Hipotalamusul

Hipotalamusul
Structur filogenetic ancestral care formeaz extensia cranial a formaiunii reticulate a trunchiului cerebral. Conexiunile extensive cu alte arii cerebrale importante pentru funciile viscerale, autonome i comportamentale - contribuie la rolul vital al hipotalamusului n homeostazie. Rol de cale final comun a influenelor creierului asupra glandei hipofize.

ANATOMIE SUMAR
Faa ventral a hipotalamusului prezint o proeminen convex = tuber cinereum, situat la baza creierului, deasupra glandei hipofize. Eminena median (infundibulul) este regiunea din mijlocul tuber cinereumului, care formeaz planeul ventricului al III-lea i care se continu cu tija hipofizar. Eminena median Eminena median i partea superioar a tijei formeaz zona de contact dintre terminaiile neuronilor tubero-infundibulari i capilarele sistemului port hipofizar. Caracteristici: vascularizaie bogat, endoteliu fenestrat, prezena unor celule specializate numite tanicite. EM se afl n afara barierei hematoencefalice, astfel nct substanele secretate la acest nivel (inclusiv hormonii), trec liber n spaiul extracelular periventricular. Totui exist jonciuni strnse ntre procesele citoplasmice ale tanicitelor care realizeaz o barier la marginile laterale ale eminenei mediane.

Zona extern a eminenei mediane conine

terminaiile axonilor tractului tuberoinfundibular care transport neurohormonii hipofiziotropi; poriunea proximal a sistemului port hipotalamo - hipofizar; axonii neuronilor tractului hipotalamo neurohipofizar n drumul lor spre lobul posterior al hipofizei.

Controlul hipotalamic al hipofizei este mediat de 2 sisteme distincte dar nu complet separate:
- Sistemul hipotalamo - neurohipofizar - hormonii sunt secretai de neuroni hipotalamici din nucleii magnocelulari, transportai de ctre terminaiile axonale ale acestora n lobul posterior al hipofizei, de unde sunt eliberai n circulatia sistemic; - Controlul hipofizei anterioare este mediat de hormoni eliberatori i inhibitori care sunt secretai de neuroni hipotalamici din nucleii parvocelulari, ai cror axoni formeaz tractul neuroinfundibular. Hormonii eliberatori hipotalamici (releasing hormones) sunt secretai n sngele sistemului port hipotalamo hipofizar.

NEUROHORMONII HIPOFIZIOTROPI = Sunt peptide sau amine biogene care stimuleaz sau inhib sinteza i secreia hormonilor hipofizei anterioare

TRH - thyrotropin-releasing hormone

este un tripeptid; funcia neuroendocrin primar este stimularea sintezei i secreiei TSH i n mod secundar a PRL; feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni se exercit n special la nivelul hipofizei (asupra TSH) dar i la nivelul hipotalamusului; - relevana clinic a TRH.
Diagnosticul diferenial al leziunilor hipotalamo-hipofizare Diferenierea unei tumori secretante de TSH (secreie autonom, caracterizat prin absena rspunsului la TRH) de sindromul de rezisten hipofizar la hormoni tiroidieni (rspuns la TRH prezent) Acromegalie

GnRH - gonadotropin-releasing hormone

decapeptid; aciunea primar: stimularea secreiei de LH i FSH; origine embriologic : neuronii GnRH au originea n placoda olfactiv de unde migreaz n creier. Consecinte: Sd. Kallman=hipogonadism hipogonadotrop asociat cu anosmie prin agenezia bulbului olfactiv. secreia GnRH este pulsatil i ea determin secreia pulsatil a LH i FSH; secreia GnRH este sub controlul feedback-ului negativ si pozitiv al steroizilor gonadici;

Reglarea secreiei GnRH

la femei in faza folicular, pulsurile de GnRH se descarc la 90-120min, ceea ce duce la eliberarea ambilor gonadotropi hipofizari. La mijlocul fazei foliculare, frecvena pulsurilor de GnRH crete la 60-90 min, FSH induce maturarea folicular cu creterea estradiolului seric. Nivelul crescut de estradiol exercit feedback pozitiv asupra GnRH, cu creterea frecvenei pulsaiilor la fiecare 60 min la mijlocul ciclului menstrual, ceea ce favorizeaz secreia de LH, cu un vrf preovulator; efectul de self priming - un puls de GnRH crete efectul unui puls urmtor; expunerea continu, deci nepulsatil, a hipofizei la GnRH produce, dup o stimulare iniial, o scdere a responsivitii i abolirea secreiei de LH (down regulation sau desensibilizare)

