Efikasi dan keamanan antivenom kalajengking plus prazosin dibandingkan dengan prazosin untuk sengatan kalajengking berbisa (Mesobuthus

tamulus): uji klinis acak label terbuka Abstraksi Tujuan envenomation oleh sengatan kalajengking Mesobuthus tamulus dapat mengakibatkan efek kardiovaskular yang serius. Scorpion antivenom (antbisa kalajengking) adalah pengobatan spesifik untuk sengatan kalajengking. Bukti dari manfaat antivenom kalajengking dan kemanjurannya dibandingkan dengan vasodilator yang umum digunakan, seperti prazosin, masih langka. Kami menilai kemanjuran prazosin yang dikombinasikan dengan antivenom kalajengking, dibandingkan dengan prazosin saja, pada individu dengan autonomic storm yang disebabkan oleh sengatan kalajengking. Desain Prospektif, uji acak terkontrol label terbuka. Tempat pasien rawat inap rumah sakit umum (Bawaskar Hospital dan Research Centre Mahad Dist-Raigad Maharashtra, India). Peserta Tujuh puluh pasien dengan envenomation kalajengking derajat 2, lebih dari enam bulan, tanpa kelainan cardiorespiratory atau sistem saraf pusat. Intervensi Scorpion antivenom plus prazosin (n = 35) atau prazosin saja (n = 35) ditugaskan oleh blok pengacakan. Pengobatan tidak bertopeng. Analisa yang dilakukan dengan niat untuk mengobati. Ukuran hasil primer. Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang mencapai resolusi sindrom klinis (berkeringat, salivasi, ekstremitas dingin, priapism, hipertensi atau hipotensi, takikardia) 10 jam setelah pemberian obat studi. Titik akhir sekunder adalah waktu yang dibutuhkan untuk resolusi lengkap sindrom klinis, pencegahan kerusakan ke derajat yang lebih tinggi, dosis prazosin dibutuhkan secara keseluruhan dan dalam waktu 10 jam, dan efek samping. Protokol penelitian telah disetujui oleh etika komite independen dari Mumbai. Hasil rata-rata (SD) waktu pemulihan dalam jam untuk kelompok prazosin plus antivenom kalajengking dibandingkan dengan kelompok prazosin saja adalah: berkeringat 3 (1.1) v 6.6 (2.6); salivasi 1,9 (0,9) v 3 (1,9); priapism 4,7 (1,5 ) v 9.4 (1.5). Mean (SD) dosis prazosin dalam kelompok masing-masing adalah 2 (2,3) dan 4 (3,5). 32 pasien (91,4%, interval kepercayaan 95%: 76,9% sampai 97,8%) di prazosin plus kelompok antivenom menunjukkan resolusi lengkap dari sindrom klinis dalam 10 jam pemberian pengobatan dibandingkan dengan delapan pasien dalam kelompok prazosin (22,9%, 11,8% sampai 39,3%). Pasien di kelompok antivenom plus prazosin pulih lebih awal (rata-rata 8 jam, IK 95% 6,5-9,5) dibandingkan dengan kelompok kontrol (17,7 jam, 15,4-19,9; rata-rata perbedaan -9.7 jam, -6.9 sampai -12,4). Jumlah pasien yang kondisinya memburuk ke derajat yang lebih tinggi adalah serupa pada kedua kelompok (empat dari 35 di kelompok antivenom plus prazosin, lima dari 35 di kelompok prazosin saja). Hipotensi dilaporkan lebih sedikit pada pasien kelompok antivenom plus prazosin (12 dari 35, 34,3%) dibandingkan pada kelompok prazosin saja (19 dari 35, 54,3%), tetapi perbedaan tersebut tidak signifikan secara statistik. Tidak ada perbedaan yang dicatat dalam perubahan tekanan darah dan denyut nadi dari waktu ke waktu antara dua kelompok.

Kesimpulan Pemulihan dari sengatan kalajengking dipercepat dengan pemberian secara simultan antivenom kalajengking plus prazosin dibandingkan dengan prazosin saja. PENDAHULUAN Sengatan kalajengking dapat menimbulkan ancaman bagi kehidupan darurat medis akut dan merupakan masalah kesehatan masyarakat yang terabaikan di negara tropis dan sub-tropis, terutama di Afrika Utara, Timur Tengah, Amerika Latin, dan India. Mesobuthus tamulus, kalajengking merah di India, adalah spesies paling mematikan dari famili Buthidae di India.1 Bisa dari kalajengking tersebut dapat menunda penutupan saluran natrium neuronal, sehingga menyebabkan "autonomic storms" karena menuangkan katekolamin endogen mendadak ke dalam sirkulasi. Autonomic storms ditandai dengan stimulasi simpatik berkepanjangan.2-5 Serupa dengan manifestasi kardiovaskular
6

