Rezumat OANA BADULESCU

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE Gr.T.
Popa Iai Facultatea de Medicin
REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT
Contribuii la studiul particularitilor patogenice ale accidentelor trombotice la pacienii diabetici
Conductor tiinific, Prof.Univ.Dr. Veronica Luca
Doctorand, Asist.Univ. Oana-Viola Bdulescu
Iai, 2010
Cuvnt nainte Diabetul zaharat, afeciune cu potenial trombofilic, a devenit o patologie cu caracter endemic n ntreaga lume, alarmant nu doar din cauza prevalenei sale nalte, dar i prin complicaiile grevate de mortalitate i costurile ridicate ale asistenei medicale. Diabetul zaharat reprezint o afeciune asociat cu ateroscleroz accelerat i cu o prevalen crescut a bolilor micro- i macrovasculare, acestea constituind mpreun principala cauz de morbiditate i mortalitate n diabet. Frecvena mai mare a leziunilor cardiovasculare la populaia diabetic comparativ cu cea non diabetic, se datoreaz prezenei multiplilor factori de risc asociai (dislipid emia, obezitatea, hipertensiunea arterial, hiperinsulinismul), ns exist i date care demonstreaz c, independent de aceti factori, n diabet exist o cretere a potenialului protrombotic. Acesta are la baz un dezechilibru ntre procesele de tromboz-tromboliz, n favoarea trombozei i deci obstrucia vasului, urmat de apariia evenimentelor ischemice. Cunoaterea anomaliilor hemostatice asigur bazele teoretice necesare mbuntirii managementului n diabet, care trebuie s restabileasc dezec hilibrele din cadrul proceselor protrombotice, antitrombotice i trombolitice. n timp ce tratamentul factorilor de risc cardiovascular la pacienii cu diabet zaharat diagnosticai reduce incidena decesului de cauz cardiovascular, identificarea i tratamentul pacienilor cu risc de apariie a diabetului zaharat este de asemenea esenial pentru prevenia primar a bolii macrovasculare. Costurile directe, indirecte i mai ales cele intangibile ale afeciunii, creaz probleme n toate rile. Stabilirea tardiv a diagnosticului, mai ales n diabetul zaharat tip 2 (uneori dup 5 -7 ani de evoluie) i nerecunoaterea la timp a factorilor de risc, fie ei endogeni sau exogeni, ca i tratamentul incorect administrat, toi aceti factori ntunec prognosticul pa cientului diabetic. Noile metodele terapeutice folosite n diabetul zaharat justificate de trialuri clinice, precum utilizarea noilor ageni antiplachetari, anticoagulanilor specifici, agenilor cu rol n scderea fibrinogenului sau de reducere a hiperproduciei de PAI-1, i ncercarea mobilizrii tuturor categoriilor de medici implicai n ngrijirea pacientului diabetic, se realizeaz n scopul diagnosticrii ct mai precoce i tratrii ct mai corecte a acestei afeciuni. Teza de fa abordeaz studiul unor aspecte mai puin explorate legate de anomaliile hemostazei n diabet, reprezentnd rezultatul unor cercetri personale pe care le -am desfurat ca doctorand al disciplinei de fiziopatologie. Acest proiect nu ar fi fost posibil fr ajutorul unor oameni de nalt calitate profesional i uman crora vreau s le mulumesc. n primul rnd doresc s i mulumesc conductorului tiinific al tezei, d -na Prof. Dr. Veronica Luca, pentru alegerea unei teme cu un subiect de mare actualitate, pentru ndrumar ea atent n realizarea acestei lucrri, permanenta exigen si pentru bunvoina cu care mi -a condus paii n fiecare etap a acestui studiu. n aceeai msura, gndurile mele pline de gratitudine se ndreapt spre d -na Prof. dr. Magda Bdescu, ef al disciplinei de fiziopatologie, om de o deosebit competen profesional i tiinific, creia ii mulumesc pentru indicaiile profesionale acordate, pentru ncredere, pentru ambiia pe care mi a insuflat-o n a aborda lucrurile cu un profesionalism desvrit i pentru suportul moral pe care mi l-a oferit pe tot parcursul efecturii acestui studiu. D-lui Prof. dr. Gabriel Ungureanu i d-nei Conf. dr. Ioana Dana Alexa, le mulumesc pentru posibilitatea oferit de a realiza acest studiu n Clinica de Geriatr ie a Spitalul Clinic Universitar C.I.Parhon, i pentru sprijinul moral i profesional acordat n momente de impas. Doamnei dr. Irina Albut, ef al Centrului Medical Meditur, i mulumesc pentru ajutorul acordat n efectuarea analizelor de laborator precum i pentru ncurajrile primite n momentele de dilem. n fine, dar nu n ultimul rnd, vreau s le mulumesc celor dragi, ntregii mele familii, pentru nelegerea pe care am avut-o din partea lor pe tot parcursul elaborrii tezei; fr susinerea i echilibrul familiei mele, nimic nu ar fi fost posibil. Oana Bdulescu
CUPRINS INTRODUCERE STADIUL CUNOATERII CAPITOLUL I - Patogenia statusului protrombotic n diabetul zaharat I.1. Disfuncia endotelial n angiopatia diabetic I.2. Hiperinsulinismul n patogenia aterosclerozei la diabetici I.3. Modificrile lipoproteinelor n diabetul zaharat I.4. Rolul factorilor de cretere i al citokinelor n angiopatia diabetic CAPITOLUL II - Particulariti ale profilului de coagulare n diabetul zaharat II.1. Alterarea funciei plachetare n diabetul zaharat II.2. Alterarea coagulrii n diabetul zaharat II.3. Alterarea fibrinolizei n diabetul zaharat II.4. Bilanul de investigare la un pacient cu antecedente trombotice CAPITOLUL III - Complicaiile cronice macrovasculare n diabetul zaharat III.1. Afectarea vascular coronarian III.2. Afectarea vascular cerebral III.3. Arteriopatia obliterant a membrelor inferioare CAPITOLUL IV - Principii de terapie antiagregant i anticoagulant CONTRIBUII PERSONALE CAPITOLUL V - Investigarea profilului de coagulare, a profilului lipidic, a profilului glicemic i a statusului inflamator la pacienii diabetici cu sau fr afeciuni cardiovasculare comparativ cu pacienii nondiabetici cu afeciuni cardiovasculare, anterior de administrarea tratamentului anticoagulant V.1. Premise. Ipoteze de lucru V.2. Obiectivele cercetarii V.3. Material i metode de lucru V.3.1. Selecia cazurilor V.3.2. Metode de laborator utilizate V.3.3. Investigaii biologice V.4. Rezultate i discuii V.5. Concluzii CAPITOLUL VI - Investigarea profilului de coagulare, a profilului lipidic, a profilului glicemic i a statusului inflamator la pacienii diabetici cu sau fr afeciuni cardiovasculare comparativ cu pacienii nondiabetici cu afeciuni cardiovasculare, dup administrarea tratamentului anticoagulant VI.1. Rezultate i discuii VI.2. Concluzii CONCLUZII FINALE ANEXE ANEXA 1 Parametri biologici nainte de tratament ANEXA 2 Parametri biologici dup tratament LIST LUCRRILOR TIINIFICE PERSONALE EFECTUATE N TIMPUL STAGIULUI DOCTORAL DIN TEMA TEZEI DE DOCTORAT BIBLIOGRAFIE ABREVIERI 7 8 16 17 23 28 28 32 36 37 46 47 48 49 53 5
89 89 90 90 90 93 96 114 175
178 178 258 262 263 263 283
284 286 304
CONTRIBUII PERSONALE Motivaia cercetrii are la baz determinarea implicrii unor factori procoagulani (Factorul von Willebrand, Factorul X, Fibrinogenul, Proteina C, Proteina S, fraciunea libera, Inhibitorul activatorului plasminogenului tip 1) n patogenia complicaiilor trombotice din diabetului zaharat de tip 2, independent de f actorii de risc asociai acestei afeciuni (hiperlipoproteinemie, obezitate, microalbuminurie, hipertensiune arterial) precum i studiul eficienei tratamentului anticoagulant (Warfarina)/ antiagregant (Aspirina) asupra riscului protrombotic din diabet. Partea de contribuii personale a tezei este structurat n dou capitole: capitolul V cuprinde investigarea unor parametri aparinnd profilului de coagulare, profilului lipidic, profilului glicemic i statusului inflamator la pacienii diabetici cu sau fr afeciuni cardiovasculare asociate, comparativ cu pacienii nondiabetici cu afeciuni cardiovasculare clinic manifeste, anterior de administrarea tratamentului anticoagulan/antiagregant. Capitolul VI urmrete evoluia valoric a parametrilor investigai dup administrarea tratamentului menionat. n funcie de nivelul postterapeutic al parametrilor de coagulare am concluzionat asupra meninerii sau diminurii riscului trombotic la grupele de pacieni luate in studiu. Rezultatele obinute au fost discutate n contextul datelor din literatur. Capitolul Concluzii finale prezint succint rezultatele i concluziile studiului i contribuiile originale aduse de prezenta tez de doctorat. CAPITOLUL V Investigarea profilului de coagulare, a profilului lipidic, a profilului glicemic i a statusului inflamator la pacienii diabetici cu sau fr afeciuni cardiovasculare comparativ cu pacienii nondiabetici cu afeciuni cardiovasculare, anterior de administrarea tratamentului anticoagulant V.1. Premise Creterea nivelului plasmatic al unor factori proagregani plachetari (Factorul von Willebrand), proagulani (Factorul X, Fibrinogen), antifibrinolitici (Inhibitorul activatorului plasminogenului tip 1) sau deficitul unor mecanisme anticoagulante (Proteina C, Proteina S fraciunea libera) conduce la creterea potenialului protrombotic i implicit la creterea riscului cardiovascular Modificarea concentraiei plasmatice a acestor factori a fost descris i n diabetul zaharat (DZ). Datorit asocierii frecvente a obezitii, dislipidemiilor i a complicaiilor cardiovasculare n cazul DZ de tip 2, este dificil de apreciat dac tulburrile de hemostaz sunt induse de aceste afeciuni asociate sau diabetul per se determin modificarea nivelului plasmatic al unor factori protrombotici.
Datele din literatura de specialitate referitoare la anomaliile hemostazei la diabetici, pe lng faptul c nu sunt numeroase, adeseori sunt contradictorii, datorit heterogenitii loturilor studiate: tipul de DZ, prezena sau absena complicaiilor cardiovasculare sau a altor factori de risc, gradul echilibrului glicemic, tipul de tratament. n practica curent, dei evaluarea factorilor hemostatici nu constituie deocamdat o conduit de rutin, pentru medicul clinician ar fi impo rtant de cunoscut ce factori ar trebui explorai i n ce masur corectarea sau tratamentul altor afeciuni asociate pot ameliora tulburrile de hemostaz. Conform rezultatelor studiului UKPDS, dezechilibrul glicemic, apreciat prin dozarea HbA1c se nsoete de creterea riscului cardiovascular. Se tie de asemeni c hiperglicemia cronic persistent ct i hiperglicemia acut (indus experimental) pot influena sinteza, eliberarea sau activitatea unor factori ai coagulrii. Rezultatele studiilor existente sunt contradictorii; cele mai multe dintre ele susin faptul c terapia intensiv cu insulin la pacienii dezechilibrai glicemic nu ar influena concentraia acestor variabile ale hemostazei, ci doar administrarea Metforminului. Aceste date las s se intrevad posibilitatea ca nivelele plasmatice ale FX, VWF, Proteinei C, Proteinei S libere, PAI-1 s fie influenate att de echilibrul glicemic pe termen lung (apreciat prin dozarea HbA1c) ct i de creterile tranzitorii ale glicemiei (apreciate prin dozarea glicemiei bazale sau postprandiale). V.2. Obiective: Pe baza premiselor enunate am studiat: Comportamentul unor factori protrombotici (Factorul von Willebrand, Factorul X, Fibrinogenul, Proteina C, Proteina S libera, PAI-1) la subiecii cu DZ tip 2 cu sau fr afeciuni cardiovasculare clinic sau paraclinic manifeste comparativ cu pacienii nondiabetici, cu afeciuni cardiovasculare clinic sau paraclinic manifeste, n ideea de a demonstra c diabetul n sine, poate induce creterea nivelului plasmatic al acestora, independent de existena unor asociaii morbide (hiperlipoproteinemie, obezitate, microalbuminurie, HTA). Eficiena tratamentului anticoagulant (Warfarina) /antiagregant (Aspenter) la grupele de pacieni menionate, n prevenia evenimentelor trombotice cardiovasculare, apreciat prin normalizarea parametrilor procoagulani, dup administrarea acestei terapii. Influena tratamentului anticogulant asupra profilului lipidic (HDL -colesterol, LDL-colesterol, trigliceride) i asupra statusului inflamator (IL-1 ) caracteristic diabetului, apreciat prin scderea sau chiar normalizarea acestor parametri. Influena echilibrului glicemic, apreciat prin dozarea glicemiei i HbA 1c asupra profilului de coagulare, profilului lipidic si statusului inflamator. V.3. Material i metode de lucru V.3.1. Selecia cazurilor Pacienii au fost urmarii timp de 6 luni (iulie 2009 -decembrie 2009) in Secia de Geriatrie a Spitalului Clinic Universitar C.I. Parhon .
Criteriile de selecie ale pacienilor cu manifestri clinice sau paraclince de cardiopatie ischemica au fost urmtoarele: prezena semnelor i simptomelor bolii cardiovasculare sub orice form de manifestare: angin pectoral de efort stabil; angin pectoral agravat; infarct miocardic cronic. valorile TAs > 145 mmHg si ale TAd > 95mmHg; existena aritmiilor extrasistolice atriale i ventriculare; existena tulburrilor de ritm supraventricular (TSV): fibrilaie atrial sau flutter atrial de cauz ischemic; existena tulburri de conducere (TC). Prezena n antecedentele personale patologice ale pacienilor a uneia din urmtoarele afeciuni: boal coronarian sub orice form de manifestare; valvulopatie reumatismal sau nonreumatismal; cardiomiopatie dilatativ de tip ischemic sau hipertensiv; accident vascular ischemic. Criteriile de selecie ale pacienilor diabetici inclui n studiu au fost urmtoarele: prezenta tipului 2 de diabet zaharat echilibrat prin diet si/sau antidiabetice orale; vechimea bolii ntre 2-10 ani. Pe baza modificrilor parametrilor profilului de coagulare si a investigaiilor imagistice efectuate, pacienilor li s-a administrat urmtorul tratament: - Warfarin+Aspirin - Aspirin La pacienii diabetici s-a realizat echilibrarea diabetului cu dieta hipoglucidic, hipocaloric i /sau cu antidiabetice orale. Pentru valorile crescute ale parametrilor lipidici s-a recomandat regim hipolipidic cu evitarea grsimilor animale. De menionat c s-a realizat selecia atent a pacienilor, pentru a fi garantat compliana acestora la tratament. Tratamentul cu Warfarin s-a administrat la pacienii diabetici sau nondiabetici care prezentau urmtoarele tipuri de afeciuni cardiovasculare: infarct miocardic sechelar (+/-anevrism) n scopul profilaxiei primare i secundare a emboliilor sistemice; fibrilaie atrial non-valvular n scopul profilaxiei primare a stroke ului; fibrilaie atrial non-valvular n scopul profilaxiei secundare a accidentului vascular cerebral (pacienii care au avut n istoric un accident vascular cerebral presupus embolic); fibrilaie atrial non-valvular cu factori de risc pentru stroke; fibrilaie atrial non-valvular cu embolii recurente; valvulopatie mitral reumatismal n scopul profilaxiei accidentelor tromboembolice; stenoz mitral cu embolii recurente; cardiomiopatie dilatativ n scopul profilaxiei primare i secundare a emboliilor sistemice. Criteriile de excludere din studiu ale pacienilor la care s-a administrat Warfarin au fost urmtoarele: 1. Existena diatezelor hemoragice 2. Hipertensiunea arterial malign 3. Prezena unui accident vascular cerebral n ultimele luni 4. Boli hepatice severe
