ANEMIA APLASTICA (INSUFICIENTA MEDULARA GLOBALA)

Definitie Anemia aplastic este o boal caracterizat prin pancitopenie n sngele periferic asociat cu o mduv hematopoietic hipocelular, afectnd toate cele trei linii celulare autohtone : eritrocitar, granulocitar i megakariocitar. Reprezint o insuficien medular cantitativ, secundar dispariiei complete sau pariale a esutului hematopoietic, fr proliferare celular anormal. Poate fi congenital sau dobandit, iar n acest ultim caz poate fi primitiv sau toxic. Aplazia medular este legat de o reducere a numarului de celule sue pluripotente susceptibile s se diferenieze. Aplazia pune n joc prognosticul vital iniial prin riscul infecios i hemoragic. Asocierea diagnosticului sau descoperirea ulterioara a unei hemoglobinurii paroxistice nocturne (HPN), a unui sindrom mielodisplazic sau mai rar, a unei leucemii acute mieloblastice trebuie luat n considerare pentru fiecare pacient. Conceptul de anemie aplastic a fost introdus n 1888, de Erlich care comunic cazul unui pacient cu anemie i leucopenie sever, n absena mduvei active, la necropsie. Termenul a fost introdus de Chauffard, n 1904, dar cu un neles mai larg. Acesta a fost limitat la conceptul actual, n 1959, de ctre Scott i col. Epidemiologie Anemia aplastic este o boal rar, cu o inciden anual de aproximativ 2 6 cazuri la un 100.000 de persoane. Boala survine rar n primul an de via. Incidena crete pn la vrsta de 20 ani, se menine stabil pn la 60 ani pentru a crete din nou, dup aceast vrst. Etiologia Anemia aplastic poate fi primitiv, sau familial, i secundar sau dobndit ( Tabelul I). ~n cazul formelor dobndite, pentru aproximativ 50% dintre cazuri, cauza rmne nedeterminat (anemia aplastic idiopatic). Tabelul 1. Clasificarea etiologic a anemiilor aplastice

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A AN. APLASTICE

I. Anemii aplastice dobndite
A. Ageni fizici i chimici - Ageni care produc n mod regulat aplazie cu efectul proporional cu doza - radiaii ionizante, substane radioactive - benzenul i derivaii sai - insecticidele organoclorurate - Ageni care produc accidental hipoplazia medular - medicamente B. Ageni infecioi - virusul hepatitei non-A, non-B (altul dect virusul hepatitic C) - virusul Epstein-Barr - parvovirusul - virusul imunodeficienei umsne - bacilul Koch C. Sarcina

188

D. Timopatii - timoame, scleroza timic E. Fasciita cu eozinofile F. Idiopatice (50%)

II. Constituionale
A. B. C. D. Anemia Fanconi Sindromul Shawchman-Diamond Diskeratoza congenital Anemia aplastic familial

O a doua mare cauz, o reprezint agenii fizici i chimici. Expunerea acut la radiaii ionizante sau la substane radioactive (accidental, profesional sau conflictual) poate produce hipoplazie sau aplazie medular, efectul fiind dependent de doza de radiaii. Ageni chimici industriali sau medicamentoi pot determina anemie aplastic. Unii sunt recunoscui ca ageni etiologici, expunerea antrennd frecvent hipoplazia medular, cum este cazul benzenului i derivailor si, tetraclorura de carbon, insecticidele organoclorurate. Ali ageni produc numai ocazional aplazie medular, un rol important jucndu-l i sensibilitatea sau susceptibilitatea individual. ~n acest grup intr o serie de medicamente ca : Cloramfenicol, Fenilbutazon, sulfonamide, compui de aur, anticonvulsivante(Tabelul II). Tabelul II.