transien

parasimpatis yang dilaporkan pada spesies lain dari kalajengking. Morbiditas dan mortalitas akibat sengatan kalajengking berupa refraktori edema paru akut, syok kardiogenik, dan kegagalan multiorgan.5 Ada perbedaan pendapat tentang pengobatan yang tepat untuk sengatan kalajengking. Dalam berbagai regimen terakhir, meliputi koktail litik,7 insulin,8 atropin, blocker, nifedipine,9 dan captopril10 telah gagal untuk mengurangi morbiditas dan kematian, akan tetapi sejak munculnya 1 blocker prazosin tingkat kematian tersebut telah berkurang menjadi 1%.11,12 Scorpion antivenom adalah antidot khusus yang mampu menetralisir peredaran racun dari bisa jika diberikan segera setelah sengatan, scorpion antivenom tersebut secara luas telah digunakan dan diyakini efektif oleh dokter yang berpengalaman di Meksiko, Brasil, Venezuela, Tunisia, dan Iran.13-17 Serotherapy telah diperdebatkan dan kontroversi dalam dekade terakhir.18-21 Apakah antivenom bisa membalikkan efek patofisiologi jantung dari bisa kalajengking masih tidak pasti. Beberapa studi telah menunjukkan bahwa antivenom tidak mengurangi perubahan hemodinamik atau kardiogenik edema paru, atau mencegah kematian19,22 dan hasilnya adalah sama untuk korban diobati dengan antivenom dan mereka yang dirawat tanpa antivenom.9,18 De Rezende dkk

menemukan bahwa meskipun racun antigen dalam plasma dari orang-orang yang telah disengat kalajengking tidak terdeteksi satu jam setelah terapi antivenom, dan nyeri dan agitasi menghilang dalam beberapa jam, pasien dengan edema paru pulih hanya 48 jam setelah serotherapy.23 Sejak tahun 2002, monospecific F(ab)2 antivenom serum yang disiapkan dari mengimunisasi kuda telah tersedia untuk penggunaan klinis dari Haffkine BioPharma Mumbai. Mesobuthus tamulus adalah umum di barat Maharashtra, Saurashtra, Kerala, Andra Pradesh, Tamil Naidu, dan Karnataka di negara India dimana angka kesakamin dan kematian akibat sengatan telah dilaporkan.7-10,24 Prazosin banyak digunakan untuk pengelolaan sengatan Mesobuthus tamulus.11,12,25-30 Kami melakukan, uji coba prospektif secara acak tentang perbandingan antivenom kalajengking plus prazosin dengan prazosin saja dalam pengobatan sengatan Mesobuthus tamulus parah. PASIEN DAN METODE Desain percobaan Penelitian dan percobaan ini dilakukan tanpa bantuan dari lembaga donor apapun. Antivenom-anti kalajengking dibeli dari Haffkine BioPharma Mumbai dan diberikan kepada peserta dalam uji coba ini. Kami mengusulkan untuk memasukkan orang yang dirawat dengan sengatan kalajengking lebih dari satu tahun, antara Maret 2009 dan Februari 2010. Studi ini dilakukan secara acak (rasio alokasi 1:1), kelompok paralel, open label, percobaan terkontrol yang dilakukan di Rumah Sakit Bawaskar di Mahad, sebuah wilayah India dengan populasi sebesar 20.000, terletak 180 km sebelah selatan Mumbai di jalan raya Mumbai-Goa. Data independen dan dewan pemantauan keamanan memantau perpenelitianan dan memiliki akses ke semua data. Analisis statistik dilakukan oleh seorang ahli statistik yang bekerja sama dengan para peneliti. Desain penelitian telah disetujui oleh komite etik independen BYL Medical College Mumbai (IEC/08/39) dan semua peserta diberikan informed consent tertulis.