5. Boli renale severe 6. Ulcer gastro-duodenal 7. Intervenii neurochirurgicale n ultimele luni Pacienilor crora li s-a administrat Warfarin li s-a recomandat excluderea administrrii concomitente a urmtoarelor medicamente: Tabel I. Medicamentele care influeneaz efectul anticoagulantelor orale Medicamente care inhib efectul AO mpiedicarea absorbiei intestinale: colestiramina Creterea metabolizrii AO: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism cronic fr insuficien hepatic Mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat Medicamente care cresc efectul AO Inhibarea metabolizrii AO: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, biseptol, cimetidina, amiodarona Creterea efectului anticoagulant fr afectarea concentraiei plasmatice: cefalosporine de generaia II si III, clofibrat, heparina Mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizani, testosteronul, ketoconazol, fluoconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E. Medicamente care poteneaz AO prin efecte antiplachetare Aspirina i celelalte antiinflamatorii nesteroidiene, ticlopidina, beta -lactaminele (moxalactam, carbenicilina, etc) Monitorizarea tratamentului: Pentru monitorizarea tratamentului s-au folosit urmtorii parametri: -INR: International Normalized Ratio -IP: Indicele de protrombin Iniierea tratamentului: Demararea terapiei cu Warfarin s-a realizat doar dup ce heparina a antrenat o hipocoagulabilitate corect: - s-a efectuat tratament concomitent 4-5 zile cu heparin si Warfarin - apoi s-a administrat Warfarina in monoterapie. Obiectivul acestui tratament a fost obinerea unui INR ntre 2 -3 i a unui indice de protrombin ntre 20-40%. Aspirina s-a administrat la toi pacienii inclui n studiu. Criteriile de excludere din studiu pentru pacienii la care s-a administrat Aspirin au fost urmtoarele: 1. Tratamentul concomitent al pacientilor cu clopidogrel, ticlopidin, dipiridamol sau antiinflamatorii nesteroidiene. 2. Administrarea concomitent de heparin sau heparin cu greutate molecular joas. 3. Intervenii chirurgicale majore, anterior cu o sptmn de nrolare. 4. Numr de trombocite < 150.000/mm3 sau > 450.000/mm3,
5. 6. 7.
Valoarea hemoglobinei < 8mg/dl. Antecedente de boli mieloproliferative sau de trombocitopenie medicamentos indus. Antecedente de afeciuni gastro-intestinale (ulcer gastric, ulcer duodenal, hemoragie digestiv superioar secundar tratamentului cu antiinflamatorii nesteroidiene). Monitorizarea tratamentului: - urmrirea apariiei fenomenelor hemoragice; - urmrirea apariiei disconfortului abdominal, greurilor, vrsturilor, diareei; - urmrirea apariiei manifestrilor dermatologice: rash, prurit. La pacienii la care s-a administrat terapia dual cu Warfarin i Aspirin, monitorizarea tratamentului a constat n special n urmrirea apariiei fenomenelor hemoragice. Nu s-au evideniat ins, fenomene hemoragice majore n cazul nici unuia din cei doi ageni administrai. V.3.2. Metodele de laborator utilizate Metodele utilizate au fost urmtoarele: Teste imunoenzimatice Reacii de aglutinare Teste pentru determinarea parametrilor hematologici Teste pentru determinarea parametrilor de hemostaz i teste pentru trombofilie Parametrii determinai au fost urmtorii: Parametri ai profilului de coagulare: 1) Dozarea Produilor de degradare ai fibrinei (PDF) si D -dimerilor 2) Dozarea antigenului factorului von Willebrand 3) Dozarea factorului X 4) Dozarea PAI 1 5) Dozarea Proteinei C 6) Dozarea Proteinei S, fractiunea liber 7) Dozarea fibrinogenului 8) Determinarea numrului de trombocite 9) Determinarea indicelui de protrombin i INR -ului Parametri ai profilului lipidic: 1) Determinarea HDL colesterolului 2) Determinarea LDL- Colesterol 3) Determinarea trigliceridelor Parametri ai profilului glicemic: 1) Determinarea glicemiei 2) Hemoglobinei glicate Parametri inflamatori: 1) Determinarea IL-1 Loturi: 1) Femei diabetice cu manifestri clinice ori paraclinice (EKG, ECHO cord) de cardiopatie ischemic
2) Femei diabetice fr manifestri clinice ori paraclinice (EKG, ECHO cord) de cardiopatie ischemic 3) Brbai diabetici cu manifestri clinice ori paraclinice (EKG, ECHO cord) de cardiopatie ischemic 4) Brbai diabetici fr manifestri clinice ori paraclinice (EKG, ECHO cord) de cardiopatie ischemic 5) Femei nondiabetice cu manifestri clinice de cardiopatie ischemic 6) Brbai nondiabetici cu manifestri clinice de cardiopatie ischemic Studiu clinic Femei 135, Barbai 115
Brbai 46%
Fem ei 54%
Fig. 1. Distribuia cazurilor n funcie de sex Tabel II. Repartiia pe grupe de vrst i sex a pacienilor luai n studiu Vrsta Femei Brbai 61 - 70 90 70 71 - 82 45 45
Tabel III. Loturi de pacieni luai n studiu Pacieni diabetici cu manifestri clinice sau paraclinice de cardiopatie ischemic Nr. total pacieni (F/B) Vrst 61-70 ani (F/B) Vrst 71-82 ani (F/B) 70 41/29 42 24/18 28 17/11 Pacieni diabetici fr manifestri clinice sau paraclinice de cardiopatie ischemic 70 37/33 38 15/13 32 22/20
Pacieni cu manifestri clinice de cardiopatie ischemic 40 20/20 15 10/5 25 10/15
Tabel IV. Prevalenta pacientilor cu diabet zaharat diagnosticat. Pacieni diabetici cu manifestri clinice ori paraclinice de cardiopatie ischemic 70 pacieni Durata diabetului zaharat: Medie Limite Tipul de tratament (nr/%)): Antidiabetice orale Diet HbA1c (n (%)): > 7% < 7% 5.0 2.0 -10.0 Pacieni diabetici fr manifestri clinice ori paraclinice de cardiopatie ischemic 70 pacieni 3,5 0.5-12.5
65 (92,9%) 5 (7,1%) 65 (92,9%) 5 (7,1%)
55 (78,6%) 15 (21,4%) 40 (57,1%) 30 (42,9%)
Metode statistice aplicate: Testul t-Student Testul 2 Coeficient de corelaie Pearson (r) Testul ANOVA Coeficientul de variaie (CV%) V.5 Concluzii Parametrii de coagulare Lotul de pacieni cu diabet zaharat i boal cardiovascular (DZ+CI): la marea majoritate a pacienilor din acest grup, valorile parametrilor de coagulare (inclusiv fibrinogenul) au fost crescute peste limita normal. n ceea ce privete distribuia pe sexe: la femei, valorile parametrilor de coagulare au fost uor mai crescute dect la brbai, dar fr a se observa o diferen semnificativ pe sexe; numrul trombocitelor-a fost n limite normale; valorile parametrilor utilizai pentru monitorizarea tratamentului anticoagulant, au fost n limite normale: indicele de protrombin (IP)=70% 120%, iar INR=0,8-1,3 la ambele sexe. Lotul de pacieni cu diabet zaharat fr boal cardiovascular (DZ-CI): la majoritatea pacienilor din acest grup, valorile parametrilor de coagulare (inclusiv fibrinogenul) au fost crescute peste limita normal.
n ceea ce privete distribuia pe sexe: la femei, valorile parametrilor de coagulare au fost uor mai crescute dect la brbai, dar fr a se observa o diferen semnificativ pe sexe; numrul trombocitelor-a fost n limite normale; valorile parametrilor utilizai pentru monitorizarea tratamentului anticoagulant, au fost n limite normale: indicele de protrombin (IP)=70%120%, iar INR=0,8-1,3 la ambele sexe. Lotul de pacieni cu boal cardiovascular (CI): Au fost observate aceleai aspecte ca i la loturile precedente: la majoritatea pacienilor din acest grup, valorile parametrilor d e coagulare (inclusiv fibrinogenul) au fost crescute peste limita normal. n ceea ce privete distribuia pe sexe: la femei, valorile parametrilor de coagulare au fost uor mai crescute dect la brbai, dar fr a se observa o diferen semnificativ pe sexe; numrul trombocitelor- a fost n limite normale; valorile parametrilor utilizai pentru monitorizarea tratamentului anticoagulant, au fost n limite normale: indicele de protrombina (IP)=70%120%, iar INR=0,8-1,3 la ambele sexe. Privind comparaia ntre loturi, valorile parametrilor de coagulare au fost modificate cel mai mult n lotul pacienilor cu diabet zaharat i boal cardiovascular (DZ+CI), urmat de lotul pacienilor cu diabet zaharat fr boal cardiovascular (DZ-CI). n lotul pacienilor cu boal cardiovascular (CI) valorile parametrilor de coagulare au fost cel mai puin modificate. Profilul lipidic HDL-Colesterolul, LDL-Colesterolul, Trigliceridele Lotul de pacieni cu diabet zaharat i boal cardiovascular (DZ+CI): Parametrii profilului lipidic au fost crescui peste limita superioar la majoritatea pacienilor din acest grup, nainte de demararea tratamentului anticoagulant asociat celui antidiabetic. Privind distribuia pe sexe: LDL-Colesterolul-a prezentat valori uor mai crescute, la femeile diabetice cu boal cardiovascular, dar fr a fi observate diferene semnificative fa de brbai; pentru HDL-Colesterol i trigliceridele: nu au fost observate diferene semnificative ntre sexe privind modificarea valorilor acestor parametri. Lotul de pacieni cu diabet zaharat fr boal cardiovascular (DZ -CI): Parametrii profilului lipidic au fost crescui peste limita superioar la majoritatea pacienilor din acest grup, nainte de demararea tratamentului anticoagulant asociat celui antidiabetic. Privind distribuia pe sexe: pentru toi cei trei parametri ai profilului lipidic, nu au fost observate diferene semnificative ntre sexe privind modificarea valorilor acestor parametri.
10
Lotul de pacieni cu boal cardiovascular (CI): Parametrii profilului lipidic au fost crescui peste limita superioar la majoritatea pacienilor din acest grup, nainte de demararea tratamentului anticoagulant asociat celui antidiabetic. Privind distribuia pe sexe: pentru toi cei trei parametri ai profilului lipidic, nu au fost observate diferene semnificative ntre sexe privind modificarea valorilor acestor parametri. n ceea ce privete comparaia ntre loturi, valorile parametrilor profilului lipidic au prezentat cele mai mari modificri n lotul pacienilor cu boal cardiovascular (CI), urmat de lotul pacienilor cu diabet zaharat i boal cardiovascular (DZ+CI). n lotul pacienilor diabetici fr afeciuni cardiovasculare (DZ-CI) valorile parametrilor lipidici au fost cel mai puin modifica te. Profilul glicemic i HbA1C Lotul de pacieni cu diabet zaharat i boal cardiovascular (DZ+CI): Valorile glicemiei au fost crescute peste normal, la toi pacienii. Valorile HbA1C, au fost de asemenea crescute peste normal la toi pacienii, demonstrnd un control deficitar al glicemiei. Valorile profilului glicemic nu au prezentat diferene privind distributia pe sexe . Lotul de pacieni cu diabet zaharat fr boal cardiovascular (DZ-CI): A prezentat aceleai modificri ca i lotul pacienilor diabetici cu cardiopatie ischemic (DZ+CI). Valorile glicemiei au fost crescute peste normal, la toi pacienii. Valorile HbA1C, au fost de asemenea crescute peste normal la toi pacienii, demonstrnd un control deficitar al glicemiei. Lotul de pacieni cu boal cardiovascular (CI): Valorile glicemiei i HbA1C a fost n limite normale fr diferene privind distribuia pe sexe. Privind comparaia ntre loturi, valorile parametrilor profilului glucidic au fost la fel modificate n loturile de pacieni diabetici cu sau fr cardiopatie ischemic asociat. Parametrii inflamatori - IL-1 Lotul de pacieni cu diabet zaharat i boal cardiovascular (DZ+CI): la marea majoritate a pacienilor din acest grup, valorile IL -1 au fost crescute peste limita normal. n ceea ce privete distributia pe sexe: la femei, valorile IL-1 au fost uor mai crescute dect la brbai, dar fr a se observa o diferen semnificativ pe sexe. Lotul de pacieni cu diabet zaharat fr boal cardiovascular (DZ-CI): Au fost observate aceleai aspecte ca i n lotul pacienilor cu diabet zaharat i cardiopatie ischemic (DZ+CI): la marea majoritate a pacienilor din acest grup, valorile IL-1 au fost crescute peste limita normal. n ceea ce privete distribuia pe sexe: a femei, valorile IL-1 au fost uor mai crescute dect la brbai, dar fr a se observa o diferen semnificativ pe sexe. Lotul de pacieni cu boal cardiovascular (CI):
11
La mai mult de jumatte din pacienii acestui grup, valorile IL -1 au fost crescute peste limita normal. n ceea ce privete distribuia pe sexe: nu au fost observate diferene ntre sexe privind valoarea crescut a IL-1. Privind comparaia ntre loturi, valoarea IL-1 a prezentat cele mai mari valori n lotul pacienilor cu diabet zaharat cu boal cardiovascular (DZ+CI), urmat de lotul pacienilor cu diabet zaharat fr boal cardiovascular (DZ-CI). n lotul pacienilor cu boal cardiovascular (CI) valorile IL -1 au fost cel mai puin modificate. Sintetiznd corelaiile parametrilor analizai cu vrsta pacientului i vechimea diabetului se observ urmtoarele aspecte:
Tabel V. Intensitatea corelaiilor parametrilor investigai cu vrsta pacientului i vechimea diabetului Feminin Masculin vrsta vechimea vrsta vechimea DZ+CI DZ-CI DZ+CI DZ-CI DZ+CI DZ-CI DZ+CI DZ-CI
Parametru D Dimeri vWf Factor X PAI-1 Prot.C Prot.S Fibrinogen PDF Trombocite TP IP INR HDLc LDLc Trigliceride Glicemie Hb A1C IL1
Legend: = variabile independente; = uoar corelaie direct = corelaie direct, medie = puternic corelaie direct = uoar corelaie indirect = corelaie indirect, medie
12
CAPITOLUL VI Investigarea profilului de coagulare, a profilului lipidic, a profilului glicemic i a statusului inflamator la pacienii diabetici cu sau fr afeciuni cardiovasculare comparativ cu pacienii nondiabetici cu afeciuni cardiovasculare, dup administrarea tratamentului anticoagulant VI.1. Rezultate i discuii Variaia parametrilor dup tratament Comparnd valorile factorului Von Willebrand (vWF), nregistrate dup tratament la sexul feminin, se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de femei diabetice cu CI (12,86 CV%). La loturile de femei diabetice, dup tratament, se observ valori crescute ale vWF peste limita normal (160%) la 10 respectiv 7 cazuri, semnificativ mai multe comparativ cu lotul de femei nondiabetice (0 cazuri) ( 2=21,45; GL=2; p=0,00002). Factorul vWF nu se coreleaz semnificativ cu vrsta pacientelor la loturile cu CI, iar la lotul de femei diabetice fr CI se observ o slab corelaie direct.
300 250
vWF%
vWF%
200 150 100 50 0 0 r= - 0.15 25 50 75 vrsta (ani) femei diabetice cu CI