Aplicaii terapeutice ale GnRH 1. Agonitii GnRH (superagoniti) 2. Antagonitii GnRH 3. Inducerea ovulaiei cu GnRH administrat pulsatil cu o pomp (1 puls la 60-90min) 4. Testul la GnRH

CRH - corticotropin-releasing hormone

aciune: stimularea secreiei ACTH. rspuns la stress de diferite tipuri: hemodinamic (hemoragie, HTA), metabolic (hipoglicemie) sau psihologic (durere, etc). Implicaii clinice Testul la CRH: se administreaz CRH 1 g/kg sau 100 g i.v. cu dozarea ACTH, la 5-10 i 15 min. Se utilizeaz pentru: - Diagnosticul diferenial dintre boala Cushing i sd. Cushing paraneoplazic - Aprecierea rezervelor hipofizare de ACTH;

GHRH - growth hormone-releasing hormone - funcie: stimularea secreiei pulsatile a GH i efect trofic pe celulele somatotrofe; Somatostatina (SMS) / somatotropin release inhibitoring factor (SRIF) - tetradecapeptid (14 aminoacizi), - exist i alte formule moleculare 5-28; - localizare: extensiv; - aciunile au un spectru larg, care depete axa de cretere: - hipofiza: SMS inhib secreia bazal sau stimulat a GH, indiferent de stimul; SMS inhib parial secreia TSH, bazal sau stimulat de TRH. - pancreas: inhib secreia insulinei i glucagonului - mecanism paracrin; inhib secreia pancreasului exocrin. - tract gastro-intestinal: inhib secreia hormonilor gastro-intestinali; inhib mobilitatea gastro-intestinal i scade fluxul sanguin. Utilizare clinic Analogi SMS - octapeptid ciclic (octreotid). folosit n tratamentul: acromegaliei; tumorilor endocrine gastro-enteropancreatice; carcinoid; hemoragiilor digestive; fistule pancreatice.

Dopamina Tonusul hipotalamusului asupra hipofizei este predominent stimulator cu o exceptie: secreia de PRL - pentru care efectul este inhibitor; Factori stimulatori (PRF): TRH, VIP; Implicaii clinice Utilizarea agonitilor dopaminergici n tratamentul hiperprolactinemiei i al bolii Parkinson.

Oxitocina
nonapeptid ciclic sintetizat de neuronii magnocelulari ai nc. SO i PV, mpreun cu o protein de transport neurofizin, depozitat i secretat din lobul posterior al hipofizei. aciuni: # reflexul de ejecie a laptelui - este un reflex neuroendocrin clasic - stimularea mamelonului p secreia de oxitocin p controlul celulelor mioepiteliale din jurul alveolelor p ducte; # rol n parturiie - stimularea contraciilor uterului a fost prima aciune descoperit Aplicaii clinice asistarea farmacologic a travaliului

Vasopresina
Vasopresina/arginin-vasopresina (AVP) sau hormonul antidiuretic (ADH) este determinantul major al excreiei renale a apei libere i joac un rol central n meninerea balanei apei.

Biosintez i secreie nonapeptid ciclic sintetizat n neuronii magnocelulari ai nucleilor supraoptic i paraventricular, sub forma unui precursor care sufer un transport axonal n cursul cruia este clivat, i apoi depozitat n granule neurosecretorii n hipofiza posterioar ; AVP este derivat dintr-o molecula precursoare care conine si o neurofizina specific, co-secretata n circulaia sistemic n cantiti echimolare.