Ukuran sampel Variabel efikasi primer adalah waktu yang dibutuhkan untuk pemulihan setelah sengatan kalajengking berbisa. Kami memperkirakan bahwa 35 pasien dalam setiap kelompok akan diperlukan untuk mencapai kekuatan 80%, = 0,05 untuk mendeteksi perbedaan rata-rata empat jam dalam waktu pemulihan antar kelompok, dengan asumsi waktu pemulihan rata-rata 10 jam (SD 2,5 jam) di kelompok antivenom plus prazosin dan 14 (SD 3 jam) untuk kelompok prazosin saja. Pengacakan Statistik yang dilakukan menghasilkan daftar pengacakan nomor berurutan dengan ukuran blok acak 4 4 2 4 4 6 2 4 6 6 6 8 4 8 2 menggunakan www.randomisation.com. Proses ini dapat direproduksi dengan menggunakan biji 22491 (6 Maret 2009). Urutan pengacakan ini disembunyikan dengan menggunakan nomor berurutan, dalam amplop buram, disegel, dan dijepit. Amplop dibuka bergantian oleh HSB atau PHB setelah pasien berhak menyetujui untuk mengambil bagian dalam perpenelitianan dan pasien dialokasikan sesuai dengan label pengacakan di dalam amplop. Metode statistik Faktor demografi dan karakteristik klinis diringkas sebagai jumlah (persentase) untuk variabel kategori dan sebagai mean (standar deviasi, SD) untuk variabel kontinyu yang terdistribusi secara normal. Semua pasien yang secara acak ditugaskan untuk kelompok perlakuan dimasukkan dalam analisis intention-totreat. Kelompok-kelompok dibandingkan dengan menggunakan uji 2 atau uji Fisher untuk variabel kategori, uji t berpasangan untuk variabel kontinyu yang terdistribusi normal, dan uji Mann-Whitney untuk variabel kontinyu lainnya (yang tidak berdistribusi normal). Kami menganalisis hasil penelitian dengan software SPSS 17. Tekanan darah dan denyut nadi diukur pada titik waktu yang berbeda dan diulang faktor, dan kelompok perlakuan dimasukkan sebagai ukuran antara partisipan. ditetapkan sebesar 0,05. Kami menggunakan nilai P GreenhouseGeisser.

Pasien Antara Maret 2009 dan Februari 2010 kami merekrut pasien yang dilaporkan ke Bawaskar Hospital dan pusat penelitian Mahad setelah disengat Mesobuthus tamulus (gambar 1).2,4,6,31 Kriteria inklusi dan eksklusi Pasien yang memenuhi syarat untuk pendaftaran jika mereka melaporkan ke rumah sakit dengan sengatan Mesobuthus tamulus keparahan klinis derajat 2, dengan interval kurang dari enam jam antara sengatan dan masuk rumah sakit, dan berumur lebih dari enam bulan. Sengatan Mesobuthus tamulus dikonfirmasi jika korban atau pengamat telah melihat kalajengking merah, telah membawa spesimen kalajengking yang telah dibunuh, atau mengenali spesimen kalajengking merah yang diawetkan di rumah sakit. Dengan cara ini kami memastikan bahwa Mesobuthus tamulus tidak disamakan dengan Palamneus gravimanus,

kalajengking besar yang kurang mematikan dan hanya menyebabkan nyeri lokal yang parah tanpa keterlibatan sistemik atau kriteria efek transient kardiovaskular reversibel.1,32 Kriteria eksklusi mayour adalah: pelaporan pasien enam jam setelah sengatan, wanita hamil, riwayat penggunaan prazosin atau antivenom, riwayat asma bronkial, riwayat reaksi alergi terhadap serum asing, dan menolak untuk memberikan persetujuan. Persetujuan tertulis diperoleh dalam bahasa lokal. Untuk orang dewasa yang buta huruf, pasien yang relatif dapat membaca, mereka membaca pernyataan secara keras kepada pasien yang buta huruf dan kemudian mereka memberikan persetujuan dengan cara mengacungkan jari jempol. Persetujuan dari orangtua diperoleh untuk pasien anak-anak. Protokol penelitian telah disetujui oleh independen komite etik Mumbai (nomor registrasi 1433/1999G.BBSD,

IEC/08/39). Semua orang yang dirawat dengan sengatan kalajengking antara Maret 2009 hingga Februari 2010 telah diasuransikan oleh Oriental Asuransi Tbk Kebijakan liabilitas uji klinis ini bernomor 111600/48/2009/227. Evaluasi derajat klinis Kasus dinilai sesuai dengan keparahan manifestasi klinis pada saat kedatangan di rumah sakit (box). Keparahan manifestasi klinis, morbiditas, dan