200 150
vWF%
350 300 250 200 150 100 50 0 r= 0.27 0 25 50 75 100 vrsta (ani) femei diabetice fr CI
100
100 50 r= - 0.15 0 0 25 50 75 100 vrsta (ani) femei nondiabetice cu CI
Fig. 2. Corelaia factorului Von Willebrand (%) cu vrsta pacientelor dup tratament
13
La lotul de femei diabetice cu CI, factorul vWF se coreleaz n mod direct cu vechimea diabetului (r=0,86), ceea ce evideniaz c valorile mari ale vWF se asociaz semnificativ cu vechimea mare a afeciunii, n timp ce la pacientele fr CI valorile mari ale vWF se regsesc la vechimi mici ale diabetului, corelaia fiind indirect (r = - 0,22).
300 250
vWF%
350 300 250 200 150 100 50 0 0
200 150 100 50 0 0 5 10 15 vechime diabet (ani) femei diabetice cu CI 20 r= 0.89

vWF%
r= - 0.30
5 10 15 vechime diabet (ani) femei diabetice fr CI
20
Fig. 3. Corelaia factorului Von Willebrand (%) cu vechimea diabetului la femei dup tratament La lotul de femei nondiabetice cu CI, dup tratament, valorile medii ale vWF nregistreaz o scdere semnificativ din punct de vedere statistic, ns la lotul de femei diabetice cu sau fr CI scderea valorilor acestui parametru nu a fost semnificativ: Lot DZ+CI: t-Student = 2,06; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 1,57; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 3,28; GL = 18; p 0,01.
300
200
vWF%
iniial dup tratament 100
0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI
Fig. 4. Evoluia valorilor medii ale vWF la sexul feminin dup tratament
14
La brbai, comparnd valorile factorului Von Willebrand (vWF) dup tratament se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de brbai diabetici cu CI (26,50 CV%). Valorile acestui parametru peste limita normal (160%), se regsesc la brbaii diabetici la 9 respectiv 4 cazuri, comparativ cu lotul de brbai nondiabetici (0 cazuri) diferena este semnificativ din punct de vedere statistic ( 2=16,56; GL=2; p=0,0003).
300 250 200 150 100 50 0 0 r= 0.22 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai diabetici cu CI
350 300 250 200 150 100 50 0 0
350 300 250 200 150 100 50 0 0
vWF%
vWF%
r= - 0.21 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai diabetici fr CI
vWF%
r= - 0.16 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai nondiabetici cu CI
Fig. 5. Corelaia factorului Von Willebrand (%) cu vrsta pacienilor dup tratament Dup tratament, factorul vWF prezint o foarte slab corelaie direct cu vrsta pacienilor la pacienii diabetici cu CI (r=0,22) i indirect la cei fr CI (r= - 0,21) iar la lotul de pacieni nondiabetici cu CI corelaia vWF cu vrst prezint serii de valori independente (r= - 0,16). La lotul de brbai diabetici cu CI dup tratament, factorul vWF evideniaz o slab corelaie direct cu vechimea diabetului (r=0,20), iar la pacienii diabetici fr CI valorile mari ale vWF se asociaz moderat cu vechimea mai mare a afeciunii (r = 0,55).
15
300 250 200 150 100 50 0 0
r= 0.20 5 10 vechime diabet (ani) brbai diabetici cu CI 15
350 300 250 200 150 100 50 0 0
r= 0.55
vWF%
vWF%
5 10 vechime diabet (ani) brbai diabetici fr CI
15
Fig. 6. Corelaia factorului Von Willebrand (%) cu vechimea diabetului la brbai dup tratament La loturile de brbai diabetici cu sau fr CI, dup tratament, valorile medii ale vWF nregistreaz o uoar scdere, nesemnificativ din punct de vedere statistic, iar la lotul de brbai nondiabetici cu CI valorile medii ale vWF dup tratament au fost semnificativ mai reduse: Lot DZ+CI: t-Student = 1,25; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 1,48; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 2,26; GL = 18; p 0,05.
300
200
vWF%
iniial dup tratament 100
Fig. 7. Evoluia valorilor medii ale vWF la sexul masculin dup tratament Valorile medii ale vWF prezint urmtoarele diferene: ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative din punct de vedere statistic; la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect pacientele diabetice fr CI (p<0,05); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001);
16
la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI prezint valori medii uor mai crescute dect cei fr CI, fr diferene semnificative (p 0,05); pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de pacieni diabetici cu CI (p<0,001) sau fr CI (p<0,05). Tabel VI. Diferene statistice ntre loturile de studiu al factorului Von Willebrand (test t-Student) vWF F vs M Feminin (n=10) Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI nonDZ+CI DZ+CI DZ+CI 0,72 8,99 4,54 p>0,05 p<0,001 p<0,001 DZ-CI 1,16 4,52 2,51 2,50 2,01 p>0,05 p>0,05 p<0,001 p<0,05 p<0,05 nonDZ+CI 0,40 p>0,05 Comparnd valorile factorului X Stuart-Power (%) dup tratament, se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de femei nondiabetice cu CI (19,53 CV%). La loturile de femei diabetice se observ valori crescute ale factorului X peste limita normal (152%) la 9 respectiv 6 cazuri, diferene semnificative comparativ cu lotul de femei nondiabetice (0 cazuri peste limit) ( 2=16,80; GL=2; p=0,0002). Factorul X Stuart-Power (%) nu se coreleaz semnificativ cu vrsta pacientelor diabetice cu CI (r = 0,08) sau fr CI (r = - 0,04), ns la lotul de femei nondiabetice cu CI odat cu naintarea n vrst valorile acestui parametru cresc n proporie de 51% (r = 0,51). La lotul de femei diabetice cu CI, pentru factorul X Stuart-Power (%) se observ o puternic corelaie indirect cu vechimea diabetului (r= - 0,73), n timp ce la pacientele diabetice fr CI parametrii sunt independeni (r = - 0,12). La loturile de studiu dup tratament, valorile medii ale factorului X Stuart -Power (%) nu nregistreaz scderi semnificative din punct de vedere statistic: Lot DZ+CI: t-Student = 1,50; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 0,90; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 1,17; GL = 18; p 0,05. La brbai, comparnd valorile factorului X Stuart -Power (%) nregistrate dup tratament, se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de brbai nondiabetici cu CI (18,10 CV%). Valorile acestui parametru peste limita normal (152%), la brbaii diabetici, se regsesc la 8 respectiv 3 cazuri, diferen semnificativ din punct de vedere statistic comparativ cu lotul de brbai nondiabetici (0 cazuri peste limit) ( 2=14,07; GL=2; p=0,0009).
17
200
150 iniial dup tratament
100
50
Fig. 8. Evoluia valorilor medii ale factorului X la sexul feminin dup tratament Dup tratament valorile factorului X nu se coreleaz semnificativ cu vrsta pacienilor diabetici cu CI (r = - 0,01), ns se observ o uoar corelaie indirect la brbaii diabetici fr CI (r = - 0,35) i direct la pacienii nondiabetici cu CI (r = 0,41). La lotul de brbai diabetici cu CI, factorul X evideniaz dup tratament o slab corelaie indirect cu vechimea diabetului (r= - 0,37), iar la pacienii diabetici fr CI valorile acestui parametru sunt independente de vechimea afeciunii (r = - 0,01). La loturile de brbai, dup tratament, valorile medii ale factorului X nregistreaz valorile medii uor mai mici, dar fr a prezenta diferene semnificative: Lot DZ+CI: t-Student = 0; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 0,75; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 0,93; GL = 18; p 0,05.
200 150
100 50 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI
iniial dup tratament
Fig. 9. Evoluia valorilor medii ale factorului X la sexul masculi n
18
Valorile medii ale factorului X Stuart-Power (%) dup tratament nu prezint diferene semnificative ntre sexe. Singura diferen semnificativ se afl ntre lotul nondiabetic cu CI, unde valorile medii ale factorului X au fost semnificativ mai mici dect la lotul diabetic cu CI (p<0,05). Tabel VII. Diferene statistice ntre loturile de studiu al factorului X (%) dup tratament (test t-Student) Factor X DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI F vs M 0,67 p>0,05 0,75 p>0,05 0,93 p>0,05 Feminin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 1,56 p>0,05 1,78 0,01 p>0,05 p>0,05 Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 2,90 p<0,05 2,08 1,39 p>0,05 p>0,05
Proteina C, activitate antigenic (Proteina C, Ag), prezint valorile individuale cele mai omogene la lotul de femei nondiabetice cu CI (10,94CV%). La loturile de femei diabetice se observ valori sczute ale Proteinei C, Ag sub limita normal (65-140%) la 9 respectiv 6 cazuri, distribuie semnificativ comparativ cu lotul de femei nondiabetice cu CI (0 cazuri sub limit) ( 2=16,80; GL=2; p=0,0002).
100 80 60
%
Fig. 10. Evoluia valorilor medii ale Proteinei C, Ag la sexul feminin dup tratament La loturile de femei diabetice cu CI se observ o corelaie direct a proteinei C, Ag cu vrsta (r = 0,42), iar la lotul de paciente diabetice fr CI odat cu naintarea n
19
vrst valorile acestui parametru scad n proporie de 61% (r = -0,61). La lotul de femei nondiabetice cu CI valorile acestor parametri sunt independente (r = - 0,13). La lotul de femei diabetice fr CI, valorile proteinei C, Ag sunt independente fa de vechimea diabetului (r = 0,10), n timp ce la pacientele diabetice cu CI se observ o slab corelaie indirect (r = - 0,34). a loturile de studiu, valorile medii ale Proteinei C, Ag sunt uor mai mari dup tratament, nesemnificative din punct de vedere statistic: Lot DZ+CI: t-Student = 0,43; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 0,73; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 1,20; GL = 18; p 0,05. Dup tratament, la brbai comparnd valorile Proteinei C, Ag se observ valori individuale cu dispersii mari (21,37 34,75 CV%), ns cele mai omogene valori se regsesc la lotul de brbai nondiabetici cu CI (21,37 CV%). La brbaii diabetici, valorile acestui parametru sub limita normal (65 -140%), se regsesc la 8 respectiv 4 cazuri, distribuii nesemnificative statistic comparativ cu lotul de brbai nondiabetici (0 cazuri sub limit) ( 2=13,33; GL=2; p=0,001). Proteina C, Ag se coreleaz indirect cu vrsta pacienilor la lotul de brbai diabetici cu CI (r = - 0,61) i la lotul de brbai diabetici fr CI (r= - 0,41), iar la lotul de brbai nondiabetici cu CI se observ o uoar corelaie direct (r = 0,32) dup tratament. La loturile de brbai diabetici, dup tratament, valorile Proteinei C, Ag se gsesc ntr-o uoar corelaie direct cu vechimea diabetului, r= 0,38 la pacienii diabetici cu CI i r = 0,32 la pacienii diabetici fr CI. La loturile de brbai, dup tratament, valorile medii ale Proteinei C, Ag nregistreaz valori medii mai mari, dar nesemnificative din punct de vedere statistic: Lot DZ+CI: t-Student = 0,71; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 1,01; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 1,49; GL = 18; p 0,05.
100 80
60 40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI
Fig. 11. Evoluia valorilor medii ale Proteinei C, Ag la sexul masculin dup tratament
20
Pe cazuistica studiat, dup tratament, se nregistreaz urmtoarele diferene ntre valorile medii ale Proteinei C, Ag: la loturile diabetice ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative din punct de vedere statistic, ns la lotul de pacieni nondiabetici cu CI s -au nregistrat valori medii semnificativ mai mari la sexul masculin; la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI prezint valori medii uor mai mici dect pacientele diabetice fr CI, diferene nesemnificative din punct de vedere statistic (p>0,05); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect la loturile de paciente diabetice cu CI (p<0,001) sau fr CI (p<0,05); la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI prezint valori medii uor mai mari dect cei fr CI, diferene nesemnificative din punct de vedere statistic (p>0,05); pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect la loturile de pacieni diabetici cu CI (p<0,01) sau fr CI (p<0,002). Tabel VIII. Diferene statistice ntre loturile de studiu ale Proteinei C, Ag dup tratament (test t-Student) Proteina F vs M Feminin (n=10) Masculin (n=10) C, Ag nonDZ+CI DZ+CI nonDZ+CI DZ+CI DZ+CI 1,36 5,84 3,15 p>0,05 p<0,001 p<0,01 DZ-CI 0,29 2,18 1,85 3,84 0,11 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p<0,05 p<0,002 nonDZ+CI 2,19 p<0,05 Proteina S, fraciunea liber, activitate antigenic (Proteina S, liber Ag), dup tratament, la femei prezint cea mai omogen serie de valori la lotul de femei diabetice fr CI (5,37 CV%). La loturile de femei diabetice se observ toate valorile proteinei S, liber Ag sub limita normal (65 -140%) 10 respectiv 8, semnificativ mai sczute comparativ cu cele sub limit nregistrate la lotul de femei nondiabetice cu CI (0 cazuri sub limit) ( 2=23,33; GL=2; p=0,000009). La loturile de femei diabetice cu CI i nondiabetice cu CI, se observ o corelaie indirect a proteinei S, liber Ag cu vrsta pacientei (r = - 0,52; r = - 0,72), iar la lotul de paciente diabetice fr CI valorile acestui parametru sunt n corelaie direct n raport cu vrsta (r = 0,44). La lotul de femei diabetice cu CI, valorile proteinei S, liber Ag sunt independente fa de vechimea diabetului (r=0,16), iar la pacientele diabetice fr CI se observ o uoar corelaie indirect (r = - 0,30).
21
La loturile de studiu, valorile medii ale Proteinei S, liber Ag sunt uor mai mari dup tratament, din punct de vedere statistic prezentnd urmtoarele diferene: Lot DZ+CI: t-Student = 2,05; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 2,34; GL = 18; p<0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 2,79; GL = 18; p<0,05.
100 80 60
%
Fig. 12. Evoluia valorilor medii ale Proteinei S, liber Ag la sexul feminin dup tratament Dup tratament, la brbai, comparnd valorile Proteinei S, liber Ag se observ cele mai omogene valori la lotul de brbai diabetici cu CI (6,63 CV%). Valorile acestui parametru sub limita normal (65 -140%) la brbaii diabetici se regsesc la 10 respectiv 5 cazuri, distribuii semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu lotul de brbai nondiabetici (0 cazuri sub limit) ( 2=20,0; GL=2; p=0,00005). Pentru proteina S, liber Ag se evideniaz o uoar corelaie indirect cu vrsta pacienilor la lotul de brbai diabetici cu CI (r = - 0,30), iar la lotul de brbai diabetici fr CI aceti parametri sunt independeni (r= - 0,09). La lotul de brbai nondiabetici cu CI se observ o corelaie medie direct (r = 0,52). La lotul de brbai diabetici cu CI, valorile proteinei S, liber Ag nu se coreleaz cu vechimea diabetului r= - 0,01, iar la pacienii diabetici fr CI valorile Proteinei S, liber Ag cresc odat cu vechimea diabetului (r= 0,60). La loturile de brbai, dup tratament, valorile medii ale Proteinei S, liber Ag nregistreaz valori medii mai mari, dar nesemnificative din punct de vedere statistic: Lot DZ+CI: t-Student = 2,05; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 0,75; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 1,71; GL = 18; p 0,05.
22
100 80 60
%