Reglarea secreiei AVP

Osmoreglarea - mediat de osmoreceptori localizai n structurile circumventriculare Creterea osmolaritii plasmei determin creterea secreiei de vasopresin, dup o relaie linear. Osmolaritatea normal a plasmei este de 290 5 mOsm/kg, iar pragul osmotic al secreiei de AVP este de 284 mOsm/kg; Secreia de AVP crete chiar la modificri de 1% ale osmolaritii plasmatice Angiotensina ll stimuleaz osmoreceptorii AVP i este un puternic factor dipsogen;

2. Baro-reglarea (reglarea prin receptori de presiune/volum) Volumul sanguin i TA influeneaz secreia AVP, fiind necesar o reducere de cel puin 10% a volemiei pentru a crete activitatea antidiuretic (relatie exponenial) mediate de receptorii de joas presiune din atriul stng i venele mari ale toracelui (pentru volum) si de baroreceptorii din arcul aortic i arterele carotide (pentru TA) Sistemele de baroreglare nu acioneaz izolat; n caz de hipovolemie sever ns reglarea prin baroreceptori e mai important dect osmoreglarea.

Neurotransmitori/neuromodulatori Stimulatori: dopamina, NA, AC, Ang II Inhibitori: ANP, opioide. Setea Centrul setei a fost localizat recent n structurile hipotalamusului anterior. ntre sete i osmolaritatea plasmatic exist o relaie linear simpl Angiotensina II este un dipsogen puternic, acionnd att prin mecanisme centrale ct i periferice. Alte mecanisme de reglare Greaa i voma sunt stimuli puternici pentru secreia de AVP. Traciunea pe viscere n timpul interveniilor chirurgicale Neuroglicopenia este un alt stimul independent al secreiei AVP.

Actiuni
Efecte renale 1) tubii colectori 2) poriunea groas ascendent a ansei Henle. crete permeabilitatea pentru ap a tubilor colectori ; apa se deplaseaza n sensul gradientului de concentraie din lumen n medulara renal, determinnd concentrarea urinii. Mecanism: rearanjarea unor proteine intracelulare numite aquaporine i care formeaz canale pentru ap. Aquaporina-2 este proteina specific tubilor colectori i este sensibil la vasopresin.

Actiuni
Efecte cardiovasculare puternic agent presor creste TA la concentraii plasmatice mari efecte constrictive considerabile n numeroase teritorii arteriale sau arteriolare (splanhnic, renal, hepatic) la concentraii aproape fiziologice. Efecte hipofizare stimuleaz secreia de ACTH, sinergic cu CRH

DIABETUL INSIPID
Poliuria este definit ca o diurez mai mare de 3 l/24 ore. Trei mecanisme patogenice pot fi implicate: 1. deficitul de AVP p diabet insipid hipotalamic; 2. rezisten la aciunea antidiuretic a AVP p D.I. nefrogen; 3. ingestie exagerat inadecvat de lichide p polidipsie primar, D.I. dipsogenic.

Diabetul insipid hipotalamic - neurogen, central, cranian

Definitie: incapacitatea de a concentra urina ca urmare a alterrii secreiei osmoreglate de AVP.
Majoritatea pacienilor au nivele detectabile ale AVP, dar care sunt inadecvat sczute n comparaie cu valorile concomitente ale osmolaritii plasmatice.

=>poliurie persistent => deshidratare hiperton, iar pacienii i menin balana apei prin mecanismul setei (presupus intact)

Etiologie
- primar:
- genetic (autozomal dominant/ recesiv/ legat de cromozomul X) Sindromul DIDMOAD (Wolfram) asociaz: diabet insipid, diabet zaharat, atrofie optic, surditate - idiopatic

- secundar:
traumatisme craniene chirurgie cranian tumori: craniofaringiom, pinealom, germinom, macroadenom hipofizar, metastaze hipotalamice boli granulomatoase (sarcoidoza, histiocitoza X, TBC) infectii: meningite, encefalite vasculare: infarct, anevrisme, siclemie sarcin: asociat cu creterea vasopresinazei placentare. autoimun:hipofizita limfocitar

Diagnostic
Anamnestic: poliurie, sete, polidipsie, nicturie. La copii nicturia se poate manifesta ca enurezis i n plus tabloul se complic cu tulburri ale creterii. Examenul clinic n sindroamele poliurice relev cel mult deshidratare i pentru diagnostic sunt necesare explorri paraclinice : Confirmarea poliuriei (> 3000ml/zi) Glicemie, uree, creatinin serice pentru excluderea diabetului zaharat i a insuficienei renale Ionograma seric pentru excluderea hipokalemiei i hipercalcemiei care pot determina DIN.

