Introduction to Transdermal Drug Delivery

Sistem penghantaran obat secara transdermal atau transdermal drug delivery (TDD) merupakan salah satu sistem penghantaran obat non konvensional atau termodifikasi. Sebelum kita berbicara tentang apa dan bagaimana TDD itu, mari kita bicarakan sebenarnya ada masalah apa dengan sistem penghantaran obat secara konvensional (khususnya per oral) sehingga kita harus beralih ke sistem non konvensional ini. Jika ternyata tidak ada masalah yang genting yang mengharuskan penggunaan TDD, ya untuk apa repotrepot memformulasikannya ke dalam TDD? Memerlukan teknologi tinggi dan mahal. Beberapa masalah yang kita hadapi dalam penggunaan obat secara konvensional, khususnya melalui jalur per oral (p.o) atara lain: Pertama, banyak obat yang terdegradasi dalam saluran cerna utamanya pada hepar dan usus. Contoh paling ekstrim dalam masalah ini adalah obatobat golongan peptida dan protein seperti insulin. Sampai saat ini insulin belum memungkinkan untuk dibuat sediaan per oral, meski dibuat dalam sediaan non konvensional sekali pun karena insulin akan dirusak oleh enzimenzim pencerna protein dalam saluran cerna yang menyebabkan insulin sangat tidak stabil dalam saluran cerna. Kedua, banyak obat sukar diabsorbsi melalui saluran cerna. Banyak faktor yang mengakibatkan permasalahan ini di antaranya adalah karena kelarutan obat yang rendah dalam saluran cerna, kemampuan penetrasi yang rendah, maupun kombinasi dari kedua faktor tersebut. Hal ini sangat terkait dengan masuk dalam kelas manakah suatu obat dalam BCS. Ketiga, beberapa obat dapat menyebabkan iritasi pada saluran gastro intestinal, utamanya pada lambung. Contoh yang paling terkenal dalam masalah ini adalah asam salisilat maupun aspirin yang akan terdegradasi menjadi asam salisilat. Jika dipaksakan, maka dapat menimbulkan bahaya tukak lambung.

Keempat, konsumsi obat secara per oral konvensional menyebabkan terjadinya fluktuasi kadar obat dalam darah.

Gambar di atas menunjukkan terjadinya fluktuasi kadar obat di dalam darah yang terjadi pada pemakaian obat secara extra vascular konvensional. Tampak jelas adanya puncak tertinggi kadar obat (tunak maksimal) dan kadar obat terendah (tunak minimal) yang dipengaruhi oleh waktu paro eliminasi obat. Yang tampak pada gambar di atas itu pun jika pasien benarbenar mengkonsumsi obat sesuai aturan, terutama terkait dengan interval konsumsi obat yang sesuai dengan waktu paro eliminasinya. Sementara jika tidak, maka selisih antara tunak maksimal dan tunak minimal menjadi semakin besar. Akibatnya, efek yang ditimbulkan menjadi tidak seregam, tujuan terapi tidak tercapai, bahkan dapat memperparah penyakit, misalnya pada penyakitpenyakit yang disebabkan oleh infeksi bakteri. Sebenarnya masalah ini bisa diminimalisasi dengan pengaturan dosis dan interval waktu pemberian. Misalnya obat yang seharusnya dikonsumsi 3 x 500 mg per hari (per 8 jam), dapat dikonsumsi 6 x 250 mg per hari (per 4 jam). Perubahan dosis sekali minum (dengan dosis per hari tetap) dan interval ini akan memperkecil perbedaan tunak maksimal dan tunak minimal dengan kadar ratarata yang sama (selengkapnya silakan baca Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics karya Leon Shargel Dan Andrew B.C.Yu Bab 13 yang berbicara terkait Pengaturan Dosis Ganda). Tapi apa mungkin hal ini dilakukan? Pasien diharuskan mengkonsumsi obat setiap 4 jam, berarti tengah malam dia harus bangun hanya untuk mengkonsumsi obat. Itu namanya menyiksa pasien! Kelima, memang banyak obat yang perlu dihantarkan secara terkontrol. So, diperlukan alternatif lain untuk mengatasi berbagai permasalahan tersebut. Salah satu alternatif yang dapat dipilih adalah TDD ini. TDD didefinisikan sebagai suatu sistem penghantaran obat yang mengharuskan obat berdifusi melalui sejumlah lapisan kulit yang berbedabeda hingga akhirnya mencapai sirkulasi sistemik untuk menimbulkan suatu efek terapi tertentu. Adapun jika obat tidak sampai ke dalam sirkulasi sistemik, maka tidak dikategorikan ke dalam TDD melainkan hanya sebatas topical drug delivery. TDD biasanya