Fig. 13. Evoluia valorilor medii ale Proteinei S, liber Ag la sexul masculin dup tratament Pe cazuistica studiat, pentru Proteina S, liber Ag se nregistreaz urmtoarele diferene statistice: la lotul de pacieni diabetici cu CI s-au nregistrat valori medii semnificativ mai mari la sexul masculin (p<0,01), la celelalte loturi ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative din punct de vedere statistic; la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI prezint valori medii uor mai mici dect pacientele diabetice fr CI, diferene semnificative din punct de vedere statistic (p<0,001); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect la loturile de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001); la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI prezint valori medii uor mai mici dect cei fr CI, diferene nesemnificative din punct de vedere statistic (p>0,05); pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect la loturile de pacieni diabetici cu CI (p<0,001) sau fr CI (p<0,05). Tabel IX. Diferene statistice ntre loturile de studiu ale Proteinei S, liber Ag dup tratament (test t-Student) Proteina S, F vs M Feminin (n=10) Masculin (n=10) liber Ag nonDZ+CI DZ+CI nonDZ+CI DZ+CI DZ+CI 3,18 7,34 6,12 p 0,01 p 0,001 p 0,001 DZ-CI 0,95 5,72 4,76 2,39 1,37 p>0,05 p>0,05 p<0,05 p 0,001 p 0,001 nonDZ+CI 0,36 p>0,05
23
Inhibitorul activatorului plasminogenului de tip 1 (PAI-1), dup tratament prezint seriile de valori individuale cu dispersii mari (21,98 29,38 CV%), ns cele mai omogene valori se regsesc la lotul de femei diabetice cu CI (21,98 CV%). Dup tratament, la loturile de femei diabetice se observ valori crescute ale PAI-1 peste limita normal (10 kU/l) la 10 respectiv 7 cazuri, semnificativ mai multe comparativ cu lotul de femei nondiabetice ( 2=21,45; GL=2; p=0,00002). Dup tratament, PAI-1 nu se coreleaz semnificativ cu vrsta pacientelor diabetice fr CI (r = - 0,03), ns la lotul de femei diabetice cu CI odat cu naintarea n vrst valorile acestui parametru scad n proporie de 55% (r = - 0,55), iar la pacientele nondiabetice cu CI vrsta este n corelaia direct (r = 0,35) cu PAI -1 La lotul de femei diabetice cu CI, dup tratament va lorile PAI-1 sunt ntr-o foarte slab corelaie direct cu vechimea diabetului (r=0,20), n timp ce, la pacientele diabetice fr CI se observ o foarte slab corelaie indirect (r = - 0,29).
20
kU/l
10
Fig. 14. Evoluia valorilor medii ale PAI-1 la sexul feminin dup tratament La loturile de studiu, valorile medii ale PAI-1 sunt mai mici dup tratament: Lot DZ+CI: t-Student = 1,31; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 1,86; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 3,22; GL = 18; p<0,01. La brbai, comparnd valorile PAI-1 nregistrate dup tratament se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de brbai diabetici cu CI (19,15 CV%). Valorile acestui parametru peste limita normal (10 kU/l) la brbaii diabetici, se regsesc la 10 respectiv 4 cazuri, distribuii semnificativ mai mari comparativ cu lotul de brbai nondiabetici (0 cazuri peste limit) ( 2=20,36; GL=2; p=0,00004).
24
Valorile PAI-1 dup tratament nu se coreleaz cu vrsta pacienilor diabetici cu CI (r = 0,13), ns se observ o foarte slab corelaie direct la brbaii diabetici fr CI (r = 0,31) i indirect la pacienii nondiabetici cu CI (r = - 0,31). La lotul de brbai diabetici cu CI, valorile PAI-1 sunt ntr-o uoar corelaie direct fa de vechimea diabetului (r= 0,21), iar la pacienii diabetici fr CI valorile acestui parametru scad la vechimi mari ale afeciunii (r = - 0,45). La loturile de brbai, dup tratament, valorile medii ale PAI -1 nregistreaz valorile medii mai mici, evideniind urmtoarele diferene statistice: Lot DZ+CI: t-Student = 1,97; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 2,32; GL = 18; p<0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 4,28; GL = 18; p<0,001.
20 15
kU/l
Fig. 15. Evoluia valorilor medii ale PAI-1 la sexul masculin dup tratament Valorile medii ale PAI-1 dup tratament prezint urmtoarele caracteristici: ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative din punct de vedere statistic; la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect pacientele diabetice fr CI (p<0,05); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001); la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai crescute dect cei fr CI (p<0,01); pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de pacieni diabetici cu CI (p<0,001) sau fr CI (p<0,01).
25
Tabel X. Diferene statistice ntre loturile de studiu al PAI-1 dup tratament (test t-Student) PAI-1 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI F vs M 0,57 p>0,05 1,27 p>0,05 0,27 p>0,05 Feminin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 6,81 p 0,001 4,63 2,32 p 0,001 p 0,05 Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 7,73 p 0,001 2,99 3,15 p 0,01 p 0,01
Dup tratament, la femeile din lotul de studiu, comparnd valorile D Dimerilor, se observ c cea mai omogen serie de valori la lotul de femei diabetice fr CI (16,32 CV%). La loturile de femei diabetice, dup tratament se observ valori crescute ale D Dimerilor peste limita normal (<500 ng/ml) la 9 respectiv 6 cazuri i comparativ cu lotul de femei nondiabetice (0 cazuri) diferena a fost semnificativ statistic ( 2=16,80; GL=2; p=0,0002). D Dimerii prezint o uoar corelaie pozitiv cu vrsta pacientelor la lotul de femei diabetice fr CI (r=0,30), iar la lotul de femei diabetice cu CI acest parametru este independent n raport cu vrsta (r= - 0,13). La femeile nondiabetice cu CI se nregistreaz valori n corelaie direct cu vrsta (r= 0,42), dar care sunt n limitele normale. Dup tratament, la lotul de femei diabetice cu CI, D dimerii se coreleaz indirect cu vechimea diabetului (r= - 0,59), ceea ce evideniaz c valorile mici ale D Dimerilor se ntlnesc la pacientele cu vechime mare a diabetului, n timp ce la pacientele fr CI valorile D Dimerilor cresc odat cu vechimea afeciunii, corelaia fiind uor direct (r = 0,20). Dac la loturile de femei diabetice, dup tratament, valorile medii ale D Dimerilor nregistreaz o uoar scdere, nesemnificativ din punct de vedere statistic, la lotul de femei nondiabetice cu CI valorile medii ale D Dimerilor dup tratament au fost semnificativ mai reduse: Lot DZ+CI: t-Student = 0,89; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 0,94; GL = 18; p 0,05; Lot nonDZ+CI: t-Student = 8,21; GL = 18; p 0,001. La brbai, comparnd valorile D Dimerilor nregistrate dup tratament se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de brbai diabetici cu CI (10,65 CV%). La loturile de brbai diabetici se observ valori crescute ale D Dimerilor peste limita normal (<500 ng/ml) la 8 i respectiv 4 cazuri, semnificativ mai multe comparativ cu lotul de brbai nondiabetici (0 cazuri) ( 2=13,33; GL=2; p=0,001).
26
800 600
ng/ml
Fig. 16. Evoluia valorilor medii ale D Dimerilor la sexul feminin La brbai, valorile D Dimerilor dup tratament se coreleaz direct cu vrsta pacienilor, acestea cresc la vrste naintate, cea mai puternic corelaie nregistrndu-se la lotul de diabetici fr CI (r=0,86). Dup tratament la lotul de brbai diabetici cu CI, D Dimerii evideniaz o slab corelaie direct cu vechimea diabetului (r=0,21), n timp ce la pacienii diabetici fr CI valorile mari ale D Dimerilor se asociaz uor cu vechimea mai mic a afeciunii (r = - 0,34). La loturile de brbai diabetici cu CI, dup tratament, valorile medii ale D Dimerilor nregistreaz o uoar scdere, nesemnificativ din punct de vedere statistic, iar la loturile de brbai diabetici fr CI i nondiabetici cu CI valorile medii ale D Dimerilor dup tratament au fost semnificativ mai reduse: Lot DZ+CI: t-Student = 0,85; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 3,26; GL = 18; p 0,01; Lot nonDZ+CI: t-Student = 2,66; GL = 18; p 0,05.
1400 1200 1000
ng/ml
800 600 400 200 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI
Fig. 17. Evoluia valorilor medii ale D Dimerilor la sexul masculin
27
Valorile medii ale D Dimerilor dup tratament prezint urmtoarele diferene: ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative din punct de vedere statistic; la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect pacientele diabetice fr CI (p<0,05); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001); la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect cei fr CI (p<0,05); pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de pacieni diabetici cu sau fr CI (p<0,001). Tabel X1. Diferene statistice ntre loturile de studiu ale valorilor D Dimerilor medii (test t-Student) D Dimeri DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI F vs M 0,94 p>0,05 0,36 p>0,05 1,51 p>0,05 Feminin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 6,76 p<0,001 5,62 2,12 p<0,001 p<0,05 Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 8,23 p<0,001 6,21 2,61 p<0,001 p<0,05
Dup tratament, valorile indicelui de protrombin prezint pentru seriile de valori individuale cea mai mic varian la lotul de femei nondiabetice cu CI (1,68 CV%). La loturile de femei dup tratament, indicele de protrombin a depit limita normal (70-120%) la toate pacientele din loturile de studiu, fr a se putea aplica teste de semnificaie. Indicele de protrombin se coreleaz indirect cu vrst a pacientei, mediu la lotul de femei diabetice fr CI (r= -0,59), iar la lotul de paciente diabetice cu CI (r= - 0,10) i la lotul de paciente nondiabetice cu CI (r= 0,18) aceste variabile fiind independente. La lotul de femei diabetice cu CI (r= -0,74) i la pacientele cu diabet fr CI (r = - 0,34) indicele de protrombin se coreleaz indirect cu vechimea afeciunii. Valorile medii ale indicelui de protrombin sunt semnificativ mai sczute dup tratament: Lot DZ+CI: t-Student = 2,80; GL = 18; p<0,05; Lot DZCI: t-Student = 3,90; GL = 18; p<0,002; Lot nonDZ+CI: t-Student = 9,21; GL = 18; p<0,001.
28
100 80 60
Fig. 18. Evoluia valorilor medii ale indicelui de protrombin la sexul feminin dup tratament Dup tratament, comparnd valorile indicelui de protrombin la brbai, se observ valorile individuale cele mai omogene la lotul de pacieni nondiabetici cu CI (1,32 CV%), la toate loturile de studiu indicele de protrombin s -a ncadrat n limitele normale (70-120%). La toate loturile de studiu, indicele de protrombin nu se coreleaz cu vrsta pacientului. La loturile de brbai diabetici se remarc o uoar corelaie indirect cu vechimea diabetului a indicelui de protrombin la pacienii diabetici cu CI (r= - 0,28) i o corelaie moderat direct cu vechimea afeciunii la pacienii diabetici fr CI (r= 0,45).
100 80 60
%
Fig. 19. Evoluia valorilor medii ale indicelui de protrombin la sexul masculin dup tratament La loturile de brbai, dup tratament, valorile medii ale indicelui de protrombin nregistreaz valori medii semnificativ mai mici: Lot DZ+CI: t-Student = 3,24; GL = 18; p<0,01; Lot DZCI: t-Student = 4,39; GL = 18; p<0,001; Lot nonDZ+CI: t-Student = 11,41; GL = 18; p<0,001.
29
Valorile medii ale indicelui de protrombin dup tratament prezint urmtoarele aspecte: nu s-au evideniat diferene semnificative ntre sexe (p>0,05); la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI nu prezint diferene semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu cei diabetici fr CI (p>0,05); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la lotul de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001); la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI nu prezint diferene semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu cei diabetici fr CI (p>0,05); pacienii nondiabetici cu CI prezint diferene semnificative din punct de vedere statistic comparativ cu celelalte loturi (p<0,01). Tabel XII. Diferene statistice ntre loturile de studiu ale valorilor medii ale indicelui de protrombin dup tratament (test t -Student) Indice protrombin DZ+CI F vs M Feminin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 25,08 p<0,001 5,77 1,86 p>0,05 p<0,001 Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 26,41 p<0,001 3,45 1,98 p>0,05 p<0,01
0,80 p>0,05 DZ-CI 0,63 p>0,05 nonDZ+CI 1,70 p>0,05 Valorile INR dup tratament prezint pentru seriile de valori individuale cea mai mic varian la lotul de femei nondiabetice cu CI (3,12 CV%). La loturile de femei valorile INR nu au depit limita normal (0,8-1,3).
Dup tratament INR se coreleaz direct cu vrsta pacientei, moderat la lotul de femei diabetice fr CI (r= 0,52), iar la celelalte loturi de femei aceti parametri sunt independeni. De remarcat c att la lotul de femei diabetice cu CI exist o uoar corelaie direct a INR cu vechimea afeciunii (r= 0,43), ct i la lotul cu diabet fr CI (r = 0,34). Valorile medii ale INR sunt semnificativ mai mari dup tratament la loturile de femei diabetice: Lot DZ+CI: t-Student = 7,07; GL = 18; p<0,001; Lot DZCI: t-Student = 8,60; GL = 18; p<0,001; Lot nonDZ+CI: t-Student = 1,97; GL = 18; p>0,05.
30
2 1.5 1 0.5 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI iniial dup tratament
Fig. 20. Evoluia valorilor medii ale INR la sexul feminin dup tratament La brbai, comparnd valorile INR se observ c seriile de valori individuale cele mai omogene se regsesc la lotul de brbai nondiabetici cu CI (2,11 CV%), la toate loturile de studiu valorile INR s-au ncadrat n limitele normale (0,8-1,3). La toate loturile de studiu, INR dup tratament nu se coreleaz cu vrsta pacientului. La loturile de brbai diabetici fr CI se remarc o corelaie indirect cu vechimea diabetului (r= - 0,50), iar la pacienii diabetici cu CI aceti parametri sunt independeni. La loturile de brbai, dup tratament, valorile medii ale INR nregistreaz valori medii semnificativ mai mari: Lot DZ+CI: t-Student = 9,0; GL = 18; p<0,001; Lot DZCI: t-Student = 7,61; GL = 18; p<0,001; Lot nonDZ+CI: t-Student = 25,69; GL = 18; p<0,001.
2 1.5 1 0.5 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI iniial dup tratament
Fig. 21. Evoluia valorilor medii ale INR la sexul masculin dup tratament
31
Valorile INR dup tratament prezint urmtoarele aspecte: ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative din punct de vedere statistic; la loturile de femei: pacientele diabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect pacientele diabetice fr CI (p<0,05); pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect la loturile de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001); la loturile de brbai: pacienii diabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect cei fr CI (p<0,05); pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mari dect la loturile de pacieni diabetici cu CI (p<0,001) sau fr CI (p<0,01 ). Tabel XIII. Diferene statistice ntre loturile de studiu ale valorilor medii ale INR dup tratament (test t-Student) Indice protrombin DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI F vs M 1,01 p>0,05 0,61 p>0,05 0,88 p>0,05 Feminin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 13,28 p<0,001 5,68 2,42 p<0,001 p<0,05 Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI 18,27 p<0,001 3,25 2,20 p<0,01 p<0,05
La femeile din lotul de studiu, comparnd valorile Interleukinei 1 (IL1) dup tratament se observ c acestea prezint valori individuale cu dispersii m ari (24,42 71,94 CV%), ns cele mai omogene valori se regsesc la lotul de femei diabetice cu CI (24,42 CV%). La loturile de paciente diabetice se observ valori ale IL1 peste limita normal (<3,9 ng/ml) la 10 respectiv 3 cazuri, distribuie semnificativ comparativ cu lotul de femei nondiabetice cu CI (6 cazuri peste limit) ( 2=10,62; GL=2; p=0,005). Factorul IL1 dup tratament nu se coreleaz semnificativ cu vrsta pacientelor din cele trei loturi de studiu, observndu-se numai o foarte redus corelaie indirect la lotul de femei diabetice cu CI (r= - 0,26).
32
14 12 10 8 6 4 2 0 0
r= - 0.26 25 50 75 vrsta (ani) femei diabetice cu CI

