HORMON-HORMON PANKREAS

INSULIN Gen insulin pada manusia terletak pada lengan pendek kromosom 11. Hormon insulin dihasilkan di reticulum endoplasma kasar pada sel B pancreas. BIOSYNTHESIS

Gambar: Sel Beta Pankrea Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

BIOCHEMISTRY PROINSULIN Proinsulin terdiri atas 86 asam amino rantai tunggal (BM,berat molekul, 9000), termasuk rantai A dan B dari molekul insulin ditambah 35 asam amino dari segmen penghubung. Dua proteinase, the prohormoneconverting enzymes PC1/3 & PC2, dikemas bersama dengan proinsulin didalam imatur secretory granul (badan golgi). Enzym-enzym konversi (protease mirip tripsin dan karboksipeptidase B) ini mengenali dan memisahkan 2 pasang asam-asam amino dibasic (3 arginin dan 1 lysin), sehingga menghilangkan intervening sequence. Setelah 2 pasang asam amino dibasic dihilangkan oleh carboxypeptidase E, hasilnya adalah molekul insulin dengan 51 asam amino (rantai A dan B) dan 31 asam amino residu Peptida C.

Gambar: Hormon Insulin (biokimiawi) Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

Proinsulin yang dihasilkan pancreas disekresikan dalam jumlah sedikit ke peredaran darah bersama dengan insulin dan peptida C. Karena proinsulin tidak diremove dihati, sehingga memiliki masa hidup 3-4 jam lebih lama daripada insulin. Proinsulin memiliki 7-8 % aktivitas biologi dari insulin itu sendiri dan ginjal merupakan tempat utama untuk degradasi proinsulin. PEPTIDA C Peptida C terdiri dari 31 asam amino residu (BM 3000) yang terbentuk selama perubahan insulin dari proinsulin dan tidak diketahui aktivitas biologiknya. Disekresikan dari sel B pancreas dengan jumlah yang sama denga insulin. Tidak diremove dihati akan tetapi proses degradasinya terjadi di ginjal. Memiliki masa hidup sekitar 3-4 jam lebih lama dibandingkan insulin. INSULIN Insulin adalah protein yang terdiri dari 51 asam amino dengan 2

rantai ( rantai A {21 asam amino} dan rantai B {30 asam amino} ). Rantai tersebut dihubungkan oleh 2 jembatan disulfida. Sebagai tambahan, terdapat jembatan disulfida intrachain yang menghubungkan posisi 6 dan 11 pada ranatai A. Berat molekul insulin adalah 5808. Insulin endogen memiliki masa hidup hanya 3-5 menit. Insulin dikatabolis oleh enzym insulinase yang terdapat di hati, ginjal, dan plasenta. SEKRESI Pankreas manusia mensekresi sekitar 30 unit insulin perhari pada oramg dewasa normal. Konsentrasi basal dari insulin keadaan puasa rata-rata sekitar 10U/mL (0.4 ng/mL, or 61 pmol/L). Pada normal subyek kontrol, insulin jarang meningkat diatas 100 U/mL (610 pmol/L) setelah makan. Terdapat peningkatan pada konsentrasi insulin perifer 8-10 menit setelah mencerna makanan dan mencapai puncak konsentrasi 30-45 menit kemudian. Kenaikan tersebut diikuti dengan penurunan yang sangat cepat dari konsentrasi glukosa plasma setelah makan, hingga kembali ke keadaan basal pada 90-120 menit. Sekresi insulin basal, terjadi tanpa adanya rangsangan exogen, adalah kuantitas dari insulin yang disekresi pada keadaan puasa. Walaupun tetap dibutuhkan rangsangan dari glukosa untuk membuat sekresi insulin lebih efektif. Stimulasi sekresi insulin , terjadi akibat adanya respon terhadap rangsangan exogen. Glukosa adalah rangsangan yang paling poten dari pelepasan insulin, terdapat dua fase pelepasan insulin terhadap respon dari glukosa. Fase awal, saat konsentrasi glukosa di dalam sistem meningkat tiba tiba dan terjadi pelepasan insulin awal. Fase kedua, Jika keadaan konsentrasi glukosa dipertahankan pada level ini, pengeluaran insulin mengalami penurunan dan akan mulai meningkat lagi sampai kepada keadaan yang tetap.

