LEUCEMIILE ACUTE

I. INTRODUCERE Leucemiile acute reprezint un grup heterogen de proliferri maligne ale celulelor stem (sue) hematopoietice, totipotente (uncomitted) sau unipotente (comitted). Ele se caracterizeaz printr-o expansiune clonal a unor celule imature (aparinnd liniei limfoide sau mieloide), care i-au pierdut capacitatea de difereniere i maturare. Procesul proliferativ determin acumularea celulelor maligne cu invadearea mduvei osoase hematoformatoare avnd drept consecin suprimarea creterii i diferenierii celulelor medulare normale, i diminuarea produciei de celule sanguine. Drept consecin, survin citopenii variabile n sngele periferic. Acestea pot fi manifeste determinnd asocierea unor sindroame : anemic, infecios i hemoragic. Proliferatul leucemic poate prsi mduva, trece n snge i poate invada orice organ. Practic, cteva organe sunt implicate preferenial : ganglionii, ficatul, splina, tegumentele, sistemul nervos central i testicolele. Aceast infiltraie extamedular va determina sindromul tumoral. II. EPIDEMIOLOGIE Incidena leucemiei acute variaz ntre 1 i 6,5 cazuri la 100.000 de persoane din populaie, pe an. Incidena variaz cu tipul citologic i vrst. Leucemia acut limfoblastic are o incidenta de aproximativ 1,5-2,5 cazuri noi/100.000 locuitori/an. Reprezinta 80% din LA la copil i 20% din LA la adult, cu 2 picuri de frecven: la copilul de 2 - 10 ani (75% din cazuri sunt diagnosticate nainte de 6 ani) i la adultul de peste 50 ani. Este ceva mai frecventa la la baieti cu un sex ratio de 1,3/1. LAL este mai frecventa la caucazieni decat la negri. LAM au o incidenta globala de 3 cazuri noi anual la 100.000 persoane, i reprezint n mare parte o patologie a adultului. Incidena crete cu vrsta pentru a atinge 10 cazuri la 100.000 persoane la cei peste 80 ani. Varsta mediana la debut este in jur de 65 ani ceea ce implica o incidenta crescuta la varstele avansate, teren pe care terapia standard nu poate fi aplicata datorita toxicitatii citostaticelor utilizate. Leucemiile acute reprezint aproximativ 10 % din patologia neoplazic i reprezint principala cauz de deces neoplazic la grupa de vrst sub 35 ani. III. ETIOLOGIA Cauza producerii leucemiei acute rmne o necunoscut pentru majoritatea cazurilor diagnosticate. Au fost identificai o serie de factori ce par a fi implicai n procesul de leucemogenez : Expunerea la radiaii Expunerea la substane chimice industriale (benzenul i hidrocarburile aromatice, insecticidele organo-clorurate .a.) sau medicamentoase (cloramfenicol, AINS, arsenic i mai ales citotoxicele antineoplazice). Virusuri rolul lor a fost demonstrat la animale. Pentru unele virusuri, ca HTLV-I, rolul a fost demonstrat i pentru organismul uman. Factori congenitali i familiali agregarea familial a unor cazuri de leucemii acute i alte neoplazii hematologice, incidena crescut a leucemiilor acute ale unor copii cu deficite imunologice congenitale sau unele instabiliti cromozomiale. Pentru majoritatea cazurilor cauza rmne necunoscut i cazurile sunt considerate primitive. Pentru un numr mai restrns de cazuri, apariia leucemiei acute este asociat unui

context bine definit ca : evoluia unor alte hemopatii ( leucemia granulocitar cronic, sindroame mielodisplazice sau hemoglobinuria paroxistic nocturn ), pacieni cu alte neoplazii hematologice sau nehematologice, sau alte afeciuni ce au necesitat chimioterapie i/sau radioterapie, pacieni cu transplant organic tratai cu imunosupresoare. Aceste cazuri sunt considerate secundare, i au un prognostic mult mai rezervat. De peste 20 ani, se tie c terapia cu citostatice anticanceroase poate s se complice in evoluie cu aparitia de leucemii acute secundare, predominant de tip LAM. Se disting dou tipuri de LAM secundare. LAM care survine dup terapia cu ageni alkilani - se observa la pacientii tratai pentru boala Hodgkin i se coreleaz cu tipul de tratament (MOPP) i numrul de cure. Se caracterizeaz cu un interval pn la apariie de 5-7 ani, frecvent prezena unei etape preleucemice mielodisplazice, caracterul adesea nedifereniat i asocierea de anomalii citogenetice ale cromozomilor 5 i/sau 7. Sunt adesea chimiorezistente i au un prognostic extrem de rezervat. LAM secundare utilizrii in terapie a inhibitorilor de topoizomeraza II : epipodofilotoxine (VP16 si VM 26) i antracicline. Aceste LA apar mai ales dupa tratamentul tumorilor solide. Se caracterizeaz printr-un interval pn la instalare mai scurt, de doar 2-3 ani, absena fazei preleucemice i asocierea de anomalii citogenetice specifie, identice cu acelea observate in LAM de novo : translocaii ce implic 11q23 pentru LAM dup epipodofilotoxine i t(8;21), t(15;17) sau inv(16) pentru LAM dup tratamentul cu antracicline. Manifestrile clinice sunt similare celor din LAM de novo dar prognosticul este mult mai rezervat. IV. CLASIFICAREA LEUCEMIILOR ACUTE Clasificarea actual a leucemiilor acute este complex, avnd la baz coroborarea rezultatelor mai multor tehnici de analiz. Trsturile clinice i evolutive sunt utile dar total insuficiente i uneori irelevante. Prima contribuie hotrtoare a avut-o evaluarea morfologic a celulelor leucemice. Ulterior, n sprijinul caracterizrii tipului celular proliferant s-au asociat tehnici noi ca : examenul citochimic, imunofenotipic, citogenetic i, eventual, de biologie molecular. a) Clasificarea FAB Clasificarea tradiional a leucemiilor acute s-a bazat pe descrierea morfologic a tipului celular predominant prezent n mduva osoas i relaia acesteia cu corespondenta sa normal din sistemul hematopoietic. Clasificarea FAB, realizat n 1976 de un grup franco-americano-britanic, are la baz fenotipul celular - aspectul morfologic celular observat la examenul microscopic al frotiului medular i celui din sngelui periferic, completat de cteva tehnici de citochimie. Dei hemograma i aspectul frotiului din snge periferic pot fi sugestive, pentru diagnosticul pozitiv, i precizarea subtipului, examenul medular este indispensabil. Diagnosticul de leucemie acut este stabilit n prezena celulelor blastice care depesc procentul de 30 % din totalul celulelor nucleate medulare. A. Leucemiile acute limfoblastice : Clasificarea FAB recunoate trei subtipuri de leucemii acute limfoblastice (LAL). Definirea acestora se face pe baza caracterelor morfologice ale celulelor leucemice ca : mrimea celulei, aspectul cromatinei nucleare, forma nucleului, aspectul nucleolilor, cantitatea de citoplasm. - L1 populaia limfoblastic este cvasiomogen cu celule mici (dublul dimensiunii limfocitelor normale) cu un raport nucleo-citoplasmatic crescut; nucleul cu contur regulat i cromatina omogen dar uor condensat; nucleolii sunt mici sau adesea invizibili;