PRODUSE MEDICAMENTOASE ASOCIATE CU APLAZIE MEDULAR|

Clasa terapeutic
Ageni antiinfecioi

Asociere frecvent
Cloramfenicol Quinacrin

Asociere rar
Streptomicina Penicilina Meticilina Sulfamidele Tetracicline Acidul acetilsalicilic Indometacin Diclofenac Carbamazepina Difenilhidantoina Carbimazol Propiltiouracil Meprobamat Clorpromazin Clordiazepoxid Tolbutamid Clorpropamid d-Penicilamina Cimetidina Bismut Ticlopidina

Antiinflamatorii Anticonvulsivante Antitiroidiene Sedative Antidiabetice orale Altele

Fenilbutazona Metilfenilhidantoina Trimetadiona

Compui de aur

Infeciile, n special virale, pot determina insuficien medular global. Hepatitele virale pot antrena, uneori, citopenii variabile, tranzitorii iar rareori, se pot instala aplazii severe. Acestea apar mai ales n cazul hepatitelor non-A, non-B, produse de un alt virus dect virusul C. Survin predominant la adulii tineri, de sex masculin, n faza de recuperare a perioadei acute. Evoluia

189

este adesea fulminant, cu supravieuire pe termen lung sub 10%. Au fost semnalate cazuri de anemie aplastic n cursul infeciilor cu virusul citomegalic, virusul Ebstein-Barr sau parvovirus. Ultimul survine adesea pe fondul unei anemii hemolitice congenitale (drepanocitoz, talassemie). Pancitopenii, uneori severe, au fost semnalate la bolnavi cu tuberculoz dar, adesea, mduva nu este hipoplazic. Anemii aplastice au fost semnalate, rar, i n alte afeciuni ca : colagenoze ca sclerodermie, fasciita cu eozinofile ; in cursul sarcinii, cu ameliorare postpartum sau postabortum ; afeciuni timice ca scleroza timic, timoame ; anorexie nervoas boala gref contra gazd Fiziopatologie Cteva mecanisme concur la producerea anemiei aplastice : Anomalii cantitative sau/i calitative intrinseci, ale celulelor stem hematopoietice ce antreneaz un deficit de producie a liniilor celulare sanguine. Rmne mecanismul fundamental, unanim acceptat i confirmat de o serie de observaii. Existena unui defect la nivelul micromediului medular. Acesta conine elemente stromale ca fibroblati, celule reticulare adventiciale, celule endoteliale, adipocite, alturi de celule accesorii ca macrofagele. Conlucrarea ntre acestea creaz micomediul competent necesar viabilitii i funcionalitii celulelor stem. Orice anomalie la nivelul acestor componente ar putea altera micromediul cu incompetena celulelor stem. Anomalii cantitative sau calitative n producia de factori de cretere hematopoietici sau alterri n producia de citokine cu efect inhibitor asupra hematopoiezei. Supresia imunologic a hematopoiezei mediate umoral, celular sau prin limfokine. Mecanismele ce par implicate n majoritatea cazurilor sunt primul i ultimul, sau o combinaie a acestora. Clinica Debutul este adesea insidios. Simptomele depind de severitatea citopeniilor, viteza de progresie a acestora, apariia complicaiilor infecioase sau hemoragice. a. Manifestri la diagnostic Astenie progresiv, fatigabilitate, ameeli, vertije i alte semne datorate anemiei i scderii oxigenrii tisulare ; Infecii cu diferite localizri, n funcie de severitatea neutropeniei. Sunt adesea bacteriene, cu germeni ocazional patogeni. La cei tratai cu antibiotice pot surveni infeciile fungice. Sngerri, cu diverse localizri : cutanate, mucoase, organice. Frecvena i severitatea lor depinde de severitatea trombocitopeniei. Riscul crete cnd trombocitele scad sub 20.000/mm3. b. Semne clinice Examenul clinic poate releva semne legate de cele trei sindroame (anemic, hemoragic, infecios) paloare sclero-tegumentar cu tent cerat; purpur peteial i echimotic;