14 12 10 8 6 4 2 0 0
14 12 10 8 6 4 2 0 0
ng/ml
ng/ml
r= 0.19 25 50 75 vrsta (ani) femei diabetice fr CI 100
100
ng/ml
r= 0.16 25 50 75 100 vrsta (ani) femei nondiabetice cu CI
Fig. 22. Corelaia IL1 cu vrsta pacientelor dup tratament La lotul de femei diabetice cu CI, valorile IL1 dup tratament se coreleaz indirect cu vechimea diabetului (r= - 0,41), iar la lotul de femei diabetice fr CI corelaia este tot indirect dar mai slab (r= - 0,23), ceea ce evideniaz c valorile mici ale IL1 se asociaz cu vechimea mare a afeciunii.
14 12 10 8 6 4 2 0 0
r= -0.41 5 10 vechime diabet (ani) femei diabetice cu CI 15
14 12 10 8 6 4 2 0 0
r= - 0.23
ng/ml
ng/ml
5 10 vechime diabet (ani) femei diabetice fr CI
15
Fig. 23. Corelaia IL1 cu vechimea diabetului la femei dup tratament
33
Valorile medii ale IL1, nregistrate dup tratament la loturile de studiu, sunt mai mici, diferene statistice semnificative se ntlnesc numai la loturile diabetice: Lot DZ+CI: t-Student = 3,91; GL = 18; p 0,002; Lot DZCI: t-Student = 3,30; GL = 18; p 0,01; Lot nonDZ+CI: t-Student = 0,95; GL = 18; p>0,05.
20 15
ng/ml
Fig. 24. Evoluia valorilor medii ale IL1 la sexul feminin dup tratament La sexul masculin, comparnd valorile IL1 dup tratament se observ c acestea prezint valori individuale cu dispersii mari (25,32 67,56 CV%), ns cele mai omogene valori se regsesc la lotul de brbai diabetici cu CI (35,32 CV%). La loturile de pacieni diabetici se observ valori ale IL1 peste limita normal (<3,9 ng/ml) la 9 respectiv 2 cazuri, distribuie semnificativ comparativ cu lotul de brbai nondiabetici cu CI (6 cazuri peste limit) ( 2=10,05; GL=2; p=0,007). Dup tratament IL1 nu se coreleaz semnificativ cu vrsta pacienilor la loturile diabetice, ns se evideniaz o puternic corelaie direct ntre valorile IL1 i vrst la lotul de pacieni nondiabetici cu CI (r=0,74).
14 12 10 8 6 4 2 0 0
14 12 10 8 6 4 2 0 0
ng/ml
ng/ml
r= 0.04 25 50 75 vrsta (ani) brbai diabetici cu CI 100
r= 0.11 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai diabetici fr CI
34
14 12 10 8 6 4 2 0 0
ng/ml
r= 0.74 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai nondiabetici cu CI
Fig. 25. Corelaia IL1 cu vrsta pacienilor dup tratament La lotul de brbai diabetici cu CI, valorile IL1 sunt independente n raport cu vechimea diabetului (r=0,17), n timp ce la pacienii diabetici fr CI valorile mici ale IL1 se asociaz cu vechimea mare a afeciunii (r = -0,66).
14 12 10 8 6 4 2 0 0 r= 0.17
ng/ml
14 12 10 8 6 4 2 0 0
r= -0.66
ng/ml
5 10 vechime diabet (ani) brbai diabetici cu CI
15
5 10 vechime diabet (ani) brbai diabetici fr CI
15
Fig. 26. Corelaia IL1 cu vechimea diabetului la brbai dup tra tament Valorile medii ale IL1, nregistrate dup tratament la brbai, sunt mai mici, nregistrndu-se diferene statistic semnificative numai la loturile diabetice: Lot DZ+CI: t-Student = 2,67; GL = 18; p 0,05; Lot DZCI: t-Student = 3,86; GL = 18; p 0,002; Lot nonDZ+CI: t-Student = 1,17; GL = 18; p>0,05. Dup tratament valorile medii ale IL1 prezint urmtoarele diferene: din punct de vedere statistic ntre sexe nu se evideniaz diferene semnificative; la loturile de femei: pacientele nondiabetice cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de paciente diabetice cu sau fr CI (p<0,001); la loturile de brbai:
35
pacienii nondiabetici cu CI prezint valori medii semnificativ mai mici dect la loturile de pacieni diabetici cu CI (p<0,01).
20 15
ng/ml
Fig. 27. Evoluia valorilor medii ale IL1 la sexul masculin dup tratament Tabel XIV. Diferene statistice ntre loturile de studiu ale valorilor medii de IL1 dup tratament (test t-Student) IL1 F vs M Feminin (n=10) Masculin (n=10) nonDZ+CI DZ+CI nonDZ+CI DZ+CI DZ+CI 0,54 4,87 3,19 p>0,05 p<0,001 p<0,01 DZ-CI 0,96 0,94 1,91 0,35 2,95 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p>0,05 p<0,05 nonDZ+CI 0,21 p>0,05
36
CONCLUZII FINALE Bolile cardiovasculare i complicaiile trombotice ale acestor boli reprezint poate cea mai important cauz de deces i de invaliditate n diabetul zaharat de tip 2. 2. Nivelele plasmatice de factor X, Protein C, Protein S libera, factor von Willebrand, fibrinogen, PAI-1 sunt semnificativ modificate fa de subiecii de control, n cazurile de diabet zaharat de tip 2, chiar dac pacienii nu prezint o hiperlipidemie evident, nu sunt obezi i nu prezint o boal cardiovascular clinic manifest. 3. Avnd n vedere c o modificare semnificativ a nivelelor plasmatice de factor X, Protein C, Protein S liber, factor von Willebrand, fibrinogen, PAI-1, s-a putut depista la bolnavii diabetici fr boli cardiovasculare clinic manifeste, s-a considerat c aceste modificri cu potenial protrombotic preced complicaiile trombotice i au un rol predictiv pentru astfel de complicaii. 4. Datorit modificrii semnificative a nivelelor plasmatice ale inhibitorilor naturali ai coagulrii la bolnavii diabetici, se consider c sinteza acestor inhibitori de proteaze este afectat de anomaliile metabolice caracteristice diabetului, iar glicozilarea enzimatic ar putea reduce efectul anticoagulant al acestora. 5. Pe baza acestor argumente mai sus menionate, se poate sugera c anomaliile echilibrului glicemic per se sunt n masur s determine modificri protrombotice ale echilibrului hemostatic. 6. Alturi de controlul glicemic neadecvat, rezistena la insulin i hiperinsulinismul consecutiv, precum i un influx crescut de de acizi grai i de citokine proinflamatorii eliberate din esutul adipos visceral i avnd acces direct la ficat ar putea induce modificrile procoagulante detectate n acest studiu. 7. Tratamentul anticoagulant administrat la pacienii diabetici, previne doar parial apariia evenimentelor cardiovasculare, ns nu anihileaz complet apariia acestora. n ciuda tratamentului anticoagulant/antiagregant administrat, diabeticul prezint un risc de pn la 4 ori mai crescut de a dezvolta complicaii macroangiopatice. 8. Administrarea tratamentului anticoagulant nu a influenat evoluia profilului lipidic; n ceea ce privete influena sa asupra interleukinei-1 , s-a observat scderea valorilor acesteia n mod special la lotul pacienilor diabetici fr afeciuni cardiovasculare asociate; aceast normalizare valoric am interpretat-o n condiiile obinerii unui controlului glicemic adecvat. 9. Modificrile procoagulante semnalate n aceast lucrare sumeaz cu deficitul activitii fibrinolitice i cu hiperactivitatea plachetelor sangvine, iar risc ul complicaiilor trombotice ale diabeticilor trebuie evaluat i n acest context. 10. Elementul de originalitate al lucrrii const n faptul c la toi pacienii s -a explorat ntregul profil de coagulare; la aceasta se adaug investigarea unor factori protrombotici implicai n hemostaz (Factorul X, Factorul von Willebrand, Proteina C, Proteina S liber, PAI-1) care n practica curent nu sunt determinai. 1.
37
BIBLIOGRAFIE
1. Akbiyik F, Ray DM, Gettings KF, Blumberg N, Francis CW, Pliipps RP: Human bone marrow megakaryocytes and platelets express PPARy, and PPARy agonists blunt platelet release of CD40 ligand and thromboxanes. Blood 2004; 104: 1361-1368. Alberts MJ, Bergman DL, Molner E, Jovanovic BD, Ushiwata I, Teruya J: Antiplatelet effect of aspirin in patients with cerebrovascular disease. Stroke 2004; 35: 175-178. Alfonso F, Angiolillo DJ: Platelet function assessment to predict outcomes after coronary interventions: Hype or Hope? J Am Coll Cardiol 2006; 48: 17511754. Angiolillo D.J., Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al: Platelet function profiles in patients with type 2 diabetes and coronary artery disease on combined aspirin and clopidogrel treatment. Diabetes 2005; 54: 24302435. Angiolillo DJ, Bernardo E, Ramirez C, et al: Insulin therapy is associated with platelet dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus on dual oral antiplatelet treatment. J Am Coll Cardiol 2006; 48:298304. Angiolillo DJ, Shoemaker SB, Desai B, Yuan H, Charlton RK, Bernardo E, et al: Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. Circulation, 2007; 115: 708-716. Angiolillo DJ: Tackling the diabetic platelet: is high clopidogrel dosing the answer? J Thromb Haemost 2006; 4: 25632565. Anand SX, Kim MC, Kamran M, et al: Comparison of platelet function and morphology in patients undergoing percutaneous coronary intervention receiving bivalirudin versus unfractionated heparin versus clopidogrel pretreatment and bivalirudin. Am J Cardiol. 2007; 100: 417-424. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, Jacobson A, Crowther M, Palareti G: Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists-American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8th Edition), Chest, 2008, 133: 160S-198S. Atanasiu V, Mohora M: Compui lipidici. n Biochimie Medical, Ed. Niculescu, 2004, pg. 223. Badescu M, Ciocoiu M : Fiziopatologie Speciala, Editura Karro, 2003 , pg. 334-377. Bdescu M., Veronica Colev Luca, Veronica Mocanu : Platelet - lipoprotein interrelation and antioxidant therapy in experimental diabetes, V Jurnalul Romn de Diabet, Nutriie i Boli Metabolice, 2001. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, et al: Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance (CHARISMA) Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2006; 354: 1706 1717. Bhatt DL, Lincoff AM, Gibson CM, et al: Intravenous platelet blockade with cangrelor during PCI. N Engl J Med 2009;361: 2330-41. Blake DR, Meigs JB, Muller DC, Najjar SS, Andres R, Nathan DM: Impaired glucose tolerance, but not impaired fasting glucose, is associated with increased levels of coronary heart disease risk factors: Results from the Baltimore longitudinal study on aging. Diabetes 2004; 53: 2095-2100. Brummel-Ziedins K, Orfeo T, et al: Blood Coagulation and Fibrinolysis. In Wintrobe`s Clinical Hematology, Greer J, Foerster J, Lukens J, Rodgers G, Pareskevas F, Glader B, 11th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, 582-583. Cabeza N, Li Z, Schulz C, Kremmer E, Massberg S, Bultmann A, et al: Surface expression of collagen receptor fc receptor-gamma/glycoprotein VI is enhanced on platelets in type 2