citoplasma este redus cantitativ i uor sau moderat basofil. Reprezint 80 % din LAL la copil i dor 30 % din cele ale adultului. - L2 populaia celular este mai heterogen ca dimensiuni i aspect, cu celule mai mari ca n L1; nucleul este neregulat, cu cromatina mai heterogen ; sunt prezeni unul sau mai muli nucleoli proemineni; citoplasma este mai abundent, cu basofilie variabil. Reprezint 67% din LAL la adult i doar 18-20 % din cazurile la copil. - L3 - sau de tip Burkitt (cu celule similare celor din limfomul Burkitt). Celule sunt mari mari, cu nucleu regulat; cromatina este fin granular i dispus omogen; nucleolii sunt mari i evideni; citoplasma este moderat abundent, intens bazofil i vacuolar. Este forma cea mai rar (sub 3 % din cazuri) i cu prognostic rezervat. Histopatologie Biopsia mduvei osoase hematoformatoare evideniaz : Mduv hipercelular, celulele leucemice infiltreaz masiv mduva i nlocuiesc celulele autohtone ; Depozite mari de reticulin n peste 70% in cazuri Necroza medular afecteaz att esutul hematopoietic ct i stroma medular. Se poate ntinde pe arii extinse. Se manifest prin dureri osoase spontane i la palpare. Reprezint o complicaie important. Uneori infiltrarea medular este doar focal (fenomen prezent mai frecvent n leucemiile acute nelimfoblastice). Celulele leucemice pot infiltra orice organ. Cele mai frecvent afectate sunt : ganglionii, splina, ficatul, tegumentele, sistemul nervos, rinichii, testiculele. Sistemul nervos central, meningele, este infiltrat n aproximativ 80% din cazuri, mai ales n formele cu celule T. Sistemul nervos central reprezint i locul cel mai frecvent de recdere a bolii, la copil, i un organ important de recdere la adult. B. Leucemiile acute mieloblastice: Sistemul de clasificare FAB recunoate opt tipuri (M0 M7) de leucemii acute mieloblastice sau, mai corect, leucemii acute nelimfoblastice, ultimile patru tipuri prezentnd diferenieri diferite de cea granulocitar. Primele patru tipuri prezint difereniere granulocitar, departajarea fcnd-o gradul de maturare al celulei leucemice. Forma M4 asociaz difereniere granulocitar i monocitar. ~n cazul formei M5, diferenierea este predominant monocitar, pentru forma M6 diferenierea este eritrocitar iar pentru M7, megacariocitar. M0 LAM fr difereniere. Reprezint aproximativ 2% din LAM. Populaia blastica reprezinta peste 90%; este vorba de mieloblati fara granulaii sau corpi Auer, nici pozitivitate pentru MPO; imunofenotipul este necesar (pozitivitate pentru 2 Ag mielozi ; CD13, CD33, mieloperoxidaz). M1 este LA mieloblastic cu maturare minim. Reprezint 20 % din totalul LAM. Populaia blastic este format din mieloblati mari cu rare granulaii azurofile fine. ~n jumtate din cazuri corpii Auer sunt prezeni. Aceste celule reprezint 80-90 % din celulele noneritroide. Diagnosticul este pozitiv dac cel puin 3-5 % din celule reacioneaz pozitiv pentru mieloperoxidaz sau negru Sudan. M2 este LA mieloblastic cu maturare. Reprezint 20-25 % din cazurile de LAM. Aproximativ 30-80 % din celulele noneritroide sunt mieloblati bine difereniai, cu citoplasm bogat, cu numr variabil de granulaii azurofile si corpi Auer. Reacia pentru mieloperoxidaz este intens pozitiv. M3 este LA promielocitar. Reprezint 8-15 % din LAM. Populaia mieloid este dominat de prezena promielocitelor (patologice) : celule mari cu nucleu rotund sau ancoat, citoplasm abundent cu numeroase granulaii azurofile, mai mari ca cele normale,

prezena de corpi Auer aezai n snopi, mascnd adesea nucleul. Reacia mieloperoxidazic este foarte intens. Exist i o variant microgranular (20-25 % din cazuri) cu celule n care nucleul este neregulat, lobulat, reniform sau similar celui monocitar, citoplasma conine granulaii fine. M4 - LA mielomonocitar este alturi de M2 cea mai frecvent form, reprezentnd 20-25 % din cazuri. ~n mduv sunt prezeni precursori ai liniilor granulocitare i monocitare n proporii variabile. Fiecare linie reprezint cel puin 20 % dar nu depesc 80 % din celulele nucleate. Mieloblatii conin corpi Auer. Monoblatii sunt celule mai mari ca mieloblatii, nucleul este rotund sau ovalar cu cromatina fin dispersat, nucleolii sunt evideni, citoplasma este abundent cu granulaii azurofile. Exist un numr crescut de monocite i promonocite n snge. Diagnosticul este completat de citochimie cu reacii pentru mieloperoxidaz i esteraze specifice i nespecifice. M5 - LA monoblastic reprezint 5 % din LAM. Monoblatii, promonocitele i monocitele reprezint 80 % din celulele noneritroide. Exist dou variante. ~n varianta M5a 80 % din celulele monocitare sunt monoblati cu nucleu cu cromatin fin granular i citoplasm abundent, bazofil, agranular. ~n varianta M5b un numr mai redus sunt monoblati iar 20 % din celule prezint maturaie. Sunt celule cu nuclei plicaturai, citoplasma albastr-cenuie i granulaii fine. Reacia pentru mieloperoxidaz este negativ, cea pentru esteraza nespecific fiind intens pozitiv. M6 Eritroleucemia acut, reprezint 5 % din totalul LAM. ~n acest tip de leucemie precursorii eritrocitari reprezint peste 50 % din celulele nucleate medulare. Precursorii eritrocitari se caracterizeaz prin modificri megaloblastice i anomalii nucleare, similare celor din mielodisplazii. Peste 30 % din celulele nucleate sunt mieloblati. Sub aceast cifr, se consider a fi un sindrom mielodisplazic. Corpii Auer pot fi ntlnii n dou treimi din cazuri. Citochimic, eritroblatii sunt PAS pozitivi i esteraz pozitivi. Este descris i o form de eritroleucemie pur, fr a asocia prezena de mieloblati. M7 - LA megacariocitar acut este o form extrem de rar, reprezentnd doar 1 % din LAM. Criteriile de diagnostic au fost adoptate n 1985. Citologic se caracterizeaz prin prezena a numeroi megakarioblati cu stadii diferite de difereniere. Se asociaz cu creterea fibrelor de reticulin ceea ce face adesea dificil puncia medular. ~n general diagnosticul este dat de examenele citochimice, imunofenotipice (prezena markerilor specifici) i ultrastructurale (prezena peroxidazei plachetare). b) Examenul citochimic Reaciile citochimice pun n eviden prezena unor enzime intracelulare i permit astfel, diferenierea ntre LA limfoblastice i mieloblastice ct i precizarea subtipului, atunci cnd examenul morfologic se dovedete insuficient. Cele mai utilizate reacii sunt : mieloperoxidaza, acidul periodic Schiff (PAS) i esterazele. Reacia mieloperoxidazic - detectarea unei activiti mieloperoxidazice n celulele blastice este un martor specific pentru originea lor mieloid. Reacia este intens pozitiv n granulocite, slab pozitiv n monocite i absent n limfocite. Pozitivitatea reaciei n cel putin 3% din celulele blastice permite diagnosticul de LA nonlimfoblastic (este valabil n special pentru M0 i M7). Reacia esterazic este util n diferenierea seriilor granulocitar i monocitar. NaphtolASD-cloroacetat esteraza (denumit i esteraza specific) este prezent n celulele liniei neutrofile i slab sau negativ n precursorii monocitari. Esterazele nespecifice utilizeaz ca substrat alfa-naphtilacetat esteraza, naphtol-ASD-acetat esteraza. Reacia este prezent n monocite, granulocite, limfocite T i megakariocite. Dar reacia este intens i difuz n monocite, n timp ce n celelalte este focal, paranuclear, i inhibat de fluorura de sodiu n monocite, fiind neinhibat n celelalte linii.