190

 hemoragii mucoase (bucale, digestive, metroragii), retiniene stomatit, gingivit, faringo-amigdalit, adesea de tip ulcero-necrotic; splenomegalie poate apare n evoluie, iar hepatomegalia i adenopatiile sunt rar semnalate. Prezena lor la diagnostic atrage atenia asupra unei patologii asociate. Examenele paraclinice a. Examenul sngelui periferic anemie normocrom, normocitar, aregenerativ este semnul cel mai frecvent ntlnit. Uneori se poate evidenia o macrocitoz moderat cu anizocitoz; leucopenie cu neutropenie cu PN < 1.500/mm3 i uneori monocitopenie; limfocitoz relativ (70 90 % n formul); trombocitopenie de severitate variabil; frotiul evideniaz o morfologie eritrocitar normal, cu excepia unei macrocitoze moderate. Absena celulelor anormale de pe frotiu b. Analize biochimice fierul seric este crescut ca i saturaia siderofilinei; timpul de sngerare este alungit, corespunztor severitii trombocitopeniei. c. Examenul mduvei osoase Mielograma : mduva este hipocelular, cu rarefierea celor 3 linii mieloide i creterea relativ a numrului de limfocite, plasmocite i celule histiocitare. Absena semnelor de dismielopoiez sau a celulelor anormale. Totui, o mielogram sarac nu poate constitui singura criteriul de diagnostic pentru aplazia medulara. Biopsia osteomedulara (BOM) este indispensbila pentru diagnostic !!! BOM : mduva este hipocelular, chiar dezertic cu rare zone celulare ntre adipocite, i un edem hemoragic al tramei de susinere. Ea confirm absena celulelor tumorale sau a mielofibrozei. d. Alte examene Studiul citogenetic pentru cutarea unei fragiliti cromozomiale excesive. La pacientii de pna la 40 ani putem evoca posibilitatea unei boli Fanconi. cariotipul medular : n cautarea unei trisomii 8 sau monozomie 7 (semne de evoluie). Scintigrafii - ncorporarea medulara de Indium-transferina sau de Fe 59 care pot fi absente sau diminuate sau ntarziate e. Bilant complementar Grup sanguin + fenotip eritrocitar complet (inaintea oricarei transfuzii). Cautarea de aglutinine neregulate Fenotipare HLA a pacientului si fratriei (daca < 65 ans) Bilant imunologic si virologic : serologii virale (HIV, hepatite A, B et C ; EBV, parvovirus B19, CMV) ; anticorpi anti-nucleari, factor reumatoid.

191

Diagnostic diferenial Diagnosticul de anemie aplastic este un diagnostic de excludere ce impune eliminarea celorlalte cauze care conduc la pancitopenie (cauze centrale sau periferice)(Tabelul III). Tabel III

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A PANCITOPENIILOR

A. Cauze centrale (medulare) A.1. Mecanism infiltrativ/hipoplazic - leucemii acute aleucemice - mielom multiplu - infiltrare medular limfomatoas - metastaze medulare carcinomatoase (mecanism infiltrativ sau inhibitor citokinic) - fibroza medular - osteomielofibroz, osteopetroz - anemia aplastic A.2. Mecanism displazic - deficit de acid folic i vitamina B12 - sindroame mielodisplazice - altele : infecii severe, bruceloz, sarcoidoz B. Cauze periferice B.1. Hipersplenism - splenomegalie congestiv - limfoame splenice - tezaurismoze - boli infecioase : tuberculoz, sifilis, kala-azar - hepatopatii cronice - primitiv B.2. Autoimunitate - sdr limfoproliferative - lupus sistemic diseminat C. Mecanisme mixte - hemoglobinuria paroxistic nocturn - infecii : septicemii, micobacterii, bruceloz - sarcoidoza - sarcina

Evoluia complicaiile i prognosticul Prognosticul acestor pacieni rmne destul de rezervat. Introducerea grefei medulare de la donator n arsenalul terapeutic al anemiei aplastice a determinat o ameliorare a supravieuirii globale. }innd cont ns, de limitrile impuse de vrst i de ansa de a avea un donator, ameliorarea nu este semnificativ. Supravieuirea acestor pacieni urmeaz un model bifazic cu o mortalitate precoce crescut (25% n primele patru luni) care apoi scade treptat. Mortalitatea global la 5 ani este de 70% . Un sfert supravieuiesc sub un an, 50% peste un an iar 10 20 % se remit spontan. Mediana de supravieuire este de 12 luni. Prognosticul bolii depinde de diferii factori. De-alungul timpului s-au ncercat realizarea de indici prognostici pe baza acestor factori. Etiologia aplaziei poate influena prognosticul. Astfel mortalitatea este major la cei cu boal congenital, i de 60% n primele 2 luni la cei cu hepatit acut. Cei cu aplazie secundar agenilor chimici au un prognostic mai favorabil.