Testul de deshidratare
= metod indirect de evaluare a activitii antidiuretice pe durata unei perioade de deprivare de lichide, Interpretare a) Pacienii cu DIH sever au: osmolaritate urinar sczut (< 300 mOsm/kg) care nu crete la peste 750 mOsm/kg n timpul deprivrii de lichide; osmolaritate plasmatica crescut (> 295 mOsm/kg) dup deshidratare i concentreaz urina la peste 750 mOsm/kg sau creterea cu cel puin 50% a osmolaritii urinare dup administrarea desmopresinei 1 mcg intramuscular. b) Diabetul insipid nefrogen sever poate fi diagnosticat prin : osmolaritate urinar scazut (<300 mOsm/kg) care nu crete dup deshidratare i nici dup administrarea de desmopresin. c) Polidipsia psihogen se caracterizeaz prin creterea osmolaritii urinare > 800 mOsm/kg la deshidratare.

Alte investigatii
n formele pariale, diagnosticul de acuratee al DIH poate fi pus prin msurarea direct a AVP plasmatice n timpul perfuziei saline hipertone Explorarea imagistic a regiunii hipotalamohipofizare, inclusiv a pinealei, este obligatorie la toi pacienii cu DIH; RMN-ul este de preferat. Investigaii etiologice:
- dozarea angiotensinconvertazei serice (crete n sarcoidoz) - markeri tumorali - hCG (crete n germinoame)

Tratament Tratamentul de elecie desmopresina analog sintetic cu aciune prelungit al vasopresinei, de dou ori mai potent dect AVP activitate presoare minim Adminstrare: spray nazal (5-100 g zilnic)/parenteral (0,5 2 g/zi)/oral n doze cuprinse ntre 100 i 1200 g/ zi, fracionat.

Tratament
Pacienii cu forme usoare de DIH (diureza < 4L pe 24 ore) se pot limita la un aport adecvat de lichide pentru a controla setea sau pot utiliza o serie de medicaii orale;
clorpropamida (250 500 mg zilnic) poteneaz aciunea antidiuretic a AVP i reduce diureza cu 50%; tiazidicele, carbamazepina, clofibratul i tolbutamida cresc antidiureza la unii pacieni cu DIH, dar sunt n general mai puin eficace dect clorpropamida.

Diabet insipid nefrogen

Primar: - genetic (recesiv legat de cr.X, gena receptorului V2) - genetic (autosomal recesiv, gena aquaporinei-2) - Idiopatic Secundar: - boli renale cronice interstiiale - boli metabolice: hipercalcemie, hipokaliemie, hiperglicemie - medicamentos: litiu, demeclociclin - diurez osmotica: glucoz, manitol - boli sistemice: amiloidoz, mielom - sarcin - uropatia postobstructiv

Tratament DIN
Pentru pacienii cu DIN congenital o serie de msuri terapeutice combinate pot reduce diureza cu aproximativ 50% : - diuretice tiazidice - restricie sodat - inhibitori de sintez ai prostaglandinelor (ex. Indometacin) - doze foarte mari de desmopresin.

SINDROMUL ANTIDIUREZEI INADECVATE

Hiponatremia hipoton Hiponatremia, definit ca un nivel seric al sodiului mai mic de 130 mmol/L, este o tulburare electrolitic frecvent, ntlnit la aproape 15% din pacienii spitalizai. Manifestrile clinice de hiponatremie apar pe msur ce sodiul scade lent sub 115 mmol/L sau dac scderea se produce rapid; valori n jur de 100 mmol/l pun viaa n pericol Manifestri clinice progresive de hiponatremie hipoton Anorexie, Fatigabilitate Crampe musculare Cefalee Grea, Vom Mioclonus Confuzie,Convulsii,Ataxie, Com

Etiologie
boli neoplazice: carcinoame (bronic, duoden, pancreas, vezica urinar, ureter, prostat), timom, limfoame, carcinoid - boli ale SNC: traumatisme, abces/tumori, meningit, encefalit, hidrocefalie, hemoragii, tromboz de sinus cavernos, atrofie cerebral, sindromul ShyDrager, porfirie, epilepsie, delirium tremens - boli toracice: pneumonii, TBC, empiem, fibroz chistic, pneumotorace, astm, aspergiloz - medicamente: vasopresin, oxitocin, clorpropamid, clofibrat