dibuat dalam suatu sediaan berbentuk patch yang idealnya harus tipis, elastis, dan transparan. Sebenarnya ketiga sayarat ini tidak mutlak dan sama sekali tidak mempengaruhi efek terapinya tetapi hanya untuk kenyamanan pasien dan sisi estetika saja. Sampai saat ini, dikenal dua macam TDD, yaitu TDD pasif dan TDD Aktif. TDD pasif hanya mengandalkan gradient konsentrasi obat dalam patch dibandingkan konsentrasi obat dalam sirkulasi sistemik sedangkan TDD aktif, selain mengandalkan gradient konsentrasi, dai juga menggunakan energi eksternal untuk membantu pergerakan obat menembus lapisanlapisan kulit menuju sisrkulasi sistemik. Kenapa TDD dipilih sebagai alternatif penghantaran obat menggantikan sistem penghantaran konvensional? Pertama, Obat yang dihantarakan melalui TDD tidak mengalami first pass effect karena dia tidak melewati portal hepatic sehingga dapat menghindari problem rendahnya bioavailabilitas. Kedua, TDD dapat memberikan kadar obat yang terkontrol dan stabil sehingga dapat mengurangi kebutuhan pengulangan konsumsi obat. Hal ini dapat ditimbulkan akibat pelepasan obat dari sediaan yang dikontrol baik dengan sistem reservoir, maupun sistem matriks (untuk penjelasan selangkapnya silakan bacabaca buku terkait TDD). Ketiga, TDD memberikan profil Cp relatif mirip dengan profil Cp intra vascular (landai) tanpa menimbulkan rasa sakit dan tidak nyaman seperti dalam pemberian obat secara intra vascular yang invasive. Landainya profil Cp pada TDD disebabkan oleh panjangnya jarak tempuh obat dari sediaan menuju sirkulasi sistemik dan adanya fasefase yang berbeda. Sehingga perlu diperhatikan onset dan KEMnya. Keempat, jika ternyata terjadi side effect yang tidak diinginkan (adverse effect), maka pemakaian dapat dihentikan dengan mudah. Bayangkan jika hal ini terjadai pada pemberian p.o maupun pemberian secara invasive. Kelima, Bisa diberikan dalam waktu yang panjang tanpa diganti asalkan patch tidak terlepas dari kulit. Keenam, tidak ada risiko interaksi dengan cairan lambung. Hal ini penting mengingat banyak obat dapat terdegradasi oleh cairan lambung maupun dapat mengiritasi lambung.