mortalitas tergantung pada waktu yang sudah berjalan antara sengatan dan masuk rumah sakit, serta derajat kasus pada saat kedatangan.5,9,18,33,34 Evaluasi gradeklinis kalajengking menyengat saat tiba di rumah sakit Grade1: parah, nyeri lokal menyiksa di lokasi sengatan memancar bersama dengan dermatom yang sesuai, edema lokal ringan dengan berkeringat di lokasi sengatan, tanpa keterlibatan sistemik Grade2: tanda dan gejala otonomik stormcharacterised oleh asetilkolin kelebihan atau parasimpatis stimulasi (muntah, berkeringat banyak dari seluruh tubuh, ropey saliva, bradikardia, dini kontraksi ventrikel, hipotensi, priapism pada pria) dan stimulasi simpatis (hipertensi dengan tekanan darah> 140 / 90, takikardia dengan denyut jantung > 120 per menit, ekstremitas dingin, murmur sistolik transien). Grade 3: ekstremitas dingin, takikardia, hipotensi atau hipertensi dengan edema paru (laju pernapasan> 24 per menit, basal rales atau crackles di paru-paru). Grade4: takikardia, hipotensi dengan atau tanpa edema paru dengan ekstremitas hangat (syok hangat). Pasien dengan tanda dan gejala grade 2 dimasukkan dalam penelitian ini. Setelah memberikan persetujuan tertulis, semua pasien yang memenuhi syarat diperiksa oleh salah satu dari dua penulis dan data dasar dicatat pada formulir standar. Data yang meliputi usia, jenis kelamin, waktu antara sengatan dan masuk rumah sakit, dan riwayat dari setiap obat sebelum masuk, muntah segera setelah sengatan, atau parestesia (kesemutan dan mati rasa di daerah perioral, atau kadang-kadang dilaporkan oleh pasien dirasakan seluruh tubuh). Salah satu penulis duduk di sisi pasien dan secara klinis memeriksa mereka untuk mengetahui tanda dan gejala manifestasi sistemik: keberadaan keringat yang melimpah di seluruh tubuh, salivasi ropey, priapism pada pria, murmur jantung, kesejukan ekstremitas. Tekanan darah, denyut jantung, aritmia jantung, laju pernapasan, dan saturasi oksigen dipantau pada monitor multipara. Temuan ini dicatat pada masuk pukul 00.00, pada 30 menit, dan pada 1, 2, 4, 6, 8, 10, 14, 18, dan 24 jam. Perbaikan selanjutnya atau mengalami kerusakan hingga derajat 3 atau 4 yang diikuti oleh penulis yang memeriksa pasien pada saat kedatangan. Darah dikumpulkan dari semua peserta pada penerimaan untuk pengukuran

hemoglobin, jumlah sel darah putih, dan creatine kinase-MB. Dua belas (12) lead elektrokardiogram (EKG) dilakukan pada saat kedatangan, setelah enam jam, dan sebelum dipulangkan. Obat Studi Mesobuthus tamulus bukan satu-satunya berbisa kalajengking di negara bagian barat Maharashtra, tapi mungkin kalajengking berbisa hanya berbahaya di area Mahad.24,25 Haffkine BioPharma (Mumbai) telah memproduksi serum monovalen anti-racun kalajengking F(ab)2 untuk melawan bisa Mesobuthus tamulus sejak tahun 1997 dan telah tersedia untuk penggunaan klinis di pedesaan sejak tahun 2002. Studi yang dilakukan pada waktu yang berbeda menunjukkan bahwa antivenom ampuh, 1 mL larutan antivenom anti-racun kalajengking merah India yang d dinetralkan dalam 1,2 mg serum dengan rute intravena pada studi in vivo pada tikus.35 Volume maksimum racun yang disuntikkan dalam satu sengatan kalajengking merah India adalah 1,5 mg, dan setiap mL antivenom mampu menetralisir 1,2 hingga 1,5 mg bisa.36 Dosis tunggal 30 mL monovalen antivenom dari Haffkine BioPharma (batch no SS811001, tanggal produksi November 2008, tanggal kadaluwarsa April 2013) ditambahkan ke 100 mL normal saline, diinfuskan intravena lebih dari 30 menit terlepas dari usia pasien. Selama infus, pasien diamati reaksi serumnya seperti muntah tiba-tiba, urtikaria, hipotensi, takikardia, bronkospasme, edema

angioneurotic, atau anafilaksis. Oral prazosin (batch no ML.NH 138 bets no GK 60.372 diproduksi 04/2006, kadaluwarsa 03/2011, dan ML.NH 138 bets no GK 80.282 diproduksi 02/2008, kadaluwarsa 01/2013) diberikan dengan dosis 250 mg pada anak-anak sampai usia 18 tahun dan 500 mg pada orang dewasa. Dosis yang sama diulang pada interval 3 jam sampai ekstremitas dingin. Dosis yang sama diberikan pada kedua kelompok pengacakan. Dehidrasi yang disebabkan karena muntah dan berkeringat dikoreksi oleh cairan kristaloid intravena. Kelompok perlakuan prazosin memerlukan durasi yang lebih lama dan volume yang lebih besar dari cairan kristaloid intravena daripada kelompok antivenom plus prazosin. Pasien yang mengembangkan gejala