 Fiziopatologie= absena supresiei maximale a secreiei AVP in conditii de hipo-osmolaritate plasmatic Criterii de diagnostic - hiposodemie cu osmolaritate plasmatic sczut <275 mOSm/l - osmolaritate urinar >100mOsm/l n condiii de plasm hipoton - excretie renal crescut de Na >40 mmol /l - euvolemie clinic: absena hTA, hipovolemiei sau strii edematoase funcia renal/CSR normale

Tratament
n caz de hiposodemie cronic <125 mmol/L
- restricie de lichide: 500 mL/24 ore - demeclociclin 600-1200 mg/zi - inhibitori de receptori pentru vasopresin n caz de hiposodemie sever < 100 mmol/L sau instalat acut (< 48 h) - perfuzie cu soluie salin hipertonic 3% 1-2 ml kgc/h, avnd ca scop o cretere a sodemiei cu 2 mmol/l/or. ! Corectarea prea rapid a hiponatremiei poate avea drept consecin demielinizare acut.

HIPOFIZA
Embriologie Hipofiza poate fi identificat din sptmna 4-5 de gestaie, unitatea hipotalamo-hipofizar fiind funcional din sptmna a 20-a. Adenohipofiza (pars distalis, lobul intermediar i pars tuberalis) are origine ectodermal i se dezvolt ca o evaginare a orofarinx-ului (punga lui Rathke) care migreaz pentru a se uni cu neurohipofiza. Neurohipofiza (infundibulul, tractul neurohipofizar i lobul posterior) are origine neural i este constituit n principal de terminaiile axonilor neuronilor din nucleii supraoptic i paraventricular din hipotalamus.

Anatomie
ovalara, simetrica, cu dimensiuni 13/9/6 mm; G= 500-900 mg ;se poate dubla n sarcin este constituit din lobul anterior (2/3) i lobul posterior (1/3). situat la baza craniului n fosa pituitar (aua turceasc) a osului sfenoid, fiind nconjurat de dura mater. plafonul fosei pituitare este constituit dintr-o reflectare a durei, diaphragma sellae, cu rolul de a mpiedica hernierea membranei arahnoide i ptrunderea LCR n fosa pituitar.

Raporturi
Lateral: sinusurile cavernoase care conin arterele carotide interne i nervii cranieni III, IV, VI i ramurile oftalmic i maxilar din trigemen. Anterior i inferior - sinusul sfenoid Superior si anterior- chiasma optic Sup: Hipofiza este legat de hipotalamus prin tija hipofizar constituit din tractul hipotalamoneurohipofizar (terminaii nervoase care ajung n lobul posterior), esut conjunctiv de susinere i vasele sistemului port hipotalamo-hipofizar.

Anatomie hipofizara. Raporturi

ACI

Clasificarea celulelor hipofizare - pe baza: - criteriilor de tinctorialitate - criteriilor imunocitochimice Tipuri celulare - celule somatotrofe: celule care secret hormon de cretere (GH); acidofile - celulele lactotrofe: secret prolactina (PRL); acidofile - celulele tireotrofe: secret hormonul tireotrop (TSH), hormon glicoproteic ceea ce le face bazofile i PAS pozitive - celulele corticotrofe: sunt celule bazofile care secret proopiomelanocortina (POMC), precursor al hormonului corticotrop (ACTH) l i peptidele inrudite (-MSH, lipotropina/LPH, - endorfine); bazofile - celulele gonadotrofe: secret LH i FSH; bazofile - celule nule

Histologie

Hormonologia
Hormonii secretai de adenohipofiz pot fi clasificai n trei grupe: derivatii de POMC- (ACTH, LPH, MSH i endorfine), somatomamotropinele (GH i PRL) care sunt de asemenea peptide i hormonii glicoproteici (LH, FSH i TSH).