 Reacia PAS coloreaz glicogenul celular. Este intens pozitiv cu aspect de granule mari sau blocuri n limfoblati. Reacia PAS este negativ sau pozitiv cu aspect fin granular, difuz n mieloblati. Precursorii eritrocitari sunt n mod normal, negativi. Proeritroblatii i eritroblatii bazofili din M6 dau o reacie PAS pozitiv cu un aspect particular de granulaii mari dispuse perinuclear. c) Examenul imunologic Apariia i dezvoltarea tehnicii de producie a anticorpilor monoclonali cu specificitate pentru unele structuri antigenice situate pe membrana celular sau ntracitoplasmatic n celulele sistemului hematopoietic ca i n celulele leucemice a uurat diagnosticul i clasificarea leucemiilor acute. Aceste antigene, dintre care unele au specificitate pentu o anume linie celular sau chiar pentru o anumit etap evolutiv a liniei celulare respective, au fost denumite cluster of differenciation (CD). Se utilizeaz concomitent mai muli anticorpi pentru c nici unul dintre ei nu are specificitate strict pentru o anumit linie celular dar, un profil (constelaie) antigenic() poate preciza linia celular i etapa de maturare. Panelul de anticorpi monoclonali pentru diferentiere LAM de LAL Linia mieloida : Anti-MPO, CD13, CD33, CDw65, CD117 Linia Limfoida B : CD19, cCD22, CD79a, CD10 Linia Limfoida T : cCD3, CD2, CD7 1. Leucemiile acute nonlimfoblastice M0 CD33+ i CD13+ (linie mieloida), asociate cu CD34+, (markerul celulelor stem), CD15-, CD16- (markeri cellule mieloide mature); M1 CD13+, CD33+, CD34+, CD11c+, HLA-DR+, dar CD15-, CD16-; M2 asociaz n profilul antigenic i markerii de pe celulele mieloide mai mature : CD15 + i CD16+; M3 CD13+ i CD33+ cu absena markerilor de maturitate CD15- i CD16-, a CD34- i mai ales HLA-DR- prezent pe toate celelalte tipuri de LAM; M4 i M5 se caracterizeaz prin prezena unui marker specific liniei monocitare CD14 ct i a CD36 marker prezent pe celulele monocitare, plachetare i eritroblastice. Diferenierea ntre cele dou tipuri se face prin procentajul de celule CD14 + CD36+ care este sub 50 % n cazul M4; M6 - blsti mieloizi si blati eritroizi caracterizai prin CD36+, CD71+ glicoforinei A+; M7 CD41+, CD42+, CD61+ (markeri trombocitari) 2. Leucemii acute limfoblastice Pe suprafaa celulelor limfoblastice sunt exprimate o serie de antigene (markeri) care permit clasificarea LAL n B i T, iar n interiorul lor, n diferite subtipuri corespunztoare etapelor de maturare ale liniei limfocitare. Dintre toate antigenele identificate, singurele cu specificitate de linie sunt : imunoglobulinele de suprafa cu molecula asociat CD79, specific pentru celulele B, i receptorul celulelor T (T Cell Receptor) cu molecula asociat CD3, specific pentru celulele T. Ali markei identificai sunt : - pentru linia T : CD2, CD5, CD7, cCD3 (citoplasmatic), CD4, CD8 - pentru linia B : CD19, cCD22, cCD79a, Cyt-miu (lanuri uoare miu citoplasmatice), CD22 (de suprafa), sIg. Apariia analizelor imunologice a modificat clasificarea LAL. Dintre ele, 85 % sunt de origine B, iar restul de origine T.

 LAL de origine B (LAL-B) - exprim pe celule, n majoritatea cazurilor (peste 90 %) : HLA-DR, CD19, CD24, CD10(CALLA), CD9. Ele se submpart n : LAL cu celule pre-B precoce (celule pro-B) reprezint LAL cu forma cea mai primitiv de blati. Se caracterizeaz prin expresia HLA-DR, TdT, CD19, cCD22, CD24 i mai ales CD10 (Comon Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen - CALLA). Celulele nu exprim imunoglobuline pe suprafa sau intracitoplasmatic. Aceast form reprezint 70 % din cazurile la copil i 50 % din cazurile la adult. LAL cu celule pre-B se caracterizeaz prin expresia CD20, CD22 i mai ales lanuri grele miu intracitoplasmatice, n absena lanurilor uoare sau imunoglobuline de suprafa. Peste 90 % din cazuri exprim CD10. ~n acelai timp exprim TdT, HLA-DR, CD19, CD20, CD24. LAL cu celule pre-B tranziionale reprezint sub 1 % din LAL. Blatii exprim lanuri grele miu intracitoplasmatic i de supraf fr a exprima lanuri uoare. LAL cu celule B reprezint 1 2 % din LAL. Celulele blastice exprim la nivel membranar imunglobuline complete, adesea IgM. ~n acelai timp exprim i HLA-DR, CD19, CD20, CD24. CD10 i TdT nu mai sunt exprimate. Din punct de vedere citologic, 75 % din LAL-B sunt de tip L3. Prognosticul este rezervat cu o durat de supravieuire scurt, n medie 6 luni. LAL de origine T (LAL-T) - reprezint 10 15 % din toate LAL. Celulele blastice exprim o serie de marcheri antigenici ca CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8. ~n funcie de asocierea acestor marcheri se poate preciza, ca i pentru LAL-B, gradul de maturare al celulei blastice. LAL cu protimocite (stadiu T1A) celulele blastice exprim CD7 (cel mai precoce antigen al seriei T) i CD3 intracitoplasmatic. LAL cu timocite precoce, imature (stadiul T1B) blatii exprim n plus CD5 i CD2 (receptorul de formare a rozetelor cu eritrocite de oaie, rozete-E) LAL cu timocite intermediare (stadiul T2) blatii exprim n plus CD1, CD4 i CD8 LAL cu timocite mature (stadiul T3) - n care blatii exprim fie CD4, fie CD8. Toate exprim CD3 membranar, ca i TdT LAL cu celule T mature blatii pierd expresia CD1 i TdT ~n trecut, aproximativ 15 20 % din cazurile de LA nu puteau fi ncadrate ca aparinnd liniei limfoide sau mieloide, fiind etichetate ca LA nedifereniate. Odat cu introducerea imunofenotipajului, o bun parte dintre ele au putut fi clasificate. Rmn,ns, o serie de cazuri n care celulele blastice prezint caractere aparinnd ambelor linii celulare, mieloid i limfoid. Aceste trsturi pot coexista pe aceeai celul blastic (leucemie bifenotipic) sau pot coexista dou subpopulaii de blati cu caractere limfoide sau mieloide (leucemie biliniar). Semnificaia clinic i prognostic a acestor cazuri nu sunt bine definite. d) Examenul citogenetic Examinarea cariotipului celulelor leucemice permite punerea n eviden a unor anomalii cromozomiale. Aceste sunt dobndite i nealeatorii, avnd un caracter clonal. Prezena lor a fost raportat n 60 80 % din cazuri. Studiul citogenetic al celulelor leucemice a avut i are o mare importan teoretic i practic. ~n primul rnd a permis nelegerea mecanismului de leucemogenez n mare parte din cazuri. Au fost identificate o serie de gene (oncogene i antioncogene) ce par implicate major n procesul de leucemogenez, ca i localizarea lor pe cromozomi. Aceste gene joac un rol important n controlul procesului de proliferare i difereniere celular, ca i n

apoptoz. Anomaliile structurale care apar la nivelul lor pot determina activarea lor n exces sau, din contr, inhibarea lor cu dereglarea proceselor celulare susnumite. Tabloul V
Leucemia ANOMALII CROMOZOMIALE ~N LA Anomalii numerice Anomalii structurale
+21 +6 +8 +18 -7 -20 -7 -Y +4 +8 +21 t(1;19)(q23;p13) t(4;11)(q21;q23) t(9;22)(q34;q11) t(8;14)(q24;q32,2) t(8;22)(q24;q11) del(6q) t(15;17)(q22;q21) t(8;21)(q22;q22) t(9;22)(q34;q11) inv(16)(p13;q22) inv(16)(p13;q22) del(7q) del(5q) del(11q)

LAL

LAM

Pe de alt parte, unele anomalii cromozomiale pot fi corelate cu parametrii morfologici (ex. t(8;21) pentru M2, t(15;17) pentru M3 sau t(8;14) pentru L3) sau imunologici. Unele anomalii au o semnificaie prognostic, independent de a altor factori de risc. Analiza cariotipului celular se practic pe snge medular. Se recomand realizarea sa n momentul diagnosticului, nainte de demararea tratamentului. Ulterior, se va repeta n evoluie pentru a confirma remisiunea citologic, a depista o form rezistent, a depiste celule reziduale sau pentru a detecta recderea bolii. e) Biologie molecular Trei tehnici majore sunt utilizate pentru diagnosticul i supravegherea leucemiilor acute. Acestea sunt : tehnica de Southern blot, tehnica de amplificare genic in vitro (polymerase chain reaction PCR) i tehnica de hibridizare in vitro (fluorescent in situ hybridisation FISH). Interesul acestor tehnici n etapa de diagnostic al LA este acela c permite evidenierea unor produse transcrise ale genelor fuzionate, echivalente moleculare ale unor translocaii cromozomiale recunoscute ca avnd un rol prognostic. Ulterior, n evoluie, nteresul acestor tehnici este de a aprecia eventuala boal rezidual (minimal residual desease) i de a detecta precoce o eventual reevoluie a bolii. V. ASPECTE CLINICO-BIOLOGICE {I PROGNOSTICE A. LEUCEMIA ACUTA LIMFOBLASTIC| (LAL) LAL este cea mai frecvent afeciune malign la copil (reprezint 30% din cancerele la copil i 80% din leucemiile acute). Dup aceast perioad, distribuia este relativ uniform cu o median la 30-40 de ani. La adult, LAL reprezint 20 % din leucemiile acute. Diagnosticul pozitiv al bolii se realizeaz pe baza coroborrii datelor anamnestice, clinice i mai ales biologice. Cele din urm sunt hotrtoare.

