaian cairan balanced crystalloid atau cairan koloid (HES) di dalam larutan elektrolit seimbang dibanding salin.

Gambar 5 Mekanisme masuknya limfosit melalui celah endotel9

imunitas, keganasan, dan prosedur invasif, seperti kateter IV dan gelaja klinis seperti suhu >38oC atau <36oC, denyut jantung lebih dari 90 kali/menit, frekuensi napas lebih dari 20 kali/menit atau PaCO2 kurang dari 32 mmHg,

dan leukosit >12.000/L atau <4.000/L atau >10% bentuk imatur. Aktivasi sitokin-sitokin inflamasi dan substansi vasodilatator menyebabkan terjadinya

DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. Brun-Buisson C. The epidemiology of systemic inflammatory response. Intensive Care Med. 2000;26 (Suppl 1):S64-74. Fundamental critical care support. 3rd ed. Zimmerman JL, ed. Illinois: Society of Critical Care Medicine; 2002. Burdette SD. Systemic inflammatory response syndrome [Intenet]. [cited 2012 Aug 14]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/168943-overview. Cytokines in the systemic inflammatory response syndrome: A review [Internet]. [cited 2012 Aug 14]. Available from: http://www.hsrproceedings.org/?pag=sezioni&id_sezione =143&id_ supersezione=13. 5. Common aspirin reveal mechanism of insulin resistance [Internet]. [cited 2012 Aug 14]. Available from: http://archives.focus.hms.harvard.edu/2001/Aug31_2001/chronic_ diseases. html. 6. 7. Gutteridge JM, Mitchell J. Redox imbalance in the critically ill. Br Med Bull. 1999;55(1): 4975. Morton CC. Common Aspirin reveal Mechanism of Insulin Resistance [image on the internet]. [cited 2012 Aug 15]. Available from: http://archives.focus.hms.harvard.edu/2001/Aug31_ 2001/chronic_diseases.html. 8. Feng X, Yan W, Liu X, Duan M, Zhang X, Xu J. Effect hydroxylethyl starch 130/0.4 on pulmonary capillary leakage and cytokines production and NF-kappaB activation in CLP-induced sepsis in rats. J Surg Res. 2006;135(1):129-36. 9. Terblanche M, Almog F, Rosenson R, Smith TS, Hacker DG. Statins and sepsis: multiple modifications at multiple levels [image on the internet]. Lancet Infect Dis [Internet]. 2007 [cited 2012 Aug 15] 7(5):358-68. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/ article/pii/S1473309907701111. 10. El-Khelek MA. Systemic capilary leakage syndrome [image on the internet]. [cited 2012 Aug 15]. Available from: www.alexaic.com/alexaicfiles/presentations2011/day2/026 002.pdf. 11. Karsono S. Prinsip Dasar Resusitasi Cairan. Jakarta: PT Widatra Bhakti; 2005. p.38. 12. Feng X, Yan W, Wang Z, Liu J, Yu M, Zhu S, et al. Hydroxyethyl starch, but not modified fluid gelatin, affect inflammatory response in a rat model of polymicrobial sepsis with capillary leakage. Anesth Analg. 2007;104(3):624-30. 13. Zander R. Infusion fluids: Why should they be balanced solutions? EJHP Pract. 2006;12:60-2. 14. McFarlane C, Lee A. A comparison of Plasmalyte 148 and 0.9% saline for intra-operative fluid replacement. Anesthesia 1994;49(9):779-81. 15. Scheingraber S, Rehm M, Sehmisch C, Finsterer U. Rapid saline infusion produces hyperchloremic acidosis in patients undergoing gynecologic surgery. Anesthesiology 1999;90(5):126570. 16. Wilkes NJ, Woolf R, Mutch M, Mallett SV, Peachey T, Stephens R. et al. The effects of balanced versus saline-based hetastarch and crystalloid solutions on acid-base and electrolyte status and gastric mucosal perfusion in elderly surgical patients. Anesth Analg. 2001;93(4):811-6. 17. Guidet B, Soni N, Rocca GD, Kozek S, Vallet B, Annane D, et al. A balanced view of balanced solutions. Crit Care. 2010;14(5):325.

CDK-200/ vol. 40 no. 1, th. 2013

11