192

Diverse sisteme de evaluare a prognosticului au luat n calcul : sngerrile la debut, sexul, intervalul ntre debut i diagnostic, reticulocitele, neutrofilele, numrul de leucocite, plachete, procentajul de celule mieloide n mduv. Ulterior Grupul Internaional de Studiu al Anemiei Aplastice a realizat un sistem mai simpu de evaluare prognostic folosind drept criterii : numrul de neutrofile, trombocite, procentul de reticulocite i gradul de hipocelularitate medular. Astfel anemiile aplastice se clasific n uoare, medii i severe, cu prognosticul corespunztor (Tabelul IV). Tabelul IV

CRITERII PENTRU ANEMIE APLASTIC| SEVER|

Neutrofile < 500/mm3 Trombocite < 20.000/mm3 Reticulocite < 1% Mduva cu hipocelularitate sever (25%) sau cu hipocelularitate moderat (50%) dar cu celulele hematopoietice sub 30% din celulele reziduale * Aplazia sever este definit dou sau trei criterii sanguine sau de criteriul medular

CRITERII PENTRU ANEMIA APLASTIC| MODERAT|

neutrofile 500 - 1500/mm3 trombocite 20.000 - 40.000/mm3 reticulocite 20 000 - 40 000/mm3 mduv cu hipocelularitate moderat (50%)

Mortalitatea precoce este determinat de complicaiile infecioase sau hemoragice. Evoluia de lung durat este marcat de riscul unor neoplazii hematologice (leucemii, mielodisplazii), mai ales la ce tratai cu imunosupresoare, sau tumori solide, mai ales la cei cu gref medular. Prognosticul pacienilor cu anemie aplastic moderat este mai bun dect al pacienilor cu forma sever, totui, muli dintre pacieni vor deceda ca urmare a complicaiilor antrenate de pancitopenie sau de suprancrcarea cu fier secundar transfuziilor repetate.

Tratamentul Strategia terapeutic n anemia aplastic se bazeaz pe severitatea bolii, datele din literatur referitoare la rspunsul terapeutic obinut la diferitele modaliti terapeutice utilizate, i de evoluia bolii. Pacienii care prezint o form sever de boal (vezi criteriile) trebuie tratai ct mai rapid pentru c dintre acetia marea majoritate vor deceda n primele patru luni sau/i n primii doi ani. Pentru acetia prima opiune terapeutic o reprezint grefa medular. Ei vor fi evaluai n acest scop (tipare HLA), innd cont de aspecte legate de vrst i de existena unui potenial donator. ~n cazul n care aceste condiii nu sunt ntrunite se va apela la tratamentul imunosupresor. Tabloul VI OP}IUNI TERAPEUTICE ~N ANEMIA APLASTIC|
Tratamentul de prim linie

193

Allogrefa de mduv osoas donator din fratrie donator familial compatibil HLA Imunosupresie GAT 15 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon GAL 0,75 mg/kg/zi, 8-10 zile +/- Metilprednisolon Ciclosporin 12 mg/kg/zi cu modulare sptmnal GAT + Ciclosporin Tratament de a doua linie Hormonii androgeni Testosteron, testosteron propionat 1-2 mg/kg/zi, 3 - 6 luni Oximetalon 3-5 mg/kg/zi, 3 - 6 luni Corticoterapie Factori de cretere hematopoietic G-CSF sau GM-CSF 300-350 microg/zi, 21 zile + Metilprednisolon 0,5-1 g/zi, 5 zile Allogrefa medular donator strin compatibil HLA donator nrudit parial compatibil Tratament adjuvant Transfuzii de concentrate eritrocitare Transfuzii de concentrate plachetare Transfuzii de concentrate leucocitare Profilaxia i tratementul complicaiilor infecioase Tratamente experimentale Factori de cretere hematopoietic stem cell factor trombopoietina combinaii Anticorpi monoclonali anti limfocite T

