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BIOTRANSFORMACI BIOTRANSFORMACIN: Transformaciones qu qumicas que sufren los compuestos ex genos en los organismos ex vivos. OBJETIVO: Desactivar las drogas y promover su salida hacia el exterior
DROGAS LIPOSOLUBLES
BIOTRANSFORMACI BIOTRANSFORMACI N
BI OTRANSFORMACI N HEPTI CA
ENZIMAS MICROSOMALES CARACTER CARACTER STICAS: Son de naturaleza lip lipdica. Slo biotransforman compuestos extra extraos al cuerpo. ENZIMAS NO MICROSOMALES CARACTER CARACTER STICAS: Biotransforman compuestos hidrosolubles. Oxidasas, Oxidasas, dehidrogenasas y peroxidasas. peroxidasas.
BI OTANSFORMACI N HEPTI CA
Fracci Fraccin micros microsmica del h hgado fragmentos de la membrana plasm plasmtica y del ret retculo endopl endoplsmico
METABOLITO
F A S E II
DROGA CONJUGADA
METABOLITO CONJUGADO
Patrones de biotransformacin
FASE II
Es de s sntesis. El metabolito es inactivo. Reacciones de conjugaci conjugacin. Se sintetiza un nuevo compuesto por la adici adicin de un compuesto end endgeno.
Citocromo P450
Grupo de protenas mediadores primarios de las clulas del metabolismo oxidativo, familia de ms de 40 enzimas. Presentes en cerebro, riones, pulmones, intestino y con alta concentracin en los hepatocitos localizadas en mitocondrias y REL. Enzimas con igual secuencia de aminocidos en 40% al 55% pertenecen a una misma familia. Enzimas con igual secuencia de aminocidos en ms del 55% pertenecen a una misma subfamilia. Ejemplo: 1A2 Familia: 1 Subfamilia: A Gen: 2
REACCIONES DE LA FASE I
REACCIONES DE LA FASE I
Este sistema requiere NADPH y O2 constituido por una cadena de transferencia de electrones que comprende tres componentes end endgenos: a. Una flavoprote flavoprotena conocida como NADPH citocromo C reductasa. b. Una hemoprote hemoprotena llamada citocromo P450. c. Un componente lip lipdico; la fosfatidilcolina.
TIPOS VAS POR TI POS DE REACCIONES REACCI ONES OXIDATI OXI DATIVAS ENZIMAS MI CROSOMALES: MICROSOMALES:
Hidroxilaci Hidroxilacin arom aromtica. Oxidaci Oxidacin alif aliftica. O y N desalquilaci desalquilacin. Desaminaci Desaminacin oxidativa. Desulfuraci Desulfuracin. Sulfoxidaci Sulfoxidacin.
REACCIONES DE LA FASE I
REACCIONES DE LA FASE I
EJ EMPLOS: HIDROXILACI HIDROXILACI N AROM AROMTICA. Anfetamina para OH anfetamina Fenobarbital para OH fenobarbital Acetanilida acetaminofen OXIDACI N ALIF ALIFTICA. Pentobarbital 5 etil 5 (3 hidroxi 1 metilbutil) barbit barbitrico O DESALQUILACI N Codefina morfina Fenacetina acetaminofen
EJ EMPLOS:
N DESALQUILACI N
Imipramida desmetilimipramina Diazepam N desmetildiazepam
DESULFURACI N.
Paration (P = S) paraoxon Tiopental (C = S) pentobarbital
SULFOOXIDACI N
Clorpromazina sulf sulfxido de clorpromazina
REACCIONES DE LA FASE I
REACCIONES DE LA FASE I
C) REACCI ONES DE HI DR DRLI SIS. Introducci n de una mol Introducci molcula de H2O al compuesto. Las enzimas involucradas son las no microsomales. Se encuentran en el plasma y fracci fraccin soluble de varios tejidos, especialmente del h hgado.
B)
REACCI ONES DE REDUCCI N. Enzimas involucradas llamadas reductasas, pueden encontrarse en microsomas hep hepticos como en otras fracciones y tejidos diferentes al h hgado.
Azoreducci Azoreduccin.
r te s
Hidrolasas
Am id a
Nitroreducci Nitroreduccin.
Citoreducci Citoreduccin.
Esterasas
Amidasas
Que se forme un compuesto activo intermedio (nucle (nucletido activado formado a partir del agente de conjugaci conjugacin o de la droga) Que se encuentre presente una enzima de transferencia (toma el nombre del sustrato sobre el cual act acta).
REACCIONES DE LA FASE II
REACCIONES DE LA FASE II
Ejemplos: cido Acetilsalic Acetilsaliclico, acetaminofen, morfina,
meprobamato y cloranfenicol. La conjugaci conjugacin con cido glucur glucurnico ocurre a nivel microsomal.
Son compuestos de mayor tama tamao que la droga madre. Son m ms hidrosolubles que el compuesto original.