2. 3. 4.
5.
6.
7. 8.
9.
10. 11. 12.
13.
14. 15.
16.
17.
38
18.
19. 20.
21. 22.
23.
24. 25. 26. 27.
28.
29.
30. 31.
32. 33.
34.
diabetes and mediates release of CD40 ligand and activation of endothelial cells. Diabetes 2004; 53: 2117-2121. Cacicedo JM, Yagihashi N, Keaney Jr JF, Ruderman NB, Ido Y: AMPK inhibits fatty acidinduced increases in NF-B transactivation in cultured human umbilical vein endothelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 324: 12041209. Cambien B, Wagner DD: A new role in hemostasis for the adhesion receptor P-selectin. Trends Mol Med 2004; 10: 179-186. Cannon CP, Husted S, Harrington RA, et al: Safety, tolerability, and initial efficacy of AZD6140, the first reversible oral ADP receptor antagonist, compared with clopidogrel, in patients with nonST-segment elevation acute coronary syndrome: primary results of the DISPERSE-2 trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844-1851. Ceriello A, Hanefeld M, Leiter L, Monnier L, Moses A, Owens D, et al: Postprandial glucose regulation and diabetic complications. Arch Intern Med 2004; 164: 2090-2095. Ceriello A, Motz E: Is oxidative stress the pathogenic mechanism underlying insulin resistance, diabetes, and cardiovascular disease? The common soil hypothesis revisited. Arterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24: 816-823. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al: COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607 1621. Cipollone F., Rocca B, Patrono C: Cyclooxigenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 246-255. Colev Luca V: Fiziopatologie General. Editura Bit, Iai, 2000: 389-416. Colev-Luca V: Fiziopatologie practic, ed. BIT, 2002: pg 67-68; Corpus RA, George PB, House JA, Dixon SR, Ajluni SC, Devlin WH, et al: Optimal glycemic control is associated with a lower rate of target vessel revascularization in treated type II diabetic patients undergoing elective percutaneous coronary intervention. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 8-14. Costacou J, Lopes-Virella ,MF, Zgibor, JC, Virella, G, Otvos, J, Walsh, M, Orchard JJ: Markers of endothelial dysfunction in the prediction of coronary artery disease in Type 1 diabetes. The Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. J Diabetes Complications, 2005, 19: 183-193. Dagher Z, Park YS, Asnaghi V, Hoehn T, Gerhardinger C, Lorenzi, M: Studies of rat and human retinas predict a role for the polyol pathway in human diabetic retinopathy. Diabetes 53 2004, 24042411. Dnil C: Hematologie General, ed. PIM 2004: 242-248, 258-259. Deitcher S, Rodgers G: Thrombosis and Antithrombotic Therapy. In Wintrobe`s Clinical Hematology, Greer J, Foerster J, Lukens J, Rodgers G, Pareskevas F, Glader B, 11th ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2004, 1476. Duffy B, Bhatt DL: Antiplatelet agents in patients undergoing percutaneous coronary intervention: how many and how much? Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5: 307318. Eibl N, Krugluger W, Streit G, Schrattbauer K, Hopmeier P, Schernthaner G: Improved metabolic control decreases platelet activation markers in patients with type 2 diabetes. Eur J Clin Invest 2004; 34: 205-209. Esposito K,Giugliano D, Nappo F, Marfella R: Regression of carotid atherosclerosis by control of postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus. Circulation 2004; 110: 214219.
39
35. Eriksson, et al: Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. The Lancet. 2007; 370: 949-956. 36. Feinberg MW, Shimizu K., Lebedeva M, et al: Essential role for Smad3 in regulating MCP-1 expression and vascular inflammation. Circ Res, 2004, 94 : 601608. 37. Ferreira IA, Mocking AI, Feijge MA, et al: Platelet inhibition by insulin is absent in type 2 diabetes mellitus. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 417 422. 38. Ferreira IA, Eybrechts KL, Mocking AI, et al: IRS-1 mediates inhibition of Ca2+ mobilization by insulin via the inhibitory G-protein Gi. J Biol Chem 2004; 279: 32543264. 39. Fischbach F. Blood Studies: Hematology and Coagulation; Appendix J: Effects of the Most Commonly Used Drugs on Frequently Ordered Laboratory Tests. In A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 8 ed. 2009, 67-110, 173181, 457-461, 1227-1247, 1255. 40. Fischbach F: Effects of Drugs on Laboratory Tests. In A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests. Lippincott Williams & Wilkins, USA, 7 ed., 2004, 1243. 41. Hajjar K, Francis C: Fibrinolysis and Thrombolysis. In Williams Hematology, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal J., 7th ed, McGraw-Hill Medical, 2006, 2094, 2097-98. 42. Hankey GJ, Eikelboom JW: Aspirin resistance (editorial). BMJ 2004; 328: 477-479. 43. Hantgan R, Lord S: Fibrinogen Structure and Physiology, Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles and Clinical Practice, Colman R, Marder V, Clowes A, George J, Goldheber S, 5th Ed, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, 306-307. 44. Harrington R.A, Stone GW, McNulty S, et al: Platelet inhibition with cangrelor in patients undergoing PCI. N Engl J Med 2009; 361: 2318-29. 45. Hekimsoy Z, Payzin B,Ornek T, Kandogan G: Mean platelet volume in type 2 diabetic patients. J Diabetes Complications 2004; 18: 173-176. 46. Hennekens CH, Schror K, Weisman S, FitzGerald GA: Terms and conditions: semantic complexity and aspirin resistance. Circulation 2004; 110: 1706-1708. 47. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK: C-reactive protein: Risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004; 44: 6-11. 48. Jinchuan Y, Zonggui W, Jinming C, Li L, Xiantao K: Upregulation of CD40-CD40 ligand system in patients with diabetes mellitus. Clin Chim Acta 2004; 339: 85-90. 49. Kastrati A, Mehilli J, Neumann FJ, et al: Intracoronary Stenting and Antithrombotic: Regimen Rapid Early Action for Coronary Treatment 2 (ISAR-REACT 2) Trial Investigators. Abciximab in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention after clopidogrel pretreatment: the ISAR-REACT 2 randomized trial. JAMA 2006; 295: 1531 1538. 50. Keating FK, Whitaker DA, Sobel BE, Schneider DJ: Augmentation of inhibitory effects of glycoprotein Ilb-IIIa antagonists in patients with diabetes. Thromb Res 2004; 113: 27-34. 51. Kofler S, Nickel T, Weis, M: The role of cytokines in cardiovascular diseases: focus on endothelial response to inflammation. Clin Sci, 2005, 108, 205213. 52. Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, Day N: Association of hemoglobin Alc with cardiovascular disease and mortality in adults: The European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 2004; 141: 413-420. 53. Lassen MR, Davidson BL, Gallus A, Pineo G, Ansell J, Deitchman D: The efficacy and safety of apixaban, an oral, direct factor Xa inhibitor, as thromboprophylaxis in patients following total knee replacement. J Thromb Haemost, 2007, 5 (12): 23682375.
40
54. Lee PY, Chen WH, Ng W, et al: Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease. Am J Med, 2005; 118: 723-727. 55. Levine S: Thrombocytosis. In Wintrobes Clinical Hematology. Philadelphia ed. 2004, 1591-1597. 56. Levine S: Thrombocytopenia: Pathophysiology and Classification. In Wintrobes Clinical Hematology. Philadelphia ed. 2004, 1529-1531. 57. Lim HS, Blann AD, Lip GY: Soluble CD40 ligand, soluble P-selectin, interleukin-6, and tissue factor in diabetes mellitus: Relationships to cardiovascular disease and risk factor intervention. Circulation 2004; 109: 2524-2528. 58. Mason PJ, Jane E, Freedman K, Jacobs F: Aspirin Resistance: Current Concepts, Reviews in Cardiovascular Medicine, 2004; 5(3): 157. 59. Monaco C, Paleolog E: Nuclear factor B: a potential therapeutic target in atherosclerosis and thrombosis. Cardiovasc Res, 2004, 61: 671682. 60. Norhammar A, Malmberg K, Diderholm E, Lagerqvist B, Lindahl B, Ryden L, et al: Diabetes mellitus: The major risk factor in unstable coronary artery disease even after consideration of the extent of coronary artery disease and benefits of revascularization. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 585-591. 61. Peter P Toth: The Good Cholesterol, High-density Lipoprotein. In Circulation 2005 111: 8991. Ref Type: Journal (Full). 62. Roehrig S, Straub A, Pohlmann J, et al: Discovery of the novel antithrombotic agent 5-chloroN-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene- 2carboxamide (BAY 59-7939): an oral, direct factor Xa inhibitor. J Med Chem, 2005, 48(19): 59005908. 63. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, et al: ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update the 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation 2006; 113: 156175. 64. Turpie AG: Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol 2006. 27 (6): 12381247. 65. Venugopal SK, Devaraj S, Jialal I: Effect of C-reactive protein on vascular cells: evidence for a proinflammatory, proatherogenic role. Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005 14: 3337. 66. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al: PLATO Investigators, Freij A, Thorsn Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009; 361(11): 1045-1057. 67. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH et al: Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357:2001-2015. 68. Wiviott SD, Antman EM, Winters KJ, et al: Randomized comparison of prasugrel (CS-747, LY640315), a novel thienopyridine P2Y12 antagonist, with clopidogrel in percutaneous coronary intervention: results of the Joint Utilization of Medications to Block Platelets Optimally ( JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation. 2005; 111(25): 3366-3373. 69. Wiviott SD, Trenk D, Frelinger AL, et al: Prasugrel compared with high loading - and maintenance- dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation - Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial. Circulation. 2007; 116(25): 2923-2932. 70. Wong S, Appleberg M, Ward CM, Lewis DR: Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review. Eur J Vasc Endovasc Surg, 2004; 27: 456-465.