Manifestri clinice Semnele i simptomele se pot instala insidios, progresiv, etalate pe mai multe sptmni sau chiar luni. Acest mod de debut ar putea semnifica un rspuns terapeutic mai durabil. Mai frecvent debutul este brusc, exploziv, uneori prin complicaii, precednd cu puin timp momentul diagnosticului. Semnele i simptomele se datoreaz citopeniilor secundare insuficienei medulare prin infiltrare leucemic, i/sau infiltrrii leucemice a unor organe extramedulare (sindromul tumoral) : 1. Semne i simptome generale : alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate. 2. Semne i simptome datorate insuficienei medulare : Sindrom anemic : astenie, fatigabilitate, ameeli, vertije, paloare, dispnee, palpitaii, tahicardie, fenomene anginoase sau de decompensare cardiac la pacienii vrstnici; Sindrom infecios : angine, adesea cu aspect ulcero-necrotic, suprainfecii recidivante, febr, pneumonii, bronhopneumonii ; Sindrom hemoragic : peteii, echimoze, hematoame, gingivoragii, epistaxis, menometroragii, mergnd pn la manifestri mai grave ca hemoragii digestive, hemoragii n SNC, etc... 3. Semne i simptome datorate proliferrii leucemice : Dureri osoase sau pseudo-articulare, adesea cu caracter migrator, accentuate la compresiune (stern, metafize); Sindrom tumoral : splenomegalie, hepatomegalie, adenopatii nedureroase, uneori hipertrofie testicular, mai rar, tumor mediastinal. Aceste manifestri sunt mai frecvent prezente dect n LAM; Infiltrarea SNC survine la 1-3 % din cazuri la diagnostic, procentajul crescnd n evoluie sau cu ocazia recderilor. Se manifest prin cefalee, vrsturi precedate sau nu de greuri, sindrom meningeal, paralizii ale nervilor cranieni, mai ales perechile 6 i 7. Examenul fundului de ochi poate evidenia edem papilar (hipertensiune intracranian) i/sau hemoragii retiniene. Puncia lombar, efectuat sistematic la diagnostic, poate pune n eviden prezena de celule leucemice n lichidul cefalorahidian.

Investigatii paraclinice 1. Hemograma : Hiperleucocitoz (prezent n aproximativ 60 % din cazuri) cu predominana celulelor blastice, asociind semne de insuficien medular : anemie normocrom, normocitar, aregenerativ, neutropenie, trombopenie. Prezena celulelor blastice i a celor mature, fr elementele intermediare de maturare creaz aspectul de hiatus leucemic. Uneori se semnaleaz un tablou de pancitopenie cu rare celule leucemice, sau chiar absena acestora (forme hipo sau aleucemice); Alteori, o citopenie izolat. 2. Mielograma este indicat pentru precizarea diagnosticului pozitiv i de subtip, utiliznd toate metodele semnalate mai sus (morfologic, citochimic, imunologic, citogenetic). Ea evideniaz o mduv bogat, hipercelular, compus n special din celule blastice (minimum 30 %, uneori peste 80-85 %), cu diminuarea net a liniilor celulare autohtone. Biopsia osteomedular nu este necesar. 3. Alte examene : bilanul hemostazei pentru cutarea unei CIVD sau alte coagulopatii (mai rare ca n LAM);

 dozarea LDH, B12, transcobalamina - sunt crescute datorit turnover-ului crescut al celulelor leucemice; ionograma, ureea, creatinina (funcia renal poate fi alterat la diagnostic sau survine n cursul tratamentului), calcemia, fosforemia i magnezemia (hiperfosforemia i hipocalcemia sunt semnalate n distruciile celulare crescute i impun compensarea terapeutic); uricemia i uricuria (pot fi crescute n cazurile cu volum tumoral mare, sau n cursul tratamentului citostatic, antrennd un risc crescut pentru nefropatia uric); bilanul bacteriologic; puncia lombar sistematic (este obligatorie n toate cazurile de LAL pentru depistarea unei eventuale infiltrri neuro-meningee); radiografia toracic n cutarea unei mase tumorale n mediastinul anterior. Este semnalat n 5 10 % din cazuri, n special n formele cu celul T. radiografiile osoase semnaleaz prezena la 50 % din pacienI a unor leziuni de tipul linii radio-transparente transversale situate la nivel metafizar, n apropierea zonelor de cretere sau la extremitatea oaselor lungi. Osteoporoz difuz, leziuni osteolitice corticale i trabeculare. Diagnostic diferenial : - adenopatii febrile/limfocitoze reactive : mononucleoza infecioas, toxoplasmoza, infecia cu citomegalovirus, bruceloz; - artrita reumatoid juvenil, lupusul eritematos sistemic mai ales n formele care asociaz pancitopenie i organomegalie (adenopatii, splenomegalie). Examenul medular este hotrtor; - tumori solide cu metastaze medulare carcinomului pulmonar cu celule mici, tumora cu celule Merkel i rabdomiosarcomul, la adult, i sarcomul Ewing, rabdomiosarcomul i tumorile neuroectodermice primitive la copil; - aplazii medulare (n formele cu pancitopenie); - LAM puin difereniate, mai ales formele M0 i M7 - LAL acute secundare transformrii LLC sau unui SMD; - LMNH cu celule din manta, varianta blastic - LMNH hepatosplenic cu celule T gamma - Hematogoniile reprezint celule progenitoare limfoide prezente n mduva osoas. Sunt prezente n numr crescut la copil dar apar i la adult, mai ales n mduva care regenereaz dup chimioterapie. Prognosticul Aprecierea prognosticului unui caz este esenial n stabilirea atitudinii terapeutice n acel caz. Dou criterii sunt definitorii n evaluarea prognosticului : obinerea remisiunii complete i durata remisiunii complete (definit ca intervalul de timp de la obinerea remisiunii complete pn la apariia unei recderi). Supravieuirea global este un criteriu accesoriu, important. Au fost identificai cinci factori eseniali : 3 leucocitoza peste 30.000/mm la diagnostic, reprezint un factor de prognostic negativ (ans crescut de a avea volum tumoral extramedular mare, de recdere n SNC sau testicule, de a dezvolta clone rezistente la tratamentul iniial) ; vrsta sub un an sau peste 10 ani confer un prognostic rezervat, iar la adult vrsta peste 50 ani ;

fenotipul lecemiei : n contextul tratamentelor actuale, leucemiile de tip T au un prognostic mai bun dect cele non T. prezena unor anomalii citogenetice : prezena crs Ph confer un prognostic extrem de rezervat. Alte anomalii : t(4;11) i t(1;19) confer tot un prognostic rezervat; durata pn la obinerea rspunsului terapeutic : cu ct acesta este mai tardiv (peste 4 sptmni de tratament), prognosticul este mai rezervat. Ali factori luai n consideraie sunt : - sexul masculin, formele tumorale (mas mediastinal), formele L2, L3 (FAB) - Hb > 8 10 g%, - trombocitopenia, - valoarea LDH (peste 1 000 U/l) - formele T, B, mixte.