Derivatii de POMC.
La nivelul celulelor corticotrofe, ACTH-ul este sintetizat ca parte a unei molecule-precursor, POMC (241 de aminoacizi), n hipofiza anterioar uman, POMC este clivat enzimatic n beta lipotropina (b-LPH 91 de aminoacizi) i ACTH (39 de aminoacizi). In lobul intermediar ACTH -ul este clivat n: MSH (1-13) i CLIP (18-39), iar -LPH este clivat n LPH i -endorfine.

Funcia ACTH-ului. ACTH stimuleaz sinteza i secreia de cortizol de la nivelul cortexului adrenal. Efectul cronic al ACTH este reprezentat de meninerea troficitii prin stimularea sintezei proteice inclusiv a enzimelor implicate n steroidogenez. Reglarea secreiei. CRH stimuleaz secreia pulsatil de ACTH i sinteza POMC are un ritm circadian dependent att de ritmul somn-veghe ct i de ciclul luminii, nregistrnd o cretere de la 3 a.m. ajungnd la un maxim dimineaa nainte de trezire, dup care secreia scade este secretat episodic (ritm ultradian), genernd vrfuri corespunztoare de cortizol este stimulat de stress (inclusiv de puncia venoas) este inhibat de administrarea de glucocorticoizi

Hormonul de cretere (GH) uman

Peptid cu 191 de aminoacizi i o greutate de 22000 de daltoni, sintetizat i secretat de celulele somatotrofe. Aproximativ 75% din GH-ul hipofizar este sub aceast form, 5-10 % fiind o form de 20 000 de daltoni rezultat prin procesare alternativ. Funcia principal - stimularea creterii lineare. O parte din efectele sale metabolice sunt mediate de factori de cretere insulin-like, cu afinitate slab pentru receptorul insulinic. Cel mai important este IGF-1 sau somatomedina C, sintetizat n ficat i la nivelul esuturilor periferice ca rspuns la aciunea GH-ului.

Aciunile metabolice ale GH-ului

anabolice, lipolitice i diabetogene
Efectul anabolic = stimuleaz sinteza proteic prin creterea sintezei celulare de ARN, stimularea transportului aminoacizilor i ncorporrii lor n proteine. Efectul lipolitic = mobilizarea grsimilor din depozite n scopul furnizrii energiei necesare sintezei proteice. Efectul diabetogen are la baz creterea rezistenei periferice la insulin printr-un efect de postreceptor. GH- ul stimuleaz de asemenea producia de IGF 1 la nivelul ficatului i a esuturilor periferice, concentraiile IGF 1 fiind crescute semnificativ n acromegalie i reduse n deficitul de GH.

Reglarea secretiei: Factori neurogeni Stimulatori:

Somnul (fazele III, IV cu maximum de secreie la aprox. 3-4 ore de la instalarea somnului) Stress-ul (intervenii chirurgicale, traume, ex. fizic intens, etc); Agoniti E-adrenergici, dopaminergici; Antagoniti F-adrenergici

Inhibitori
Somnul (REM) Deprivarea emotional

Reglarea secretiei GH: Factori metabolici

Stimulatori
Hipoglicemia Scderea concentraiei plasmatice de AGL Aminoacizii

Inhibitori
Hiperglicemia Creterea concentraiei plasmatice de AGL

Reglarea secretiei GH: Factori hormonali

Stimulatori
GHRH Ghrelina Estrogeni Glucagon Somatostatina Creterea IGF I Hipotiroidismul Hipercortizolismul

Inhibitori

Prolactina
polipeptid cu 198 de aminoacizi i o greutate molecular de 22000 de daltoni este sintetizat i secretat de celulele lactotrofe hipofizare. Structur similar cu GH n proporie de 16%. Uneori forma circulant a prolactinei are o greutate molecular mult mai mare (150 kDa) i o bioactivitate mult redus, datorit legrii de IgG (macroprolactinemie). Aciunile prolactinei stimuleaz dezvoltarea snului n timpul sarcinii; iniiaz lactaia n postpartum. inhib axa hipotalamo-hipofizo-gonadal Reglarea secreiei: control inhibitor hipotalamic prin dopamina secretat n sistemul tubero-infundibular (receptorii D2 de pe lactotrofele hipofizare)

Hormonii glicoproteici
Tirotropina (TSH) i gonadotropii LH i FSH.
alctuii din dou subuniti, alfa i beta, legate printr-o legatur necovalent. Subunitatea alfa are structur identic n toi hormonii glicoproteici (TSH, FSH, LH, i hCG); subunitatea beta este ns diferit, conferindu-le specificitatea biologic.