derajat 3 dan 4 dipindahkan ke unit perawatan intensif. Sebelum dipulangkan semua peserta diimunisasi terhadap tetanus. Outcome Titik akhir primer adalah proporsi pasien yang mencapai resolusi sindrom klinis derajat 2 pada akhir 10 jam setelah pemberian obat studi dan pencegahan kerusakan untuk derajat 3 dan 4.18,21,37 Titik akhir sekunder adalah waktu yang dibutuhkan untuk resolusi lengkap sindrom klinis, pencegahan kerusakan ke derajat yang lebih tinggi, dosis prazosin yang diperlukan dalam waktu 10 jam dan secara keseluruhan, serta efek samping.

HASIL Gambar 2 memperlihatkan profil penelitian. Kami menyaring 116 pasien yang dirawat dengan sengatan kalajengking untuk kelayakan studi. Dari 116 pasien tersebut terpilih 72 pasien yang memenuhi syarat, akan tetapi 70 yang didaftar untuk penelitian ini, 35 pasien secara acak dialokasikan untuk prazosin saja dan 35 untuk prazosin plus antivenom. Semua pasien menyelesaikan pengobatan dalam kelompok alokasi dan tidak ada yang hilang untuk tindaklanjut. Kami menganalisis titik akhir menurut kelompok alokasi. Pasien direkrut antara Maret 2009 dan Februari 2010 (tabel 1). Kami berhenti merekrut pasien setelah mencapai ukuran sampel yang diperlukan. Kedua kelompok adalah serupa dalam karakteristik demografi dan klinis pada awal penelitian (tabel 2). Rata-rata waktu antara sengatan kalajengking dan tiba di rumah sakit dan gejala yang muncul juga sama antara kelompok. Tabel 3 menunjukkan waktu pemulihan untuk tanda-tanda dan gejala klinis dalam dua kelompok. Para dokter yang mengobati benar-benar duduk di sisi pasien dan mencatat durasi limpahan keringat dan aliran salivasi dari sudut mulut. Mereka berulang kali merasakan sawit dan tunggal untuk suhu. Priapisme tercatat setiap 15 menit. Tiga puluh dua pasien (91,4%, interval kepercayaan 95%: 76,9% sampai 97,8%) pada kelompok prazosin plus antivenom menunjukkan resolusi lengkap dari sindrom klinis dalam 10 jam pemberian pengobatan, dibandingkan dengan

delapan pasien (22,9%, 11,8% menjadi 39,3%) pada kelompok prazosin, P <0.001 (tabel 4). Rata-rata waktu yang dibutuhkan untuk membersihkan sindrom dan pemulihan di kelompok antivenom plus prazosin adalah 8,0 jam (interval kepercayaan 95% 6,5-9,5), yang secara signifikan lebih pendek (rata-rata perbedaan -9.7 jam, -6.9 sampai -12,4) dibandingkan mereka yang diobati hanya dengan prazosin (17,7 jam, 15,4-19,9, P <0,001). Waktu pemulihan rata-rata untuk pasien yang dirawat dengan antivenom plus prazosin (7 jam) secara signifikan kurang dari itu untuk pasien yang diobati dengan hanya prazosin (18 jam; P <.0.001). Pasien dalam kelompok antivenom plus prazosin secara signifikan (P <0,001) memerlukan dosis yang lebih sedikit dari prazosin (rata-rata 2,3, interval kepercayaan 95%: 2,1-2,5) dibandingkan kelompok prazosin (rata-rata dosis 4,4, IK 95% 4,0-4; perbedaan rata-rata -2.0, IK 95% -2.5 sampai 1.6). Lebih sedikit pasien dalam kelompok antivenom plus prazosin (12/35, 34,3%) yang mengembangkan hipotensi dibandingkan kelompok prazosin saja (19/35, 54,3%), tetapi perbedaan ini tidak bermakna secara statistik (P = 0,092, Tabel 3 dan 4). Nilai laboratorium untuk hemoglobin, jumlah sel darah putih, dan creatine kinase-MB adalah serupa antara kelompok (tabel 5). Kedua kelompok menunjukkan (P <0,001) penurunan yang signifikan pada tekanan darah (berarti tekanan arteri) dari pembacaan saat dirawat (tabel 3). Pola perbaikan adalah serupa pada kedua kelompok (P = 0,838), perbedaan antara kelompok-kelompok itu tidak signifikan (P = 0.982). Pasien dengan hipotensi pulih setelah pengobatan dengan cairan kristaloid intravena. Keparahan sengatan kalajengking tergantung pada dosis bisa, ukuran kalajengking, musim, umur korban, dan waktu antara sengatan dan masuk rumah sakit. Sembilan peserta (enam anak dan tiga orang dewasa) memburuk ke derajat 3 (lima dari kelompok prazosin dan tiga dari prazosin plus kelompok antivenom) atau derajat 4 (satu dari prazosin plus kelompok antivenom). Mereka semua melaporkan lebih dari 130 menit waktu antara sengatan dan masuk rumah sakit dan rata-rata tekanan darah sistolik dan diastolik masing-masing 159 mm Hg dan 105 mm Hg. Tiga dari pasien memiliki denyut jantung <60 denyut per menit dan