Tratamentul Tratamentul LAL ale adultului se inspir, n mare parte, din tratamentul utilizat n cazul LAL ale copilului. La acesta, vindecarea se obine n majoritatea cazurilor. Rezultatele tratamentului la adult sunt net inferioare celor obinute la copil. Se pare c vrsta antreneaz o rat crescut a complicaiilor, i o sensibilitate mai mic la citostatice a proliferatului leucemic. Totui, strategia terapeutic din ultimile dou decade a ameliorat rspunsul terapeutic. Astfel n 70 80 % din cazuri se obine o remisiune complet, iar vindecarea se nregistreaz n 25 30 % din cazuri. Evoluia leucemiilor acute sub tratament cuprinde dou faze : - faza vizibil n care celulele leucemice sunt prezente n snge i mduv dezvoltndu-se n detrimentul celulelor hematopoietice normale i antrennd complicaii cu risc letal. Tratamentul are rolul de a distruge celulele leucemice permind celulelor stem reluarea hematopoiezei normale. - faza invizibil sau de remisiune n care celule leucemice pot persista, nedetectabile cu metodele uzuale, constituind boala rezidual. Depistarea lor prin tehnici speciale ar putea permite modularea tratamentului i aprecierea riscului de recdere a bolii. Aceasta reprezint reapariia celulelor blastice n snge, mduv sau alte teritorii extramedulare. Schema terapeutic a LAL cuprinde dou etape importante : tratamentul de inducie al remisiunii complete i tratamentul postremisiune. I. Tratamentul de inducie al remisiunii complete Scopul tratamentului de inducie este de a obine eradicarea bolii (reducerea numrului de celule leucemice sub nivelul detectabil prin metode convenionale, cu normalizarea clinic i hematologic). Tratamentul se realizeaz cu droguri citostatice i se etaleaz pe o durat de 4 8 sptmni. Terapia are ca principii: sincronizarea ciclului celular, recrutarea celulelor aflate n faza latent i protejarea capitalului hematopoietic (celulele stem). Respectarea principiilor se realizeaz printr-o polichimioterapie secvenial aplicat discontinuu. Tratamentul de inducie se bazeaz pe o tripl asociere : corticoizi, vincristin i o antraciclin, la care se pot asocia, eventual, i alte chimioterapice. Corticoizii se administreaz zilnic sau odat la dou zile. Se utilizeaz Prednison sau Metilprednisolon n doze de 4080 mg/m 2 (asociind medicaia de protecie gastric). Studii recente arat c utilizarea de Dexmetazon pare a antrena rspunsuri superioare. Vincristina se administreaz intravenos n doze sptmnale (zilele 1, 8, 15, 22, eventual 28) de 1,4 mg/m2 (doz maxim de 2 mg pe administrare). Vindezina (Eldisine) n doz dubl, poate nlocui Vincristina. Ambele, mai ales Vinctistina, pot antrena complicaii neurologice.

10

Antraciclina cea mai utilizat este Daunorubicina care se administreaz intravenos n doze de 20 40 mg/m2/zi. Schema de administrare poate fi sptmnal sau se prefer gruparea n zilele 1-2-3 i 15-16. Se pot utiliza i alte antracicline ca Doxorubicina (Adriblastina), Epirubicina (Farmorubicina) i mai nou Mitoxantrona (Novantron) i Idarubicina. Atenie la toxicitatea cardiac. Toi pacienii trebuie consultai, preterapeutic, n cardiologie cu practicarea unei echocardiografii i determinarea fraciei de ejecie. La aceast tripl asociere (standard) se pot asocia i alte citostatice : - Asparaginaza - n doze de 6.000 10.000 UI/m2 administrate zilnic sau la dou zile, 6 8 administrri. Este mai ru tolerat la adult. - Ciclofosfamida administrat n doz de 1.000 mg/m2 sptmnal sau cel puin n zilele 1 i 8. - Cytosin-arabinozida (Aracytina, Cytosar) n doze de 200 1.000 mg/m2. Protocoalele din ultimul timp utilizeaz patru citostatice : tripla asociere plus Asparaginaza (mai frecvent) sau Ciclofosfamida. Au fost testate terapii mai agresive, ca acelea din LAM sau limfoamele Burkitt. Ele au antrenat un procentaj mai mare de remisiuni dar cu un procentaj crescut de decese intraterapeutice. Utilizarea de factori de cretere (GCSF sau GM-CSF) permite scurtarea perioadei de aplazie post-terapeutic cu diminuarea riscului infecios i diminuarea numrului de decese. Asocierea lor sistematic ar permite intensificarea terapiei de inducie. Protocolul CALGB- inducie (spt 1-4)
CHIMIOTERAPIE DOZE ADMINISTRARE
i.v. i.v. (30 min) i.v. (30 min) p.o. sau 1.v. i.v.

ZILE
1, 8, 15, 22 1-3 1 1-21 5,8,11,15,18,22

Vincristin 2 mg Daunorubicin 45 mg/m2 Ciclofosfamid 1.200 mg/m2 Prednisolon 60 mg/m2 L-Asparaginaz (+/-) 6.000 UI/m2 CALGB = Cancer and Leukemia Group B

La sfritul perioadei de aplazie post-terapie de inducie se realizeaz controlul medular pentru aprecierea rspunsului terapeutic. ~n caz de remisiune parial sau eec terapeutic se aplic o nou cur, de recuperare care poate fi identic cu prima sau mai intensiv. Absena remisiunii complete dup inducie reprezint un factor de prognostic rezervat. ~n caz de obinere a remisiunii complete se trece la faza urmtoare a tratamentului. II. Tratamentul postinducie Tehnicile de biologie molecular au artat c dup tratamentul de inducie persist ntre 10 8 i 109 celule leucemice reziduale. ~n cazul n care terapia nu ar fi continuat, majoritatea pacienilor ar reevolua rapid. Astfel se impune un tratament de consolidare cu asocierea profilaxiei recderilor n sistemul nervos central (SNC), urmate de un tratament de ntreinere. A. Tratamentul de consolidare Tratamentul de consolidare sau de intensificare se aplic numai dup obinerea remisiunii complete i are drept scop distrugerea tuturor celulelor leucemice, inclusiv a celor nedetectabile prin tehnicile uzuale. Este un tratament intensiv etalat pe urmtoarele trei luni. Au fost folosite diferite scheme terapeutice constnd n cure lunare care asociaz Daunorubicin (sau alte antracicline), Ciclofosfamid, Cytosin-arabinosid, Asparaginaz, Metotrexat i.v. i Metotrexat intratecal. Curele pot fi similare sau alternative (vezi Tabel). B. Profilaxia recderilor n SNC

11

Profilaxia recderilor n SNC se bazeaz pe premiza c SNC reprezint un sanctuar pentru celulele leucemice, bariera hemato-encefalic mpiedicnd accesul citostaticelor din snge. Profilaxia recderilor n SNC este sistematic n absena nfiltrrii neuromeningee la debutul bolii. Studiile au artat c, n cazul pacienilor care nu au primit aceast profilaxie, procentul de recderi n SNC, izolate sau asociate cu recderi medulare a fost net superior fa de pacienii care au beneficiat de acest tratament profilactic. Ea poate beneficia de trei modaliti, fiecare cu toxicitatea sa : - metotrexat intratecal + iradiere cranian - metotrexat intravenos n doze mari (2 3 g/m2) + metotrexat intratecal - metotrexat intratecal Tratamentul profilactic adesea utilizat este asocierea de administrri intratecale i iradiere : - Administrrile intratecale sunt n numr de 12 18. Primele 2 4 administrri se fac n timpul tratamentului de inducie, restul ulterior, nainte i dup iradiere. Sunt autori care continu administrrile lunar, pe tot parcursul terapie de ntreinere. Uzual, se administreaz Metotrexat 15 mg. La acesta se pot asocia Cytosin-arabinosid 30 mg i Acetat de metilprednisolon 40 mg. - Iradierea cranian se demareaz dup tratamentul de consolidare (ziua 120 130) n doze de 15 24 Gy. Se aplic pe encefal i baza craniului pn la C2. ~n caz de gref medular n perspectiv, se omite iradierea cranian n favoarea celei corporeale totale. Datorit riscului crescut de complicaii neurocognitive i de tumori cerebrale exist tendina de a renuna la iradieri n favoarea citostaticelor administrate intravenos, n doze mari. ~n cazul prezenei unei infiltraii n SNC la diagnostic se demareaz un tratament curativ prin administrri intratecale de Metotrexat (+/- Cytosar, corticoizi). Administrrile se realizeaz la fiecare dou zile pn la dispariia celulelor leucemice din l.c.r., apoi se continu cu tratamentul profilactic. C. Tratamentul de ntreinere Are scopul de a reduce la maximum riscul de reevoluie a bolii. ~n prezent, se prefer aplicarea tratamentului de ntreinere pe o durar de 24 30 luni. Baza tratamentului o constituie administrarea oral cotidian de 6-Mercaptopurin (Purinetol) n doz de 60 mg/m2 asociat cu administrarea i.v. sptmnal de Metotrexat 20 mg/m 2 (sub controlul sptmnal al hemogramei). La acest tratament de baz se asociaz cure scurte de intensitate mai mare asociind diverse droguri ca Cytosar, Ciclofosfamid, Metotrexat, Asparaginaz, Etopozid (n funcie de autor nu este un consens unanim). Curele scurte se administreaz la 4 sptmni interval, ulterior acesta crescnd la 6 sptmni. Aceast schem terapeutic este indicat n cazurile de LAL cu risc standard. ~n cazul LAL cu risc crescut (vezi mai sus) i a LAL cu crs Ph1+ se recomand ca tratament post inducie un tratament de intensificare urmat de grefa de celule stem hematopoietice de la donator (allogref) sau proprii (autogref). ~n lipsa posibilitilor de gref (allo- sau auto-) se va recurge la chimioterapie utiliznd alternativ doze mari de Cytosar i de Metotrexat asociate cu Mitoxantron, Asparaginaz, eventual Vindesin. Relativ recent a fost creat un protocol bazat pe administrarea fracionat a ciclofosfamidei asociate cu vincristin, doxorubicin i dexmetazon alturi de doze maride cytosar (Hiper-CVAD) care i-a demonstrat eficacitatea n LAL i alte neoplazii hematologice ca boala Burkitt, LMNH limfoblastic, limfomul cu celule din manta. Tratamentul recderilor Majoritatea pacienilor cu LAL vor reevolua sub tratament sau la intervale variabile de la tratament. Reevoluia poate fi brutal sau progresiv. Ea poate fi medular sau extramedular,