Gambar: Sekresi hormon insulin Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

MEKANISME SEKRESI INSULIN 1. Glukosa masuk ke sel beta pankreas melalui GLUT 2 akibat konsentrasi glukosa yang tinggi pada peredaran darah. 2. Di dalam sel, glukosa difosforilasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzym glukokinase. 3. Glukosa-6-fosfat lalu mengalami oksidasi untuk membentuk ATP. 4. ATP yang terbentuk akan menghambat kanal ATP-sensitif kalium. Sehingga, kanal tersebut akan menutup. 5. Menutupnya kanal ATP-sensitif kalium akan mendepolarisasi kalsium untuk membuka. 6. Membukanya kanal kalsium akan menghasilkan influx kalsium dalam sel yang akan merangsang fusi dari vesikel yang berisi insulin ke membran sel dan akhirnya akan mensekresikan insulin ke dalam cairan ekstra sel melalui proses eksositosis. kanal

Gambar: Mekanisme Sekresi Insulin Sumber: Fisiologi Guyton

RESEPTOR INSULIN DAN KERJA INSULIN Kerja insulin dimulai saat terjadi pengikatan antara insulin dengan reseptor yang terdapat pada permukaan membran sel target. Banyak dari sel tubuh memiliki reseptor insulin permukaan sel yang spesifik. Di sel lemak, sel hati, dan sel otot pengikatan insulin dengan reseptornya akan mengakibatkan terjadinya respon biologis dari jaringan tersebut terhadap hormon. Insulin reseptor adalah glikoprotein membran yang terdiri atas dua sub-unit protein. Sub-unit alfa (BM 135.000) terletak ekstra selular sebagai tempat pengikatan molekul insulin. Sub-unit alfa diikat olehikatan disulfida ke sub-unit beta yang lebih kecil (BM 95.000). Sub-unit beta menembus membran dan di wilayah sitoplasmanya mengandung tyrosin kinase activity yang akan meinisiasi jalur pensinyalan intra sel spesifik. Insulin yang berikatan dengan sub-unit alfa akan menyebabkan autofosforilasi dari reseptor sub-unit beta, dimana akan menginduksi

aktivitas tyrosin kinase. Reseptor dari aktivitas tyrosin kinase akan mulai kaskade dari fosforilasi sel yang akan meningkatkan atau menurunkan aktivitas dari enzim-enzim ; termasuk insulin reseptor substrat yang akan memediasi perpindahan glukosa transport ke membran sel, sintesa protein, sintesa lemak, sintesa glukosa dan pertumbuhan dan ekspresi gen. Kelainan dari reseptor insulin {konsentrasi, jumlah ataupun keduanya} akan menyebabkan down regulation. Down regulation adalah suatu fenomena dimana terjadi pengurangan reseptor insulin sebagai respon akibat peningkatan insulin level. Down regulation dapat terjadi akibat obesitas, mengkonsumsi karbohidrat berlebihan, dan over insulinisasi berlebihan dari luar.

Gambar: Mekanisme kerja hormon insulin Sumber: Fisiolog Guyton

Gambar: Mekanisme Kerja hormon Insulin Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME 1. Efek Parakrin Efek parakrin dari sel (insulin) & sel D akan menekan sekresi dari glucagon (sel alfa). 2. Efek Endokrin a. Hati (simpanan glikogen : 100 - 110 g atau 440 kkal energi) Membantu Anabolisme Sintesis & penyimpanan glikogen Sintesis protein, trigliserida & VLDL

Menghambat Katabolisme Glukoneogenesis, glikogenolisis, ketogenesis. b. Otot (simpanan glikogen : 500 - 600 g, akan tetapi tidak memiliki enzym glukosa-6-fosfatase sehingga untuk memecah glikogen menjadi glukosa harus melalui siklus enterohepatik) Membantu sintesis protein di otot dengan meningkatkan transpor asam amino & merangsang sintesis protein