Ketujuh, TDD sangat cocok untuk obat dengan waktu paro eliminasi pendek, therapeutics window sempit, serta absorbsi rendah. Meskipun TDD dapat menjadi solusi atas berbagai permasalahan yang muncul dalam sistem penghantaran obat konvensional, bukan berarti TDD tidak memiliki masalah. Masalah terbesar dalam TDD adalah terkait dengan fungsi kulit. Sebagaimana diketahui, kulit berfungsi sebagai organ protektif sehingga dia tidak mudah ditembus oleh zat asing dari luar. Kulit manusia merupakan organ terluas dengan ketebalan sekitar 0,5 mm. Terdiri atas stratum corneum (SC), epidermis, dan dermis. SC merupakan lapisan kulit terluar yang berfungsi sebagai barrier utama untuk menghalangi masuk benda asing dari luar dan menghalangi penguapan. SC ini tersusun atas berlapislapis sel mati dan lipid yang tersusun sebagaimana tembok rumah dengan sel mati sebagai batu bata dan lipid sebagai semennya. Lapisan ini bisa dikatakan sama sekali tidak mengandung air dan bersifat sangat lipofil sehingga untuk dapat melewati lapisan ini obat harus bersifat lipofil. Lapisan selanjutnya adalah epidermis. Epidermis tersusun atas selsel yang masih viable berupa selsel keratinosit pada berbagai tahap diferensiasi yang berbeda (proses aging menuju kematian sel yang selanjutnya akan ditumpuk di SC). Pada lapisan ini terdapat berbagai enzimenzim katabolic seperti acid lipase, phosphor lipase, sphingomyelinase, dan steroid sulfatase. Derajat lipofilisitas lapisan ini relatif lebih rendah daripada SC. Lapisan terdalam dari kulit adalah dermis. Pada dermis ini terdapat pembuluh darah, pembulih limfa, dan ujung saraf. Lapisan ini bersifat hidrofil sehingga untuk dapat melewatinya dan menembus sirkulasi sistemik suatu obat harus bersifat hidrofil. Berdasarkan struktur kulit yang demikian, maka hanya obatobat tertentu saja yang dapat dihantarkan melalui TDD. Obatobat tertentu tersebut adalah obatobat yang memenuhi syarat sebagai berikut: Pertama, memiliki koefeisien partisi sedang. Obat dengan koefisisn partisi tinggi dapat dengan mudah melalui SC akan tetapi akan mengalami kesulitan untuk melewati lapisan dermis yang hidrofil. Demikian pula sebaliknya, obat dangan koefisien partisi rendah mungkin akan dapat dengan mudah melewati lapisan dermis akan tetapi dia kesulitan untuk

melewati lapisan SC. Lalu bagaimana dia dapat melewati dermis, padahal SC merupakan lapisan kulit pertama yang harus dia lalui sebelum sampai ke dermis?! Kedua, memiliki ukuran yang kecil, direpresentasikan dengan BM yang rendah (di bawah 500 Da). Ukuran obat yang terlalu besar akan menyulitkan dalam menembus berbagai lapisan kulit tersebut kecuali jika digunakan TDD aktif. Ketiga, harus obat yang poten dalam artian dosis terapinya kecil. Bayangkan jika obat dengan dosis besar seperi Amoxicillin (dosis sekali minum 500 mg) dihantarkan dengan TDD. Mau berapa besar patch yang akan digunakan? Mau ditempel di bagian tubuh mana patch sebesar itu? Keempat, memiliki titik lebur yang rendah. Titik lebur ini terkait erat dengan BM. Semakin besar BM, semakin tinggi pula titik leburnya. Kelima, tidak menimbulkan reaksi yang tidak diinginkan pada kulit seperti iritasi dan sensitisasi. Khusus aspek ini, reaksinya sangat individual. Sangat boleh jadi suatu obat aman bagi individu A tetapi menimbulkan reaksi alergi yang demikian mengganggu pada individu B. Hal lain yang perlu diperhatikan sebelum memutuskan suatu obat akan dihantarkan melalui TDD adalah bentuk kristalnya terutama untuk obatobat yang memiliki beberapa bentuk kristal. Tidak ada patokan yang pasti bentu kristal seperti apa yang cocok untuk dihantarkan melalui TDD. Hal ini terkait permeabilitas yang berbedabeda pada tiap bentuk kristal yang berbeda sehingga permeabilitasnya tidak dapat diprediksi. Sampai saat ini, beberapa obat yang telah dipasarkan dalam sediaan patch TDD antara lain scopolamine (untuk mabok perjalanan atau motion sickness lainnya), nitroglycerin dan isosorbide dinitrate (untuk angina pectoris dan 2nd line terapi pada gagal jantung congestive), clonidine (anti hipertensi), estradiol (terapi hormon pada difesiensi esterogen dan pencegahan osteoporosis pasca menopause), nicotine (mengurangi withdrawal effect pada proses penghentian rokok), testosterone (Hormone-replacement pada terapi hypogonadal males), ethinyl estradiol + norelgestromin (kontrasepsi untuk perempuan), Oxybutynin (untuk gejala over active bladder seperti beser dan temantemannya).