Tirotropina (TSH)
are o subunitate beta de 110 aminoacizi i 18 kD. Aciunile TSH-ului: stimularea captrii iodului din circulaia sanguin; creterea activitii peroxidazei cu stimularea iodinrii tiroglobulinei; stimularea hidrolizei tiroglobulinei cu eliberarea consecutiv de hormoni tiroidieni; creterea volumului i vascularizaiei glandei tiroide prin stimularea sintezei ARNm i proteinelor. = efect trofic si de stimulare a biosintezei hormonale

Reglarea secreiei TSH controlat de hipotalamus prin factori stimulatori (TRH) i factori inhibitori (somatostatina, dopamina). controlul secreiei TSH-ului se face ns predominant prin feedback-ul negativ al hormonilor tiroidieni.

Gonadotropii-actiuni
La brbai LH-ul stimuleaz secreia de testosteron de la nivelul celulelor Leydig i menine spermatogeneza. FSH-ul iniiaz spermatogeneza; stimuleaz secreia de factor anti-mullerian i ABP de la nivelul celulelor Sertoli La femei LH-ul stimuleaz secreia ovarian de progesteron si estrogeni din corpul luteal, iar vrful secretor de la mijlocul ciclului menstrual determin ovulaia. FSH-ul controleaz dezvoltarea folicular, dar i secreia de estrogeni.

Reglarea secreiei
GnRH. Secreia de gonadotropi are caracter episodic att la brbai ct i la femei, cu pulsuri secretorii la aprox. o or, mediate de eliberarea pulsatil a GnRH. Steroizii sexuali.Feedback pozitiv Steroizii sexuali. Feedback negativ Inhibina hormon polipeptidic secretat de celulele Sertoli respectiv celulele granuloase efect inhibitor puternic al secreiei de FSH

Insuficienta adenohipofizara
Este definit ca diminuarea sau absena secreiei unuia sau mai multor hormoni hipofizari. Panhipopituitarismul (insuficiena pe toate liniile hipofizare) reprezint manifestarea clasic a tumorilor hipofizare. n prezent, datorit diagnosticului precoce, incidena a sczut sub 20 % dintre adenoame n unele serii. Insuficiena hipofizar determinat de adenoame se instaleaz insidios prin pierderea progresiv a secreiei hormonale ntr-o cronologie specific: urmtoarea ordine: GH, gonadotropii, TSH, ACTH.

Deficitul secreiei de GH
Clinica la adult: scderea masei musculare n mod special a raportului esut muscular/ adipos, creterea masei de esut gras cu dispoziie centripet, tulburri metabolice cu risc cardiovascuar crescut, mas osoas sczut cu risc de fracturi, tulburri afective cu scderea consecutiv a tonusului psihic i calitii vieii. La copii stagnarea creterii i statura mic reprezint principala manifestare clinic. Manifestrile deficitului de GH la copii depind de vrsta la care se instaleaz: la nou-nscut se manifest prin hipoglicemie agravat de coexistena altor deficite hipofizare, iar la copii se manifest prin ntrzierea creterii cu ntrzierea moderat a vrstei osoase i greutate normal pentru talie. (vezi Creterea)

Deficitul de gonadotropi (hipogonadismul secundar)

Prima manifestare clinic la aduli mecanisme: compresia celulelor gonadotrofe prin masa tumoral, sau hormonilor secretai n exces n cazul adenoamelor secretante. Clinica: La adolesceni se manifest prin ntrzierea sau stoparea pubertii. La femei se manifest prin oligo-amenoree, infertilitate, scderea libidoului, dispareunie i osteopenie. Atrofia snilor determinat de hipoestrogenism poate lipsi n cazul hiperprolactinemiei. La brbai dificil de diagnosticat datorit instalrii insidioase, scderea libidoului i a potenei este frecvent pusa pe seama vrstei. ritmul creterii brbii ncetinete scderea masei musculare. osteopenie (hipogonadismului de lunga durata). Att femeile ct i brbaii cu hipogonadism secundar asociaz frecvent un facies caracteristic cu riduri fine n jurul ochilor i gurii.