enam memiliki denyut > 110 per menit. Sembilan pasien mengalami muntah proyektil berulang dan memuntahkan dosis awal prazosin oral mereka (prazosin injeksi tidak tersedia di India) sehingga mereka menerima ulangan dosis awal 60 menit lebih lambat. Kesembilan pasien ini terus-menerus mengalami tekanan darah yang meningkat. Perbedaan antara kelompok tidak signifikan secara statistik (P> 0,999). Pasien yang memburuk ke derajat 3 pulih setelah pengobatan dengan oksigen nasal, aminofilin intravena, dan tetes dobutamin. Pasien yang kondisinya memburuk ke derajat 4 adalah seorang gadis 13 tahun yang tersengat kalajengking pada kaki kiri pukul 10 malam. Seekor kalajengking merah ditemukan di tempat tidur dan dibunuh. Segera setelah sengatan dia muntah dua kali, berkeringat deras, salivated, dan memiliki parestesia di sekamir mulut. Dia dilaporkan ke rumah sakit pada pukul 3 pagi. Pada awal kedatangan tekanan darahnya 140/104 dan denyut jantung 128, dia memiliki murmur sistolik grade 3/6, ekstremitas dingin, berkeringat, dan tidak ada salivasi. Jumlah sel darah putih 23.000 dan creatine kinase-MB adalah 62. Dia diberi 30 mL dan 500 mg antivenom prazosin. Dia mengembangkan tanda-tanda takikardia (denyut jantung 170 denyut per menit) dan ekstremitas hangat dengan tekanan darah 95/70 mmHg dan edema paru (derajat 4). Dia diberi oksigen nasal, dobutamin 15 ug/kg/menit dinaikkan menjadi 20 mg, dan saturasi oksigen dipertahankan oleh ventilator non-invasif selama 24 jam dalam perawatan intensif. PEMBAHASAN Kami menemukan bahwa pada pasien dengan sengatan kalajengking yang diobati dengan antivenom kalajengking dan prazosin mengalami insiden peningkatan dan penurunan yang sama dengan pasien yang diobati dengan prazosin saja, dan penambahan antivenom mempercepat pemulihan. Studi sebelumnya Stimulasi reseptor memiliki peran penting dalam patogenesis sengatan kalajengking berbisa.6,13 Dalam penelitian eksperimental, kelainan fisiologis utama adalah stimulasi perifer 1 reseptor adrenergik oleh racun yang

menyebabkan respon tekanan darah. Untuk alasan ini prazosin, merupakan receptor blocker , yang telah berhasil digunakan untuk membalikkan toksisitas dan meningkatkan kelangsungan hidup.3,11,12 Dengan menghalangi reseptor 1, prazosin mengurangi preload dan impedansi ventrikel kiri tanpa meningkatkan denyut jantung.9 Prazosin adalah antidot sederhana yang secara farmakologis dan fisiologis bertindak terhadap bisa yang mudah diperoleh di daerah pedesaan9 dan merupakan standar manajemen klinis lini pertama.11,12 Dari 619 pasien dengan envenomation berat oleh Mesobuthus tamulus di Mahad, hipertensi tercatat di 55%, edema paru pada 27%, takikardia dengan hipotensi pada 18%, semua pulih dengan prazosin oral.25 Efek serupa dari manfaat prazosin telah dilaporkan dari negara-negara lain di India, 726 Arab Saudi, 12 dan 29 Turkey.27 Pengurangan kematian yang mengesankan dari sengatan Mesobuthus tamulus juga telah diamati dalam penggunaan prazosin; dari 26% pada tahun 1961 menjadi 6% pada tahun 1980, dan kurang dari 1% pada saat ini.11 Di daerah di mana sengatan kalajengking berbisa adalah endemik, prazosin menjadi "idola" diantara obat-obatan yang tersedia di departemen darurat rawat jalan, konsultan di daerah bahkan membawa dua tablet dalam tas mereka.38 Beberapa antivenom kalajengking tersedia secara khusus, tetapi manfaatnya masih belum pasti.18,19 Tambahan pengobatan dengan vasodilator sangat penting untuk pasien dengan keracunan parah.5,39 Scorpion antivenom telah tersedia untuk penggunaan klinis di India sejak tahun 2002, tetapi pasokannya lebih cepat habis dan tidak mudah ditemukan di apotek, sedangkan prazosin tersedia secara bebas.33,40 Pengalaman kami tentang kasus keparahan sengatan kalajengking sudah sejak tahun 1977 menunjukkan bahwa angka kematian bisa secara dramatis berkurang bahkan tanpa adanya anti venom.11,12,20,26,29 Meskipun demikian rejimen antivenom kalajengking yang dapat memulihkan ini tidak diwajibkan.39,40 Spesies antivenom khusus diperlukan untuk menetralkan racun yang beredar, namun, prazosin, dengan antagonis overactivity simpatiknya dapat memperbaiki metabolisme, dan efektif terhadap envenomation oleh berbagai spesies kalajengking.7,12,16,17,19 Dalam envenomation kalajengking yang parah, dosis antivenom yang dibutuhkan jauh lebih tinggi