I. Terapia de susinere 1. Msuri generale supravegherea periodic a tabloului hematologic cu administrarea de transfuzii i adoptarea msurilor de limitare a riscului infecios sau hemoragic, dup caz ntreruperea contactului cu orice potenial toxic medular n cazul n care numrul granulocitelor scade sub 1.000/mm3, sau al polimorfonuclearelor neutrofile scade sub 500/mm3 riscul infecios crete semnificativ impunnd o serie de msuri de protecie ca : evitarea locurilor aglomerate i contactul cu persoane infectate, splarea frecvent a minilor cu dezinfectante. La pacienii spitalizai se impun msuri de reducerea potenialului infectant : izolarea lor, dezinfectarea frecvent a minilor, corpului, obiectelor, suprafeelor. Unii autori recomand utilizarea de mti, bonete, mnui de ctre personalul medical, dar beneficiul nu a fost demonstrat n mod clar. Adesea se recomand utilizarea profilactic a antibioticelor nerezorbabile pe cale oral pentru reducerea riscului de infectare cu germeni din tubul digestiv, sau utilizarea profilactic de sulfamide sau chinolone. injeciile intramusculare sunt contraindicate (trombocitopenie) se recomand utilizarea aparatelor de ras electrice n locul lamelor de ras

194

 periajul dentar cu o periu moale prevenirea sau scurtarea sngerrilor catameniale n cazul n care acestea sunt abundente 2. Terapia substitutiv transfuzional se impune de fiecare dat cnd valorile hematologice devin manifeste clinic (anemie, sngerri, infecii) afectnd calitatea vieii sau antrennd un risc letal. pentru persoanele cu potenial grefabil transfuziile vor fi evitate pe ct posibil, mai ales cu produse provenind de la donatori familiali, pentru prevenirea imunizrilor fa de antigenele familiale (ceea ce ar favoriza reacia gref contra gazd). Atunci cnd se impun, se vor folosi produse deleucocitate, iradiate, eventual de la donatori fr infecie cu virus citomegalic n antecedente. n caz de anemie, se vor transfuza concentrate eritrocitare. Valoarea prag a hemoglobinei poate fi de 6 mg/dl, sau de 8 mg/dl la cei cu instalare rapid sau cu alte tare organice ce pot fi potenate de anemie. n caz de trombocitopenie se vor transfuza concentrate trombocitare multidonor sau unidonor. Valoarea prag pentru care se indic transfuzia, este de 10.000 20.000/mm 3, aceast valoare putnd crete pn la 50.000/mm3 n caz de sngerri, asocierea unor afeciuni cu potenial hemoragic, asocierea de febr, infecii, anomalii ale coagulrii. transfuzia de concentrate granulocitare poate fi indicat n caz de infecie sever, documentat, insuficient controlat de antibioterapie. 3. Tratamentul episoadelor febrile orice episod febril n context de granulocitopenie i/sau neutropenie impune demararea unei antibioterapii empirice cu un spectru larg. la apariia febrei (peste 38 38,50C) se impune o anamnez amnunit i un examen clinic atent pentru orientarea spre focarul infecios i posibilul agent infectant. ~n plus, se impune prelevarea diverselor produse biologice pentru examene bacteriologice (urin, snge, sput, exudat faringian, plgi, catetere), eventual examene speciale pentru anumii germeni fungi, Listeria, Nocardia, Pneumocystis). demararea tratamentului antibiotic cu o asociere cu spectru larg ca : penicilin semisintetic (amoxicilina, amoxicilina+acidul clavulanic, piperacilina) cu un aminoglicozid (gentamicina, amikacina, netromicina), sau o cefalosporin (cefuroxim, ceftazidim) cu un aminoglicozid sau o chinolon de a treia generaie (ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina). ~n caz de suspiciune a unei infecii cu gram-pozitivi, n special stafilococ rezistent la meticilin, sa va asocia Vancomicina sau Teicoplanina. ~n caz de infecie fungic se va apela la amfotericin B, fluconazol sau itraconazol. Ulterior tratamentul poate fi adaptat n funcie de rezultatele examenelor bacteriologice. II. Modaliti terapeutice 1. Transplantul medular reprezint tratamentul de elecie pentru pacienii cu vrsta sub 40 ani, cu form sever de boal i care au n fratrie un donator potenial cu compatibilitate HLA total. Peste 40 ani riscul grefei crete putnd depi beneficiul, astfel c peste 50-55 ani (60 pentru unele center) grefa i pierde indicaia; riscul complicaiilor post-gref este cel mai sczut n cazul gemenilor monozigoi (grefa singenic);