12

mai frecvent neuromeningee sau testicular. Recderile extramedulare pot fi izolate dar sunt urmate rapid i constant de recderi medulare. Tratamentul recderilor este mai puin bine codificat. Rezultatul acestuia depinde de durata primei remisiuni. Pacienii cu o remisiune de peste 18 luni au aproape aceeai ans de a obine o remisiune complet ca i prima dat. Cu ct prima remisiune este mai scurt, cu att ansa de a obine o a doua remisiune este mai redus. Cnd prima remisiune este lung se poate utiliza acelai tratament de inducie. Cu ct recderea este mai precoce, se recomand utilizarea de cure mai intensive cu citostatice care nu dau rezisten ncruciat cu drogurile utilizate iniial. Totui, odat recderea instalat prognosticul este fatal n absena unei grefe de celule stem hematopoietice. Astfel dup obinerea unei a doua remisiuni pacienii vor fi orientai spre o allogref. ~n absena unui donator potenial vor fi adresai pentru o autogref sau allogref cu grefon de la un donator parial compatibil. B. LEUCEMIA ACUT| MIELOBLASTIC| (LAM) ~n cazul LAM celulele de origine i proliferante sunt celule blastice care prezint adesea markeri de difereniere mieloid sau monocitar. ~n aproximativ 7 10 % din cazuri, celulele blastice prezint markeri de difereniere eritroid sau megakariocitar. ~n acest context termenul mai corect ar fi de Leucemii Acute NeLimfoide (LANL), dar cel de LAM este cel intrat n utilizarea comun. LAM poate apare la orice vrst dar este mai obinuit la aduli, incidena crescnd cu naintarea n vrst. Mediana vrstei la diagnostic este de 60 ani. LAM reprezint mai puin de 15 % din leucemiile la copilul sub 10 ani i 20 25 % din cazuri la copii ntre 10 15 ani, n timp ce la adult, ele reprezint 80 85 %. Ca i n cazul LAL, patogenia LAM rmne obscur. Termenul comun marii majoriti de cazuri o reprezint anomaliile cromozomiale. Acestea se pot datora unor boli congenitale (sindromul Down, Turner, Klinefelter, neurofibromatoz, anemia Fanconi, diskeratoza congenital, .a.) sau expunerii la toxice (medicamentoase i nemedicamentoase). Prezena unor astfel de antecedente este mai frecvent semnalat n cazul LAM dect n LAL. Manifestri clinice 1. Semne i simptome generale : alterarea strii generale, febr sau subfebriliti fr context infecios evident (datorit proliferatului leucemic), transpiraii, inapeten, scdere n greutate, dureri osoase. 2. Semne i simptome datorate insuficienei medulare : Sindrom anemic (paloare, astenie, ameeli, dispnee, palpitaii, tahicardie); Sindrom infecios (angin ulcero-necrotic, infecii diverse i frecvente, febr); Sindrom hemoragic (hemoragii cutanate i mucoase). 3. Semne i simptome datorate proliferrii leucemice (sindromul tumoral) : hipertrofie gingival dureroas (n special n formele M4 si M5) ; hepatomegalie, splenomegalie (mai rar ca n LAL) ; adenopatii - sunt rare, prezente mai ales n formele M4, M5, putnd atinge un volum tumoral impresionant i pretnd la confuzie cu limfoame, boal Hodgkin ; hematodermia sau leucemia cutis infiltraii blastice dermo-epidermice, sub forma de leziuni nodulare violacee, nedureroase (apar n 14 % din cazuri, mai ales formele monocitare, i se asociaz adesea cu alte infiltraii extramedulare) ;

13

 sarcomul granulocitar sau cloromul (4 12 %) - tumor unic cu localizare extramedular predominant orbitar i sinusurile paranazale, dar i tubul digestiv, aparatul genitourinar, sni, mediastin, pleur peritoneu ; infiltrarea SNC (la diagnostic i n recderi) este mai rar ca n LAL. Apare mai frecvent la vrste tinere, n formele cu hiperleucocitoz i n cele cu component monocitar. Poate fi asimptomatic sau se manifest cu cefalee, paralizii de nervi cranieni sau mas expansiv intracranian. sindromul de leucostaz - apare la pacienii cu forme hiperleucocitare. Este un sindrom cu risc letal crescut, caracterizat prin obstrucia arteriolelor din circulaia cerebral i pulmonar prin trombi blastici. ~n plan clinic se asociaz semne neurologice (ameeli, tulburri vizuale, tinitus, ataxie, stare confuzional, delir, somnolen, stupoare, com, prezena la examenul FO de edem papilar, dilataii venoase, hemoragii retiniene, i hemoragii intracraniene) i un sindrom de detres respiratorie (dispnee cu tahipnee, hipoxie, infiltrate pulmonare, insuficien respiratorie). Mai rar se poate asocia infarct miocardic, insuficien cardiac, priapism, hiperuricemie cu insuficien renal. Reprezint o urgen terapeutic.

Investigaii paraclinice Hemograma : hiperleucocitoz (peste 50 % din cazuri) cu predominana celulelor blastice cu granulaii i corpi Auer, la care se asociaz pancitopenie pe liniile normale (anemie normocrom, normocitar, aregenerativ, neutropenie, trombopenie) ; forme cu pancitopenie i absena celulelor blastice n sngele periferic (forme hipo- sau aleucemice) ; poate prezenta anomalii moderate, cum sunt monocitopenii izolate, ambele cazuri necesitnd o mielogram. Mielograma : evideniaz o mduv bogat n care predomin celulele leucemice (minimum 30% din celulele nucleate), celule tinere, cu nucleu nucleolat, raport nucleo-citoplasmatic ridicat, granulaii azurofile i corpi Auer. Liniile celulare normale sunt aproape disprute. Caracterul mieloid este dat de prezena granulaiior i pozitivitatea reaciei mieloperoxidazice. Studiul citologic ce permite clasificarea (FAB) este completat de un studiu imunologic i citogenetic (vezi mai sus). Alte investigatii : lizozimul sanguin i medular sunt crescute (M4 si M5). Excesul de lizozim poate leza tubii renali proximali determinnd hipopotasiemie; bilanul hemostazei poate evidenia un tablou de CIVD - constant n M3 i frecvent n M5, fie la debut, fie precipitat de chimioterapia de inducie. Apare datorit eliberrii unor procoagulani de tip factor tisular, din granulaiile blatilor. ionogram, uricemie i uricozurie (crescute), uree i creatinina - alterate n sindromul de liz blastic ; bilanul bacteriologic cu prelevri de produse biologice pentru depistarea germnului(lor) infectani ; radiografia toracic poate arta un focar infectios, sau un plamn hiperleucocitar n formele hiperleucocitare.