ribosomal. Sintesis glikogen dengan meningkatkan transpor glukosa ke dalam otot, meningkatkan aktivitas glikogen fosforilase. c. Jaringan lemak (simpanan lemak dalam bentuk trigliserida) Mekanisme kerja insulin dalam pembentukan trigliserida (3 cara) (1) Insulin merangsang produksi lipoprotein lipase hydrolisis trigliserida dari lipoprotein sirkulasi fatty acid yang terbentuk akan di uptake ke dalam adipocytes. (2) Meningkatkan transport glukosa, meningkatkan -glycerol phospate untuk esterifikasi asam lemak bebas menjadi triglycerides. (3) Insulin menghambat hormone-sensitive-lipase (HSL). GLUT (glucose transporter) Protein Oksidasi glukosa mmerupakan sumber energi yang penting bagi sel terutama untuk fungsi Otak. Karena membran sel impermeable terhadap molekul hydrophobic,seperti glukosa, maka sel membutuhkan protein pembawa untuk transpor glukosa menembus membran sel untuk masuk kedalam sitosol. Beberapa cara untuk memasukkan glukosa : Usus & ginjal energy dependent Na+ cotransporter Sel-sel lainnya no-energy-dependent transporters, difusi glukosa dari konsentrasi tinggi ke konsentrasi rendah untuk menembus sel membran. Glukosa Transporter (GLUT) : GLUT 1, ditemukan pada seluruh jaringan tubuh. Contohnya terletak pada sawar darah otak. GLUT 2, transporter yang terutama ditemukan di hati, usus, dan tubular sel ginjal. GLUT 3, terutama ditemukan pada neuronal surface. GLUT 4, ditemukan pada 2 jaringan utama dari insulin; jaringan otot dan jaringan adipose. Akan tetapi, GLUT 4

terletak intraselular, sehingga membutuhkan sinyal dari insulin untuk dapat bekerja dalam memasukkan glukosa ke dalam sitosol. GLUT 5, bekerja untuk fruktosa pada brush border usus. Islet Amyloid Polypeptide (IAPP) atau Amylin Peptida yang terdiri dari 37 asam amino diproduksi dan disimpan bersama dengan insulin didalam Sel beta pancreas, hanya saja dalam jumlah yang sedikit. Sepertinya bekerja dalam pengaturan fisiologi usus IAPP Menghasilkan suatu deposit amiloid pada pasien DM-II Deposit amyloid adalah Protein-protein fibrillar yang tidak larut (terutama mengandung amilin & peptida prekursornya) yang dapat meluas ke dalam sel & pankreas. GLUCAGON Gen glucagon manusia terletak pada kromosom 2 Glukagon adalah Polipeptida rantai tunggal yang terdiri dari 29 asam amino dengan BM 3485 Glukagon dihasilkan di Sel pankreas Kadar puasa Glukagon adalah 75 pg/ml (25 pmol/L) Masa hidup glucagon di sirkulasi hanya sekitar 3-6 menit Glukagon terutama di degradasi di hati dan ginjal

BIOCHEMISTRY Dihasilkan dari Preproglucagon Proglucagon Glucagon dengan bantuan enzim-enzim protease (prohormone convertase). Dan molekul proglucagon akan dipecah di endokrin L-cell pada usus dan di sel alfa pancreas.

Gambar: Sintesis hormon Glukagon Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

SEKRESI Dihambat oleh glukosa (efek parakrin) Asam amino merangsang sekresi glucagon terutama alanin. Katekolamin, hormon-hormon saluran cerna, glukorkotikoid

merangsang sekresi glukagon Rangsangan simpatis & para simpatis (Vagal) respon sel terhadap hipoglikemi Kadar asam lemak yang tinggi dalam sirkulasi dikaitkan dengan penekanan sekresi glucagon KERJA GLUCAGON Merangsang pemecahan glikogen cadangan Mempertahankan produksi glukosa hati (Glukoneogenesis) meningkatkan ambilan alanin GLUCAGON-RELATED PEPTIDES Pada L-cell di usus, prohormon konvertase 1/3 akan merubah proglukagon menjadi peptida-peptida usus.

Tabel: Kerja Glucagon-related Peptides Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

SOMATOSTATIN Gen penghasil somatostatin terletak pada lengan panjang dari kromosom 3 Somatostatin dihasilkan dari Preprosomastotatin somatostatin (1640 BM) Penghasil somotostatin adalah Sel D () pancreas

Gambar: Sintesis hormon somatostatin Sumber: Endokrinologi dasar dan klinik, Greenspan Baxter

KERJA SOMATOSTATIN Pengatur parakrin & jaringan saluran cerna Mengurangi sekresi pankreas eksokrin dengan cara menurunkan aliran darah organ-organ dalam Memperlambat absorbsi xylosa Kadar Somatostatin jarang melampaui 80 pg/ml (49 pmol/L) Memperlambat pengosongan lambung, mengurangi produksi asam lambung & gastrin. POLYPEPTIDA PANKREAS Dihasilkan oleh Sel F pankreas Sirkulasi level PP meningkat sebagai respon dari pengkonsumsian makanan Terdiri dari Peptida 36 asam amino dengan BM 4200 Kadar normal, 24 4 pmol/ L. Jika >300 pmol/L (tumor endokrin pankreas) Kerja fisiologisnya belum sepenuhnya diketahui