195

 dat fiind numrul sczut de pacieni cu donator compatibil n fratrie comparativ cu numrul pacienilor cu anemie aplastic, exist tendina de a lrgi sfera potenialilor donatori prin utilizarea de donatori nenrudii, dar cu compatibilitate HLA complet sau donatori, rude cu pacientul dar cu compatibilitate parial; complicaiile majore ale grefei medulare sunt respingerea grefei i boala grefei contra gazd. respingerea grefonului fie de la nceput (absena grefrii celulelor sue hematopoietice) sau secundar (dup grefare) reprezint o complicaie major a transplantului la cei cu anemie aplastic. Se datoreaz fie unei condiionri insuficiente cu imunosupresie insuficient a gazdei, fie patologiei imune subjacente ce particip la etiopatogenia bolii. Antreneaz o mortalitate crescut, iar repetarea transplantului d rezultate doar n 30% din cazuri. boala grefei contra gazd este mediat de celulele imunocompetente ale donatorului i reprezint o cauz major de morbiditate i mortalitate tardiv, la aceti pacieni. Poate avea o form acut sau una cronic. Utilizarea de metotrexat i ciclosporin pare a reduce incidena i amploarea acestei complicaii. 2. Tratamentul imunosupresor - s-a dezvoltat ca o alternativ terapeutic a pacienilor cu anemie aplastic, cu att mai mult cu ct observaiile clinice i investigaiile paraclinice au sugerat intervenia unui mecanism imunologic n medierea alterrilor medulare. Globulina antitimocitar (GAT) reprezint tratamentul de elecie pentru pacienii care nu sunt candidai pentru grefa medular; acioneaz mixt prin citoliza limfocitelor T i prin inhibarea funciilor acestora, mai ales n producia limfokinelor supresive. Administrarea lor determin reducerea rapid a limfocitelor T circulante la sub 10% din numrul lor; rspunsul terapeutic este evaluat la aproximativ 50% din pacieni dar, doar la o treime dintre ei rspunsul este complet. Normalizarea valorilor hematologice este rar, adesea se produce o ameliorare progresiv (etalat pe luni - ani) a acestora la valori care permit prevenirea accidentelor hemoragice spontane, infeciilor, i reducerea necesarului transfuzional; se administreaz n doze de 10 20 mg/kg/zi timp de 8-14 zile (cu o medie de 10 zile) sau n doze de 40 mg/kg/zi timp de 4 zile cu aceeai eficacitate i efecte secundare mai reduse. GAT se administreaz lent, n 4 6 ore, n soluie salin; administrarea de GAT se complic adesea cu boala serului (45%) i alte accidente alergice. Astfel, se recomand testarea cutanat nainte de demararea tratamentului. Dac dup administrarea subcutanat a 0,1 ml din diluia de 1:1.000, survine o reacie local sever sau general, se impune utilizarea altui tratament. Pentru prevenirea reaciei se recomand asocierea de Metiprednisolon 40 mg/m2/zi timp de 2 sptmni cu scderea treptat a dozelor pn la sistare; supravieuirea la un an este de 40 75%; pacienii sub 20 ani i cu neutrofile sub 200/mm3 par a rspunde mai puin bine. Globulina antilimfocitar (GAL)