14

Pognostic ~n absena oricrui tratament, evoluia pacienilor cu LAM este sistematic letal. Tratamentul citostatic antreneaz remisiuni ntr-un procentaj variabil de cazuri cu o durat variabil pn la obinerea unei vindecri. Deci tratamentul, respectiv obinerea remisiunii este esenial pentru evoluia ulterioar a pacienilor. Studiile efectuate au evideniat existena unor factori car pot influena rspunsul terapeutic i durata acestuia factorii prognostici. Factorii prognostici definii sunt : 1. Factori legai de pacient : vrsta de peste 45 ani si sub 2 ani reprezint unul din factorii cei mai importani. sexul nu pare un factor independent. Procentajul mai redus de rspunsuri la sexul masculin pare legat de incidena mai mare a unor ali factori pejorativi. patologii asociate prezena lor poate antrena un procentaj crescut de decese n timpul tratamentului de inducie. 2. Factori legai de caracteristici ale LAM formele secundare formele citologice M0, M5, M6, M7, M3 varianta microgranular; imunofenotipaj : prezena CD34, CD15 sau absena CD13, CD14; cariotipul medular factor prognostic foarte important alturi de vrst : - prognostic bun : t(8;21), t(15;17) - prognostic intermediar : cariotip intermediar, anomalii de numr ca trisomia 8, monosomia 7, inv16, deleii ale braului lung al cromozomilor 7 i 5, deleii sau inversiuni ale ccromozomului 3, t(6;9), - prognostic rezervat : del 11q23, t(9;22), anomalii complexe. 3. Factori legai de masa tumoral hiperleucocitoza (peste 40.000/mm3) n momentul diagnosticului. sdr tumoral la diagnostic hepatomegalie, splenomegalie, adenopatii, hematodermie 4. Factori legai de rezistena celulelor leucemice la citostatice studiul in vitro al cineticii celulare i apoptozei studiul in vitro al chimiosensibilitii celulelor leucemice prezena unor markeri ai chimiorezistenei glicoproteina gp-170 obinerea sau nu a remisiunii complete i durata pn la instalarea acesteia. Au fost identificai i o serie de factori care pot influena durata remisiunii : vrsta, hiperleucocitoza, sindromul tumoral, cariotipul, durata pn la instalarea remisiunii. Tratamentul LAM Tratamentul LAM ale adultului se bazeaz n mod esenial pe chmioterapie. Strategia terapeutic cuprinde dou etape principale : tratamentul de inducie al remisiunii complete i tratamentul postinducie. Acesta din urm comport mai multe modaliti : tratamentul de consolidare sau de intensificare, tratamentul de ntreinere, grefa de celule stem hematopoietice. Scopul principal al tratamentului este obinerea remisiunii complete. Aceasta este definit prin dispariia semnelor clinice de infiltrare tumoral, dispariia semnelor de insuficien medular (prezena n sngele periferic a peste 1.000/mm 3 neutrofile, i peste 100.000/mm2 trombocite), absena celulelor blastice din sngele periferic i o mduv normal cu celule blastice sub 5%.

15

Absena RC se consider un eec dei, o remisiune parial dup cura de inducie se poate transforma n RC dup o cur de reinducie. Totui, durata RC este invers proporional cu numrul de cure necesare obinerii ei. Eecul terapeutic poate fi considerat n caz de : - deces precoce, sub tratament, sau n timpul aplaziei, datorat cel mai adesea complicaiilor infecioase sau hemoragice ; - rezistene absolute sau relative, cu reapariia celulelor blastice dup ieirea din perioada de aplazie; - aplazie post-terapeutic prelungit, peste dou luni - persistena localizrilor extramedulare. I. Tratamentul de inducie Tratamentul de inducie clasic asociaz Cytosin Arabinozid (Aracytina, Cytosar) i o antraciclin, cel mai adesea Daunorubicin : Aracytina 100 mg/m2/zi timp de 7-10 zile sau 200 mg/m2/zi timp de 5-7 zile se administreaz n perfuzie continu (sering automat) sau doza zilnic fracionat n dou prize la 12 ore interval ; Daunorubicin 45-60 mg/m2/zi timp de 2 - 3 zile consecutiv Acest tip de asociere a fost denumit convenional 2+5 sau 3+7 n funcie de numrul de zile de administrare. Se pot utiliza fiecare din cele dou citostatice i n monoterapie, obinndu-se RC n 30 50 % din cazuri. ~n cazul asocierii lor se obin 60-80% RC. Recent, au fost propuse pentru utilizare i alte antracicline (sau ageni intercalani) ca Amsacrina, Mitoxantron (Novantron), Idarubicina. Cu primele dou rezultatele sunt similare. Idarubicina pare superioar Daunorubicinei dar cu preul unei toxiciti hematologice sporite. Pentru ameliorarea rezultatelor s-a ncercat asocierea unui al treilea drog ca : - 6-Tioguanina n doze de 100 mg/m2/zi timp de 5-7 zile cura DAT - Etopozid (VP-16, Vepesid) n doze de 60-100 mg/m2/zi timp de 5-7 zile sau se pot utiliza doze mari de Aracytin 1-3 g/m2/zi (dar toxicitatea este prea mare). Se pot administra 1-3 cicluri n functie de obtinerea RC. * Profilaxia recderilor neuro-meningei clasic trebuie rezervat numai cazurilor cu risc de implicare a SNC : copiii sub 2 ani, formele hiperleucocitare i tumorale, formele citologice M4 i M5. Odat aprut infiltrarea SNC, ea trebuie tratat ca i n cazul LAL dar rezultatele sunt mediocre. Dup cura de inducie se instaleaz apazia medular cu cortegiul su de complicaii, perioad care impune izolare, supraveghere i tratament de susinere (vezi mai jos). La ieirea din aplazie se face controlul medular. ~n caz de remisiune complet, se trece la etapa urmtoare. ~n caz de rspuns incomplet se aplic o cur de reinducie, n general, similar cu prima. Absena remisiunii complete dup prima cur antreneaz un prognostic rezervat cu diminuarea anselor de obinere a unei remisiuni complete persistente. II.Tratamentul postremisiune (consolidare i ntreinere) ~n favoarea schemei terapeutice de inducie a remisiunii complete n cazul LAM exist un consens general. Nu acelai lucru se poate spune despre tratamentul postinducie asupra cruia exist opinii i atitudini diferite. ~n mod clasic se utilizau 2 - 4 cure de consolidare (folosind aceleasi medicamente, n doze similare ca i n inducie) sau de intensificare (folosind medicamente diferite de cele utilizate n tratamentul de inducie), urmate de un tratament de ntreinere etalat pe 2 - 3 ani, utiliznd cure lunare de Aracitin singur sau asociat cu Tioguanina, sau asocierea 6Mercaptopurin-Metotrexat, asociate cu cicluri alternative de intensificare.

16

Protocoalele recente au renunat la ntreinere i prefer o terapie mai intensiv apropiat de momentul obinerii RC. Cel mai utilizat protocol const n 2 - 4 cure ce asociaz Aracitina n doze mari 3 g/m2 la fiecare 12 ore, timp de 4 - 6 zile cu Daunorubicin, Mitoxantron sau Amsacrin. Aceast asociere permite antrenarea unui procentaj important de RC prelungite. Deoarece dozele mari de Aracitin pot antrena o toxicitate neurolog (somnolen, sindrom cerebelos), pulmonar sau ocular major, unii autori prefer utilizarea unor doze intermediare de 0,5 1 g/m2 de dou ori pe zi. Supravieuirea fr recderi este de 20 50 %. Dezvoltarea tehnicilor de gref medular a antrenat utilizarea acesteia la pacienii cu LAM. - transplantul de mduv allogenic este rezervat pacienilor relativ tineri (sub 45 50 ani) i cu donatori poteniali. Poate antrena o supravieuire fr recderi de 45 60 %, dar asociaz o mortalitate crescut prin efectul de gref contra gazd i boala veno-ocluziv hepatic. Se recomand utilizarea n prima remisiune doar pacienilor cu factori de prognostic rezervat : cu deleii 5q i 7q, trisomie 8, t(6;9), t(9;22), formele secundare unui sindrom mielodisplazic, altor hemopatii sau tratamentului citostatic. ~n rest se prefer utlizarea ei doar n caz de recdere. - transplantul de mduv autolog nu beneficiaz de efectul gref contra gazd a precedentei i prezint riscul contaminrii cu celule leucemice (risc diminuat de terapia ex vivo a grefonului). Eficacitatea sa este inferioar. - transplantul de celule sue periferice allogenice sau autologe este n studiu. I. Tratamentul recderilor i formelor refractare Tratamentul acestor cazuri se bazeaz pe utilizarea asocierii ntre Aracitin n doze mari i una din moleculele mai recent utilizate n uz (n general antracicline): - Aracitin n doze mari + Mitoxantron +/- Etoposid - Aracitin n doze mari + Idarubicin +/- Etoposid - Aracitin n doze mari + diaziquona - Aracitina n doze mari + Amsacrin - Etoposid n doze mari + Ciclofosfamid - Mai nou n studiu : 5-Aza-deoxicitidin, Homoharringtonin, Carboplatin, Fludarabina, Topotecan. Pacienii care au avut o prim remisiune complet durabil, peste 6 luni, vor beneficia cel mai bine de aceste tratamente. ~ntre 50 i 65 % vor intra n a doua remisiune complet. ~n acest moment se poate recurge la o allogref (35 40 % curabilitate) sau autogref (20 30 % curabilitate). Pentru pacienii refractari i pentru cei cu perioada de remisiune scurt se prefer utilizarea chimioterapiei mieloablative urmate de transplantul medular allogenic. Acesta poate fi aplicat n prima recdere sau dup obinerea celei de a doua remisiuni. IV. Aspecte particulare : Tratamentul LA promielocitare : - se deosebete de cellalte forme prin frecvena crescut a sindromului de CIVD care necesit un tratament susinut (vezi tratamentul adjuvant) i un rspuns terapeutic la un agent necitostatic - Acidul trans-retinoic (ATRA) - ATRA administrat per os n doze de 45 mg/m 2/zi n cadrul curei de inducie poate induce remisiune complet la aproximativ 70 90 % din pacienii cu LAM3, posednd i translocaia t(15;17). Remisiunea nu este de lung durat i de aceea se prefer asocierea cu tratamentul citostatic clasic al LAM. Pentru ntreinere nu exist un consens dar, se