daripada yang tercatat dalam studi hewan percobaan.35,41 Penyengat kalajengking dimana racun disuntikkan pendek dan tajam, dengan panjang 3-4 mm, memungkinkan untuk menyimpan racun lebih dalam ke kulit (ketebalan penuh kulit manusia adalah 1,5-4 mm). Sirkulasi kulit lamban dan biasanya tetap diam. Segera setelah sengatan racun cepat diserap dan membangkitkan autonomic storms karena penuangan katekolamin endogen yang mendadak ke dalam sirkulasi. 1 reseptor dirangsang oleh katekolamin sirkulasi, menyebabkan kulit dingin sebagai akibat dari vasokonstriksi, yang selanjutnya menangkap penyerapan racun dari daerah sengatan. Studi Toxicokinetic pada kelinci menunjukkan bahwa racun kalajengking dengan cepat diserap oleh organ dan jaringan, dengan waktu paruh diperkirakan dua sampai enam menit setelah injeksi racun.6 Dosis kecil antivenom kalajengking (seperti 10 mL dosis yang digunakan dalam laporan sebelumnya pada 25 kasus dari Mahad) belum efektif dalam mencegah morbiditas dan mortalitas yang disebabkan oleh sengatan Mesobuthus tamulus. Hal ini membuat kami menyimpulkan bahwa peran antivenom dalam sengatan kalajengking yang berat atau parah perlu dikaji ulang dan prazosin merupakan standar perawatan untuk mengatasi autonomic storm.37,38

Kekuatan dan keterbatasan Kami tidak mengetahui adanya percobaan acak terkontrol sebelumnya yang membandingkan kegunaan ofmono-spesifik F(Ab)2 antivenom kalajengking plus prazosin dibandingkan dengan prazosin saja pada sengatan yang lebih parah dari kalajengking Mesobuthus tamulus. Jumlah kasus envenoming memuncak pada bulan-bulan panas sepanjang tahun, Mei dan Oktober (tabel 1) karena kegiatan pertanian yang meningkat. Pria lebih rentan terhadap kecelakaan ini karena paparan lingkungan yang lebih besar (tabel 2). Dua puluh delapan persen dari populasi penelitian lebih muda dari 18 tahun. Temuan kami dalam kaitannya dengan sejumlah besar pasien dengan envenomation derajat 2 yang termasuk dalam penelitian ini mendukung kesimpulan yang pasti tentang khasiat antivenom plus prazosin pada korban yang melaporkan dalam waktu enam jam dari sengatan dengan keterlibatan sistemik. Kasus envenomation derajat 3 dan derajat 4 tidak