41
LIST LUCRRILOR TIINIFICE PERSONALE EFECTUATE N TIMPUL STAGIULUI DOCTORAL DIN TEMA TEZEI DE DOCTORAT Lucrri n extenso 1. The study of endothelial dysfunction and of the proinflamatory status in pacients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease, Oana Bdulescu, Codrua Badescu, Manuela Ciocoiu, Magda Bdescu, Revista Annals of RSCB, Constana, 2010, XV(1): 193- 201. 2. The effects of the sambucus nigra vegetal extracts on the immune system dysfunction in the diabetes mellitus, Marinela Groza, Manuela Ciocoiu, L. Bdescu, Oana Bdulescu, Magda Bdescu , Revista Annals of RSCB, Constana, 2010, XV(1): 241246. 3. Metabolic interrelationships highlighted by osteodensitometry in diabetic rats treated with polyphenols, Magda Bdescu, L. Bdescu, Oana Bdulescu, Manuela Ciocoiu, Revista Annals of RSCB, Constana, 2010, XV(1): 324331. 4. Diabetic endotheliopathy between dyslipidemia and inflammatory syndrome, Oana Bdulescu, Codrua Bdescu, Ioana Alexa, Manuela Ciocoiu, Veronica Luca, Magda Bdescu,Revista Archives of the Balkan Medical Union, 2010, 45(1): 54-56. 5. Pathogenis of the prothrombotic state in diabetes mellitus , Oana Badulescu, Codruta Badescu, Manuela Ciocoiu, Magda Badescu, Revista Archives of the Balkan Medical Union, Bucuresti, 2010, 46(2): 149-155. 6. Antiplatelet therapy in thrombothic syndromes, Oana Bdulescu, Veronica Luca, Magda Badescu, Volumul New Pathophysiological Challenges and Pharmacological Approaches , Editura Junimea, Iai, 2009, pag. 144-153. 7. Efficacy of Aspirin in Diabetes Mellitus, Oana Bdulescu, Veronica Luca, Magda Badescu, Volumul New Pathophysiological Challenges and Pharmacological Approaches , Editura Junimea, Iai, 2009, pag. 267-274. 8. Role of Physical Exercise in the Prevention and Treatment of Cardiovascular Disease, Oana Bdulescu, Revista Sport i Societate, Iai, 2009, 1: 24-26. 9. Glucose Metabolism During Physical Exercise In Diabetes Mellitus , Oana Bdulescu, Revista Sport i Societate, Iai, 2009, 1: 30-32. Lucrri n rezumat 1. Rolul ischemiei n patogenia neuropatiei diabetice , Oana Bdulescu, Veronica Mocanu, Raluca Haliga, Veronica Luca. A V-a Conferina Naional de Fiziopatologie, Constana-Mamaia, 19-21 mai, 2005, volum de rezumate, pag. 29. 2. Modaliti de diagnostic a disfunciei endoteliale, Emil Ciurea, Veronica Mocanu, Raluca Haliga, Oana Bdulescu, Veronica Luca. A V-a Conferina
42
Naional de Fiziopatologie, Constana -Mamaia, 19-21 mai, 2005, volum de rezumate, pag.29. 3. Mecanisme implicate n rezistena la aspirin, Oana Bdulescu, Raluca Haliga, Emil Ciurea, Veronica Mocanu, Veronica Luca-Simpozionul Naional de Alergologie i Imunologie Clinic, Iai-Romania, 29-30 noiembrie, 2006, volum de rezumate, pag.24-25. 4. What is Aspirin Resistance?, Oana Bdulescu, Veronica Luca, Magda Bdescu, AVII-a Conferina Naional a Societatii Romane de Fiziopatologie, Oradea, 15-17 octombrie, 2009, volum de rezumate, pag. 69. 5. The role of nutrition antioxidants in endothelial dysfunction improvement, Emil Ciurea, Veronica Mocanu, Geoge Iamandei, Oana Bdulescu, Veronica Luca, AVII-a Conferina Naional a Societatii Romane de Fiziopatologie, Oradea, 15-17 octombrie, 2009, volum de rezumate, pag.72-73. 6. Coagulation profile in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease, Oana Bdulescu, Codrua Bdescu, Ioana Alexa, Manuela Ciocoiu, Magda Bdescu, The 15th Congress of the European Hematology Association, 10-13 june 2010, Barcelona, Abstract Book, pg.776. Alte lucrri 1. Complicaii digestive ale tratamentului cu antiinflamatoare n artrita reumatoid, Mihaela Chicu, Manuela Ciocoiu, Oana Bdulescu, Revista MedicoChirurgical, Iai, 2005, 109(1): 15-17.
ABREVIERI 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. PAI-1: Inhibitorul activatorului plasminogenului de tip 1 NO: Oxid nitric ET-1: Endotelina 1 AT-II: Angiotensina II t-PA: Activatorul tisular al plasminogenului VFW: Factor von Willebrand TFPI-Tissue factor pathway inhibitor (Inhibitorul cii extrinseci al coagulrii) ROS: Specii reactive de oxigen NOS: Nitric oxid sintetaz PKC: Proteinkinaza C RAGE: Receptorii produilor finali de glicare avansat CE: Celul endotelial EC: Celul endotelial NFkB: Factorul de transcripie nuclear kB AP-1: Activator protein-1 PGI2: Prostaglandina I2 ICAM-1: Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 (Molecula de adeziune intercelular -1) TNF- : Tumour necrosis factor- (Factorul de necroz tumoral- ) CRP: Proteina C reactiv IL-6: Interleukina 6 RANTES: Regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted PAF: Platelet activating factor (Factorul de activare plachetar)
43
23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. 74.
MCP-1: Monocyte chemotactic protein-1 IL-8: Interleukina 8 VCAM-1: Vascular cell adhesion molecule-1 (Molecula de adeziune vascular-1) DAG: Diacilglicerol TXA2: Tromboxan A2 ATPPase: Adenozin trifosfataza GP: Glicoprotein plachetar GlyLDL: LDL glicozilat VEGF: Vascular endothelial growth factor TGF-: Transforming growth factor- SOD: Superoxid dismutaza PA: Acid fosfatidic SDH: Sorbitol dehidrogenaza TK: Transketolaza AR: Aldozo- reductaza GFAT: Glutamin-fructozo-6-fosfat- amidotransferaza AGEs: Advanced glycosylation endproducts (Produs final de glicozilare avansat) PARP: Poli ADP-ribozo- polimeraza 8-ISO-PGF2: 8-ISO-prostaglandina F2 LDL: Lipoproteine cu densitate joas HDL: Lipoproteine cu densitate nalt TXA2: Tromboxan A2 AA: Acid arahidonic FVII: Factor de coagulare VII AMPc: Adenozin monofosfat ciclic GMPc: guanozin monofosfat ciclic PKG: Proteinkinaza GMPc dependent PKA: Proteinkinaza AMPc dependent IR: Insulinorezisten RBC: Celule roii (Hematii) LP: Lipoproteine VLDL: Lipoproteine cu densitate foarte joas HDL-Col: HDL Colesterol PUFA: Acizi grai polinesaturai MDA: Malondialdehida 4-HNE: 4-hidroxinonenal ELAM: endothelial-leukocyte adhesion molecule 1(E-selectin) (Molecule de adeziune endoteliu-leucocite) OxLDL: LDL oxidat LPC: lysophosphatidylcholine PDGF: Platelet derived growth factor (Factorul de cretere derivat din plachete) DZ: Diabet zaharat IL-1: Interleukina-1 EGF: Epidermal growth factor (Factorul de cretere epidermal) IGF-1: Insulin-like growth factor-1 (Factorul de cretere insulin-like) MAPK: Mitogen activated protein kinase ADN: Acidul dezoxiribonucleic MG-CSF: Macrophage-Granulocyte Colony-stimulating Factor (Factorul de stimularea al coloniilor granulocitare si monocitare) IL-1: Interleukina 1 ELISA: Enzyme-linked immunosorbent assay IFN- : Interferon- IL-18: Interleukina 18 IL-12: Interleukina 12
44
75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. 103. 104. 105. 106. 107. 108. 109. 110. 111. 112. 113. 114. 115. 116. 117. 118. 119. 120. 121. 122. 123. 124. 125. 126. 127.
Th17 cell: Limfocit T helper 17 CCL: CC chemokine ligand CXCL: CX chemokine ligand GPIIb/GPIIIa: Glicoproteina plachetar IIb/IIIa CD40L: CD40 ligand ADP: Adenozin difosfat P-selectin: P selectina -granules: Granulele trombocitare -granules: Granulele trombocitare TxB2: Tromboxan B2 G-LDL: LDL glicozilat N-LDL: LDL neglicozilat EDTA: Ethylendiaminotetraacetat MPV: Volum plachetar mediu -TG: -tromboglobulina PF4: Factor 4 plachetar TAT: Complex trombin-antitrombin TAFI: Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor GP Ib-IX: Glicoproteina Ib-IX PF3: Factor 3 plachetar TC: Timpul de coagulare TH: Timpul Howell aPTT: Timpul de tromboplastin parial activat TQ: Timp Quick TT: Timpul de trombin PCA: Proteina C activat AACL: Anticorpi anticardiolipin PC: Proteina C PS: Proteina S AT III: Antitrombina III ICC: Insuficiena cardiac congestiv ECG: Electrocardiograma HTA: Hipertensiune arterial COX1: Ciclooxigenaza 1 ADA: American Diabetes Association PLC: Fosfolipaza C IP3: Inozitol trifosfat PgH2: Prostaglandina H2 ASA: Acid acetilsalicilic IRS-1: Substratul receptorului pentru insulin pTyr: Fosfotirosina PI-3 Kinase: Fosfatidil Inositol-3 Kinaza FFA: free fatty acids (Acizi grai liberi) COX2: Ciclooxigenaza 2 NSAIDs: Antiinflamator nesteroidian SCA: Sindrom coronarian acut PCI: Intervenie coronarian percutanat PDE3: Fosfodiesteraza de tip 3 PCI: Intervenie coronarian percutanat -NAPAP: N-alpha-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide AVK: Antivitamine K AO: Anticoagulante orale FA: Fibrilaie atrial
45
Curriculum vitae Informaii personale Nume / Prenume Adres(e) Telefon(oane) E-mail(uri) Naionalitate(-ti) Data naterii Sex Experiena profesional Perioada Funcia sau postul ocupat Numele i adresa angajatorului Perioada Funcia sau postul ocupat Numele i adresa angajatorului Perioada Funcia sau postul ocupat Numele i adresa angajatorului Perioada Funcia sau postul ocupat Numele i adresa angajatorului Perioada Funcia sau postul ocupat Numele i adresa angajatorului Perioada Funcia sau postul ocupat Numele i adresa angajatorului Aptitudini i competene personale Limba(i) matern(e) Limba(i) strin(e) cunoscut(e) Romn Englez, francez, maghiar 1996-2003 Doctor Medic Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa, Str.Universitii nr.16, Iai 2003-2008 Medic rezident specialitatea Hematologie clinic Spital Univ. Sf. Spiridon, B-dul Independenei nr.1, Iai 2009-prezent Medic specialist specialitatea Hematologie clinic Centrul Medical Meditur, os. Pcurari nr.6, Iai 2004-prezent Doctorand Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa, Str.Universitii 16, Iai 2005-2008 Preparator universitar Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa, Str.Universitii nr.16, Iai 2008-prezent Asistent universitar Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T. Popa, Str.Universitii nr.16, Iai BDULESCU Oana Viola Str. Ion Creang 75, Iai, Romnia Mobil:0722242397 violabadulescu@yahoo.com Romn 29 Septembrie 1977 Feminin
46