17

pare c utilizarea acelorai doze cotidiene de ATRA pentru mai multe luni ar asigura diminuarea riscului de recdere. ATRA acioneaz ca un agent difereniator permind deblocarea procesului de difereniere i maturare a celulelor leucemice cu restaurarea hematopoiezei nonclonale. Rspunsul se caracterizeaz prin creterea progresiv a numrului de globule albe, cu un maxim ntre zilele 12 14, urmat de creterea progresiv a maturaiei mieloide i dispariia promielocitelor leucemice. ATRA poate antrena dispariia rapid a coagulopatiei la majoritatea pacienilor, dar poate antrena o cretere major a hiperleucocitozei cu agravarea coagulopatiei la unii pacieni. Pentru a preveni hiperleucocitoza, unii autori recomand la pacienii cu GA peste 10.000/mm3 la debutul tratamentului s se realizeze cu chimioterapia clasic, iar apoi s se asocieze ATRA. Un alt efect secundar major al ATRA este sindromul retinoic caracterizat prin febr, detres respiratorie, pleurezie, infiltrate pulmonare (n absena oricrei infecii), eventual edeme periferice, pericardit, insuficien renal i hepatic. De la apariia primelor semne se vor utiliza corticosteroizi n doze mari (Dexmetazon 10 mg la fiecare 12 ore timp de 3 4 zile).

Tratamentul adjuvant Se adreseaz complicaiilior leucemiei i celor antrenate de chimioterapie. 1. Tratamentul anemiei - se realizeaz prin transfuzii cu mas eritrocitar atunci cnd Hb scade sub 7 g/dl. Iniierea transfuziilor eritrocitare va ine seama i de tolerana clinic a anemiei. Existena unor tare organice asociate poate antrena o toleran sczzut a anemiei cu decompensri (crize anginoase, atacuri ischemice tranzitorii) oblignd efectuarea transfuziilor la valori mai crescute ale hemoglobinei). 2. Tratamentul infeciilor : Infeciile reprezint complicaia major la aceti pacieni, constituind una din principalele cauze de mortalitate n perioada de aplazie. Pacienii leucemici sunt predispui la infecii datorit neutropeniei determinate de infiltraia leucemic i tratamentul citostatic, ruperea barierelor naturale (ex mucitele secundare chimioterapiei), i fenomenului de translocaie microbiene. Porile de intrare pentru germeni sunt reprezentate n special de tubul digestiv (faringe, esofag, intestinul subire, rect), sinusurile, plmnul, piele (mai ales n cazul cateterelor). Factorii patogeni implicai sunt n primul rnd germenii saprofii i cei multiplii rezisteni aparinnd florei selecionate, de spital. Pot surveni infecii cu bacterii (stafilococi coagulazo-negativi, Staphyloccoccus aureus, Streptoccoccus viridans, Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas ), fungi (Candida, Aspergillus), virusuri (Herpex simplex, Cytomegalovirus). La aceti pacieni se recomand izolarea n camere sterile sau cel puin curate, cu limitarea vizitelor, igiena particular a persoanelor care au acces, obiectelor i alimentelor; Decontaminarea cavitaii bucale prin bai de gur i gargarisme la 4 ore interval, alternativ cu solutii de bicarbonat i solutii de clorhexidin (Plak-out sau Corsodyl). Decontaminare digestiva cu Ciprofloxacin 250 mg x 2/zi sau/i Cotrimoxazol 480 mg x 2/zi. Se poate asocia Fluconazol 100 mg/zi (profilaxie antifungic) si Acyclovir 400 mg x 2/xi. Antibioterapia va fi instituit n momentul n care temperatura depete 38C dup efectuarea prelevrilor bacteriologice. Se demareaz empiric cu o asociere cu spectru larg care s acopere i bacteriile gram negative: beta-lactamin/cefalosporin de a treia

18

generaie + aminoglicozid +/- antistafilococic (Vancomicina, Fosfomicina). ~n caz de persisten a febrei dup 48 de ore se asociaz antistafilococicul, iar ulterior un antifungic (Amfotericina B n doze de 1 2 mg/kg/zi sau Fluconazol (Diflucan) n doze de 200 mg/zi). Eventual, se asociaz tratament antiviral (Aciclovir pentru Herpes sau Foscarnet pentru Cytomegalovirus). Tratamentul profilactic antibiotic nu se mai recomand, prnd a avea mai multe dezavantaje dect avantaje. Transfuzii de concentrat leucocitar se recomand doar n infecii grave, abcese, celulite, ce nu par stpnite de antibioterapie ; transfuziile determin reacii alergice i au eficacitate de scurt durat. 3. Tratamentul hemoragiilor : n caz de trombopenie : concentrat plachetar multi sau monodonor sub contol al anticorpilor antiplachetari, pentru mentinerea trombocitelor peste 20.000/mm 3 sau peste 50.000/mm3 la cei cu tare ce favorizeaz hemoragiile. Studiile mai recente au indicat o valoare prag de 10.000/mm3 pentru iniierea transfuziei. n caz CIVD : - transfuzii de concentrat trombocitar pentru meninerea acestora peste 20.000/mm 3 la pacienii asimptomatici i peste 50.000/mm3 la cei care snger - administratrea de crioprecipitat sau fibrinogen liofilizat pentru meninerea fibrinogenului peste 100 mg/dl - administrarea de plasm proaspt congelat pentru corectarea TQ i aPTT la cei cu sngerare activ - n caz de absena controlului sngerrii i coreciei parametrilor coagulrii se va asocia Heparin n doze de 500 UI/or - pentru cei care continu s sngere sub Heparin se vor asocia droguri antifibrinolitice ca Acid epsilon-amino-caproic (AEAC) sau acid tranexamic 4. Reechilibrare hidro-electrolitic i acido-bazic sub controlul ionogramei sanguine i urinare. 5. Profilaxia sindromului de liz i a nefropatiei urice provocate de distrucia celular masiv sub aciunea citostaticelor, mai ales n formele hiperleucocitare : aport lichidian I.V. de minimum 2-3 l/24 h cu asigurarea unei diureze corespunztoare alcalinizarea urinii prin administrarea de bicarbonat de sodiu 42% 0 5O cc la fiecare litru de ser glucozat sau, 14%0 o treime din aportul lichidian ; Urate-oxidaz 1-3 fiole/zi (1f=1.000 UI) determin degradarea acidului uric. Ulterior se continu cu Allopurinol 100-300 mg/zi. ~n absena primului se poate utiliza de la nceput Allopurinol n doze de 400 600 mg/zi. 6. Combaterea leucostazei n formele hiperleucocitare : leucaferez pn n momentul n care numrul de celule blastice scad sub 50.000/mm3 hidratare + alcalinizare ; Hidroxiuree n doze mari sau demararea rapid a tratamentului de inducie ; evitarea transfuziilor eritrocitare care pot agrava vscozitatea sanguin

Transfuziile la aceti pacieni, mai ales la cei candidai la allogref, se vor face cu produse provenind de la donatori verificai care sunt Cytomegalovirus negativi. ~n plus, se vor

19

evita donatorii familiali (risc de alloimunizare cu afectarea procesului de grefare ulterioare).

20