Glucuronil transferasa
Son cidos m ms fuertes que la droga madre; permanecen ionizados al pH fisiol fisiolgico.
La enzima glucuronil transferasa ausente en los neonatos, especialmente en prematuros (Kernicterus, S Sndrome del ni nio gris).
REACCIONES DE LA FASE II
REACCIONES DE LA FASE II
CARACTER CARACTER STI CAS DE LOS PRODUCTOS DE LA CONJ UGACI N: Son m ms hidrosolubles que el compuesto original. Se excretan por la orina. La conjugaci conjugacin con sulfato es saturable, por agotamiento del factor PAPS. EJ EMPLOS: cido acetilsalic acetilsaliclico, acetaminofen, morfina, isoproterenol, isoproterenol, etc.
REACCIONES DE LA FASE II
REACCIONES DE LA FASE II Ocurre en dos etapas: 1. Activaci Activacin del agente de conjugaci conjugacin. cido ac actico + coenzima A Acetil Coenzima A 2. Transferencia del agente de conjugaci conjugacin a la droga: Acetil CoA + droga NH2
N acetil transferasa
C) CONJUGACI CONJUGACIN CON ACETATO. ACETILACI ACETILACIN. In vivo vivo, ocurre en compuestos end endgenos como la colina y coenzima A, que poseen (OH) y (SH). La acetilaci acetilacin de drogas ocurre solamente en las que poseen grupos amino (NH 2), por eso se habla de N - acetilaci acetilacin.
REACCIONES DE LA FASE II
REACCIONES DE LA FASE II
Son menos liposolubles que el compuesto original pero poco hidrosolubles y por lo tanto de excreci excrecin lenta. Tienden a precipitar en los t tbulos renales.
D) CONJUGACI CONJUGACIN CON GLICINA. Se cumple para compuestos que poseen en su mol molcula grupos COOH. Ocurre en mitocondrias de c clula hep heptica y renal.
EJEMPLOS: cido Benzoico, cido salic saliclico cido fenilac fenilactico
REACCIONES DE LA FASE II Ocurre en dos etapas: 1. Formaci Formacin del nucle nucletido activado a partir de la droga y no del agente de conjugaci conjugacin:
DrogaDroga-COOH + DrogaDroga-C=OC=O-AMP ATP DrogaDroga-C=OC=O-AMP + CoADrogaCoA-SH Droga-C = OO-S-CoA
I MPORTANCIA IMPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS. INDUCCI I NDUCCI N ENZI M MTI CA. Consiste fundamentalmente en un aumento de la sntesis proteica de nuevas mol molculas de enzima aumentando as as su actividad funcional.
Aumento del peso del H Hgado. Proliferaci Proliferacin del ret retculo endopl endoplsmico. Incremento en las prote protenas microsomales. Flavoprote Flavoprotenas Hemoprote Hemoprotenas (citocromo P450)
I MPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS. INDUCTORES: son sustratos para el sistema
monoxigenasa, compuestos muy liposolubles, con vida media prolongada. EJEMPLOS: Fenobarbital (inductor cl clsico del citocromo P450), Rifampicina, Fenito Fenitona, Carbamazepina, Carbamazepina, Etanol, Troglitazona, hidrocarburos arom aromticos polic policclicos, Nicotina. PAN INDUCTORES Induce varias familias a la vez. (Rifampicina) Rifampicina) INDUCTORES NATURALES Repollo, br brcoli, etc.
I NHI BI CI N ENZI M MTI CA. Interacci Interaccin entre dos drogas, una inhibe el metabolismo de la otra. Se lleva a cabo por competencia reversible del lugar de uni unin de la enzima, disminuyendo as as su actividad funcional.
Activivad enzim enzimtica. Biotransformaci Biotransformacin de drogas. Efectos colaterales La biodisponibilidad La vida media
I MPORTANCIA IMPORTANCI A CL CL NI CA DE I NTERACCI ONES MEDI CAMENTOSAS. INHI M TI COS DE UTI LI DAD I NHI BIDORES BI DORES ENZI ENZIM TICOS UTILI TERAP CA. TERAPUTI UTICA.
FACTORES QUE AFECTAN EL FUNCI ONAMI ENTO DE LOS SI STEMAS DE BI OTRANSFORMACI N DE FRMACOS. Dependientes de las drogas mismas:
Inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (Isocarboxacida, fenelzina, tranilcipromina moclobemida, selegilina). Inhibidores de la xantinoxidasa (alapurinol)
Diferencias de especies. Diferencias individuales (polimorfismo gen gentico): habilidad de metabolizar drogas en diversos grados debido a diferencias en la capacidad y funci funcin enzim enzimtica programada gen genticamente.
Factores ambientales:
La biotransformacin de los frmacos finalmente va a afectar tanto la intensidad como la duracin del efecto