196

 este un preparat echivalent cu ser antilimfocite din canalul limfatic toracic, produs i comercializat n Europa, spre deosebire de GAT produs n SUA; are o eficacitate similar; se administreaz n doze de 0,75 mg/kg/zi, timp de 8 zile asociat cu Metilprednisolon n doze de 5 mg/kg/zi n zilele 1-8, apoi 1 mg/kg/zi n zilele 9-14; se administreaz intravenos, lent, ntr-un interval de 8-12 ore. Ciclosporina inhib funcionalitatea limfocitelor T, mai ales producia de limfokine; pare a fi mai eficace ca tratament de a doua linie, la pacienii rezisteni la tratamentul cu GAT sau GAL, putnd antrena 50% rspunsuri. Majoritatea rspunsurilor se instaleaz la cteva luni de la debutul tratamentului, i pot persista dup ntreruperea acestuia; se recomand doze de 12 mg/kg/zi la adult i 15 mg/kg/zi la copil, administrate oral n dou prize cotidiene, sub supravegherea sptmnal sau bilunar a concentraiei serice a Ciclosporinei i ajustarea dozelor pentru a menine concentraia ntre 200 i 500 g/l; tratamentul este administrat minim trei luni, iar n caz de rspuns, se continu pn la obinerea rspunsului hematologic maxim, apoi se scad dozele n trepte, ntr-un interval de cteva luni; efectele adverse ale tratamentului pot fi : retenie azotat moderat, afectare hepatic, hipertensiune, hipertrofie gingival, sindrom neuropsihic (posibil datorit hipomagnezemiei), infecii (pneumocistoz). ~n cazul creterii transaminazelor se impune oprirea tratamentului pentru 1-4 zile apoi reluarea cu doze mai mici. ~n cazul persistenei alterrii testelor hepatice se impune renunarea la tratament. Tratamentul combinat ntre GAT i Ciclosporin eficacitatea terapeutic este superioar tratamentului cu GAT cele dou produse se administreaz succesiv tratamentul combinat antreneaz un rspuns hematologic superior (aproape dublu), mai rapid i mai complet cu un procentaj de recderi mai sczut, dar cu o supravieuire global similar celor tratai cu fiecare preparat separat. 3. Alte tratamente Hormonii androgeni mecanismul de aciune const n stimularea produciei de eritropoietin i stimularea proliferrii progenitorilor eritrocitari i granulocitari; acest tratament este indicat mai ales n formele medii, cu o evoluie cronic; se pot folosi metiltestosteron, testosteron propionat, sau oximetolon n doze de 1-2 pn la 3-5 mg/kg/zi timp de 3-6 luni; rspunsul poate fi precoce (2-4 sptmni) sau tardiv (5-6 luni). Rspunsul cel mai evident se obine pe linia eritrocitar, cel trombocitar fiind observat cel mai rar; au fost semnalate remisiuni complete, persistente i dup ntreruperea tratamentului; tratamentul androgenic poate uneori ameliora rspunsul terapeutic a formelor severe la GAT i corticoizi. Corticoterapia a fost utilizat pe scar larg dar rspunsul terapeutic a fost mediocru, mai eficace doar la 12-15% dintre cei tratai;

197

 n doze mici, de 1 mg/kg/zi, Metilprednisolonul se folosete asociat cu GAT sau GAL, dar singur, n doze mari, de 20-50 mg/kg/zi poate determina rspunsuri hematologice. Factori de cretere hematopoietici ar putea crete numrul celulelor sanguine prin stimularea celulelor progenitoare existente la nivel medular, n special ale liniei granulocitare; se pot folosi G-CSF sau GM-CSF, n doze de 250-300 g/zi ce pot antrena creteri tranzitorii ale neutrofilelor la majoritatea pacienilor, dar cu revenirea la valorile iniiale dup oprirea tratamentului; dei nu exist argumente evidente n favoarea eficacitii lor, factorii de cretere sunt utlizai adesea la pacienii cu anemie aplastic sever. Splenectomia ar putea influena pozitiv evoluia anemiei aplastice prin dou mecanisme : ndeprtarea efectului inhibitor asupra hematopoiezei i ndeprtarea situsului unde eritrocitele i trombocitele pot fi sechestrate i distruse. Indicaiile acestei metode terapeutice sunt limitate la pacienii cu forme moderate, la care mduva nu este complet aplastic, la cei la care s-au obinut rspunsuri sub corticoizi sau la cei la care captarea splenic a demonstrat participarea splinei la producerea citopeniilor. III. Strategii terapeutice (un posibil algoritm) ~n cazul pacienilor cu aplazie sever decizia asupra tratamentului de prim intenie va ine seama de vrsta pacientului i existena unui potenial donator; pentru pacienii sub 45 ani se va practica tipajul HLA al pacientului i al fratriei. pentru pacienii sub 20 ani cu donator potenial se va recurge la transplantul medular ct mai rapid, cu reducerea la minim a transfuziilor pretransplant. Acest tratament d rezultatele cele mai bune la acest grup de pacieni, cu o rat sczut a complicaiilor. ~n cazul n care nu exist donator n fratrie se va recurge la tratament imunosupresor sau se va cuta un donator strin, compatibil, sau o rud cu compatibilitate parial. pentru pacienii ntre 20 i 45 ani fr donator, se va recurge la imunosupresie. Decizia este mai delicat n cazul acelor cu donator potenial. Trebuie avute n vedere morbiditatea i mortalitatea asociat cu transplantul, i care cresc cu vrsta. Se va avea n vedere severitatea bolii, ansa de rspuns la imunosupresoare, statusul pacienilor. Tratamentul imunosupresor const n asocierea de GAT/Cyclosporin. Rspunsul terapeutic se apreciaz dup 3-4 luni de tratament : o Eec (PN < 500/mm3, necesar transafuzional de GR i Tr) sub 20 ani cu donator compatibil se face allotransplantul / sub 20 ani fr donator sau peste 20 ani se repet o nou cur cu GAT/Cyclosporin o Rspuns parial (PN > 500/mm 3, necesar transfuzional GR i Tr) se repet o a doua cur cu GAT/Cyclosporin. ~n ambele situaii se repet aprecierea rspunsului la a doua cur - fr rspuns suplimentar sub 40 ani se ncearc allotransplantul / fr donator sau peste 40 ani se va recurge la alt tratament (mai jos) / cu rspuns bun se va continua cu Cyclosporina (durata variabil).