dimasukkan dalam penelitian ini, seperti yang dipersyaratkan oleh komite etika. Percobaan acak besar yang memasukkan korban dengan envenomation grade 3 dan 4 akan diperlukan untuk menunjukkan efek antivenom dan prazosin pada titik akhir seperti kelangsungan hidup. Penelitian ini tidak tersamar (blind) dan hasil primer dievaluasi oleh peneliti penelitian, meskipun peneliti telah memiliki pengalaman klinis yang luas dengan sengatan kalajengking.1,9,11,20,25,33,34 Penentuan titik di mana gejala menghilang demikian subyektif, tapi kami berpikir bahwa ini adalah cara yang relevan secara klinis dan pragmatis untuk menilai efek pengobatan pada penelitian yang dilakukan dalam kondisi yang menantang yaitu ketersediaan sumber daya di pedesaan India yang terbatas. Racun kalajengking membangkitkan stimulasi simpatis parasimpatis transien dan berkepanjangan. Kehadiran tanda-tanda klinis dan gejala kelebihan asetilkolin menunjukkan adanya peredaran racun yang aktif dan bebas dalam darah, yang dapat dinetralisir oleh antivenom. Tanda-tanda simpatik menunjukkan setelah efek racun pada sistem simpatik, tidak responsif terhadap antivenom namun reversibel dengan prazosin. Selain itu morbiditas dan mortalitas akibat envenoming disebabkan oleh overstimulasi simpatik dan bukan oleh stimulasi parasimpatis.1-4,11 Jadi, administrasi awal antivenom dalam tahap kelebihan asetilkolin dan prazosin untuk melawan efek simpatik dan metabolik mungkin sinergis dalam meningkatkan pemulihan.1-4,10,12,15,17 Pada saat kedatangan, tidak adanya keringat dan salivasi yang hadir sebelum melaporkan ke rumah sakit menunjukkan bahwa racun telah mencapai situs target dan tindakan tidak dapat diakses dengan administrasi antivenom,22 seperti pada pasien kami yang memburuk ke derajat 4. Total dosis prazosin yang diperlukan secara signifikan lebih rendah pada kelompok antivenom plus prazosin dibandingkan kelompok prazosin saja, menunjukkan bahwa pemberian antivenom kalajengking yang tepat waktu menyebabkan netralisasi peredaran racun yang cepat, sehingga jumlah bisa yang yang tersedia untuk aktivasi saluran natrium saraf sedikit. Perbaikan stimulasi parasimpatis (berkeringat, salivasi, aritmia) oleh antivenom mungkin telah

berkontribusi lebih rendah pada insiden hipotensi pada kelompok antivenom plus prazosin. Leukositosis dan enzim jantung yang meningkat mendorong pelepasan sitokin seperti interleukin.6,22,38 Tidak ada peserta yang memiliki reaksi antivenom ringan atau parah. Peredaran katekolamin tinggi yang disebabkan oleh racun mencegah reaksi antivenom dan bertindak sebagai profilaksis terhadap anaphylaxis.42 Administrasi pertama dosis prazosin yang minimum mencegah fenomena perkembangan dosis pertama.43 Karena tidak tersedianya tes ELISA untuk mendeteksi antigen racun dan antivenom dalam darah, maka kami tidak bisa melakukan hubungan dengan manifestasi klinis. Fasilitas untuk analisis kadar katekolamin serum tidak tersedia di Mahad. Kami tidak bisa mendaftarkan pasien dengan sengatan kalajengking grade 3 dan 4 karena batasan oleh komite etik. Menahan pemberian obat prazosin untuk menyelamatkan nyawa akan menjadi tidak etis dalam situasi yang mengancam kehidupan, maka tidak dimasukkan kelompok plasebo dalam kedua kelompok penelitian. Kesimpulan dan implikasi kebijakan Administrasi awal antivenom dalam waktu enam jam dari sengatan ditambah dengan prazosin mempercepat pemulihan dan memperpendek tinggal di rumah sakit untuk masyarakat lingkungan pedesaan. Meskipun pemulihan yang cepat pada pasien yang diobati dengan antivenom juga memiliki keuntungan, total biaya pengobatan dengan antivenom mendekati gaji satu bulan untuk buruh di daerah-10mL untuk biaya antivenom Rs350 ( 4,97, 5,82 , $ 7,77) sedangkan biaya 10 tablet 1 mg prazosin adalah Rs32 ( 0,49, 0,58 , $ 0.77). Dosis prazosin yang diberikan adalah 250 ug pada usia anak-anak sampai 18 tahun dan 500 mg pada dewasa. Administrasi prazosin pada interval tiga jam mencegah perkembangan edema paru dan menyebabkan pemulihan yang cepat seperti yang dilaporkan sebelumnya.33 Hasil studi saat ini dapat diterapkan di pusat-pusat kesehatan primer, dimana mayoritas korban mengakses layanan yang pertama.1 Sengatan kalajengking berpotensi mengancam hidup, dan membatasi darurat

medis akut, maka akan tidak etis untuk menahan pengobatan standar untuk kepentingan percobaan.33 Meskipun banyak pengalaman ilmiah tentang envenomation kalajengking parah di daerah endemik di seluruh dunia, protokol pengobatan standar menggunakan obat-obatan dan antivenom masih sedikit.15,21,37 Percobaan acak terkontrol untuk pengobatan envenomation kalajengking parah berdasarkan pedoman pengobatan tersebut masih langka.18-21