Rezumat OANA BADULESCU

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Rezumat OANA BADULESCU

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE Gr.T.

Popa Iai Facultatea de Medicin

REZUMATUL TEZEI DE DOCTORAT

Contribuii la studiul particularitilor patogenice ale accidentelor trombotice la pacienii diabetici

Conductor tiinific, Prof.Univ.Dr. Veronica Luca

Doctorand, Asist.Univ. Oana-Viola Bdulescu

178 178 258 262 263 263 283

284 286 304

Pacieni cu manifestri clinice de cardiopatie ischemic 40 20/20 15 10/5 25 10/15

65 (92,9%) 5 (7,1%) 65 (92,9%) 5 (7,1%)

55 (78,6%) 15 (21,4%) 40 (57,1%) 30 (42,9%)

200 150 100 50 0 0 r= - 0.15 25 50 75 vrsta (ani) femei diabetice cu CI

100 50 r= - 0.15 0 0 25 50 75 100 vrsta (ani) femei nondiabetice cu CI

200 150 100 50 0 0 5 10 15 vechime diabet (ani) femei diabetice cu CI 20 r= 0.89

5 10 15 vechime diabet (ani) femei diabetice fr CI

iniial dup tratament 100

0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

r= - 0.21 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai diabetici fr CI

r= - 0.16 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai nondiabetici cu CI

300 250 200 150 100 50 0 0

r= 0.20 5 10 vechime diabet (ani) brbai diabetici cu CI 15

350 300 250 200 150 100 50 0 0

5 10 vechime diabet (ani) brbai diabetici fr CI

iniial dup tratament 100

0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

150 iniial dup tratament

0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

100 50 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

Fig. 9. Evoluia valorilor medii ale factorului X la sexul masculi n

iniial dup tratament

40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

60 40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

iniial dup tratament

40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

10 5 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

400 200 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

800 600 400 200 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

Fig. 17. Evoluia valorilor medii ale D Dimerilor la sexul masculin

iniial dup tratament

40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

40 20 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

2 1.5 1 0.5 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI iniial dup tratament

r= - 0.26 25 50 75 vrsta (ani) femei diabetice cu CI

r= 0.19 25 50 75 vrsta (ani) femei diabetice fr CI 100

r= 0.16 25 50 75 100 vrsta (ani) femei nondiabetice cu CI

r= -0.41 5 10 vechime diabet (ani) femei diabetice cu CI 15

5 10 vechime diabet (ani) femei diabetice fr CI

Fig. 23. Corelaia IL1 cu vechimea diabetului la femei dup tratament

10 5 0 DZ+CI DZ-CI nonDZ+CI

iniial dup tratament

r= 0.04 25 50 75 vrsta (ani) brbai diabetici cu CI 100

r= 0.11 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai diabetici fr CI

r= 0.74 25 50 75 100 vrsta (ani) brbai nondiabetici cu CI