198

o Rspuns bun (PN > 500/mm3, fr necesar transfuzional GR i Tr) se va continua tratamentul cu Cyclosporin (pn la apariia efectelor secundare). pentru pacienii peste 45 ani, decizia este iari simpl : se vor folosi imunosupresoarele (ca mai sus). n caz de absena rspunsului sau recdere dup gref se vor utiliza imunosupresoarele. n lipsa rspunsului la imunosupresoare sau n caz de apariia de complicaii majore se va recurge la corticoterapie n doze mari flash (Metilprednisolon 0,5-1g/zi, 5 zile) asociat sau nu cu factori de cretere cu supraveghere. ~n absena rspunsului, sau de la nceput, se poate recurge la terapia cu hormoni androgeni. n paralel se va recurge la terapia de susinere i substituie. II. ANEMIA APLASTIC| CONSTITU}IONAL| Se caracterizeaz prin prezena anomaliilor hematologice din copilrie, asocierea altor defecte congenitale i agregarea familial a cazurilor. Predispoziia pentru anemia aplastic este transmis genetic. Din acest grup fac parte anemia Fanconi, anemia aplastic familial, diskeratoza congenital. a) Anemia Fanconi Este o boal congenital familial. Debuteaz clinic n primii 10 ani de via, mai ales n jurul vrstei de 7 ani. Tabloul clinic este variabil asociind pancitopenie (anemie, leucopenie i trombopenie care apar cel mai precoce), pigmentare brun a tegumentelor, anomalii scheletale (nanism, microcefalie, hipoplazia sau absena policelor sau radiusului, degete suplimentare), alte anomalii (hipogenitalism, strabism, hipoplazie renal, microftalmia, retardare mintal), instabilitate cromosomial, cu o inciden crescut a rupturilor cromosomiale, ce pot favoriza riscul crescut de apariie a unei leucemii sau tumori solide, n evoluie. Majoritatea pacienilor rspund la tratamentului corticoid sau androgenic dar necesit tratament de ntreinere. Majoritatea decedeaz n a doua decad de via prin complicaii infecioase sau hemoragice. b) Dyskeratosis congenita Boala afecteaz cu predominan sexul masculin. Se manifest prin : hiperpigmentare reticular, distrofie ungheal, leucoplazie la nivelul mucoaselor, uneori anomalii scheletale. Prima manifestare hematologic o constituie trombocitopenia amegacariocitar, manifestndu-se din perioada neonatal. Unii pacieni evolueaz spre anemie aplastic sau unele neoplazii. Se poate apela la corticoterapie singur sau n asociere cu hormonii androgeni dar rspunsurile sunt inconstante i incomplete. c) Sindromul Shwachman-Diamond (Insuficien pancreatic i pancitopenie) Au fost communicate cteva cazuri de pacieni asociind pancitopenie, hipoplazie medular i insuficien secretorie enzimatic pancreatic major. O parte evolueaz spre anemie aplastic sau dezvolt neoplazii hematologice. d) Anemie aplastic familial

199

S-au semnalat cazuri rare de familii n care apar mai multe cazuri de anemie aplastic dar fr prezena stigmatelor din anemia Fanconi (pigmentare brun a tegumentelor, anomalii scheletale).

200