Deficitul de TSH (hipotiroidismul secundar)

este rareori izolat i se ntlnete de obicei n cadrul panhipopituitarismului. Tabloul clinic este mai ters comparativ cu insuficiena primar i este caracterizat de
absena guii, intoleran la frig, cretere moderat n greutate, infiltrarea tegumentelor (mixedem) de obicei mai putin evident dect n hipotiroidismul primar tegumente palide, carotenodermie bradicardie astenie, constipaie,

Deficitul de ACTH (Insuficiena CSR secundar)

este ntlnit cel mai adesea n cadrul panhipopituitarismului, rareori fiind o manifestare izolat de insuficien hipofizar. Tabloul clinic este practic acelai cu al insuficienei primare:
astenie, anorexie, grea, vrsturi, scdere ponderal, febr hipotensiune postural

Dou diferene notabile:

absena hiperpigmentrii (chiar depigmentarea i subierea tegumentelor) prezervarea secreiei de mineralocorticoizi aflat sub controlul sistemului reninangiotensin (cu absena colapsului vascular).

Femeile i pierd prul pubian i axilar i libidoul care sunt pstrate la brbai n lipsa hipogonadismului. n unele cazuri, deficitul sever de cortizol poate produce n perioadele de repaus alimentar hipoglicemie, agravat de deficitul de GH . Aceti bolnavi pot evolua insidios pn n momentul asocierii unei afeciuni intercurente sau al unui stress major care precipit criza pituitar, considerat urgen endocrin

Deficitul de PRL
Singurul simptom este absena lactaiei n postpartum (agalactie)

Laborator:

anemie (prin deficitul tiroidian, androgenic i cortizolic) hipoglicemie hiponatremie (prin hipotiroidism i hipofuncie CSR care produc retenie crescut de ap) bradicardie i hipovoltaj pe EKG.

Diagnostic
Evaluarea funciei glandelor int i diagnosticul diferenial ntre insuficiena primar i secundar
Determinarea bazal a hormonilor tropi hipofizari nu are valoare dect n condiiile dozrii simultane a hormonilor secretai de glandele int!
Hipogonadism: determinarea FSH, LH i estradiol la femei, respectiv testosteron la brbai. Hipotiroidism: fT4, TSH Evaluarea rezervei de GH i ACTH - testul de toleran la insulin (ITT). - Procedura necesit supraveghere medical continu - CI: hipocorticismul sever (Cortizol plasmatic 9 a.m. sub 3,5 Qg/dl), BCI, antecedente de convulsii (se poate face testl la glucagon) - Rspunsul normal presupune creterea cortizolului peste 21 Qg/dl i a GHului peste 20 mUI/l la circa 30-60 min dup o hipoglicemie sub 40 mg/dl. Funcia CSR poate fi evaluat i printr-un test rapid de stimulare la ACTH (vezi capitolul Corticosuprarenala). Dg insuficientei CSR: test scurt la ACTH, test lung la ACTH

 Dozarea prolactinei - n evaluarea hipogonadismului. Testele de stimulare cu RF hipotalamici pot fi folosite pentru a confirma diagnosticul, ns sunt rareori necesare n prezent, datorit perfecionrii metodelor de dozare hormonal. Evaluarea hormonal a neurohipofizei se va efectua ntotdeauna dup introducerea substituiei glucocorticoide, deoarece un deficit de ACTH duce la filtrare glomerular sczut i la incapacitatea de excreie a apei libere, ceea ce poate masca un diabet insipid. Investigaii etiologice
RMN hipofizar Dozarea enzimei de conversie a angiotensinei n ser i LCR (neurosarcoidoz), feritina seric (hemocromatoz) n leziuni hipotalamohipofizare infiltrative Biopsia hipofizar este necesar ocazional.

Etiologia (9 I)
invaziv (leziuni ocupatoare de spaiu), craniofaringioame, tumori cerebrale. infarct. Sd. Sheehan apare consecutiv hipotensiunii sau tulburrilor de coagulare din sarcin. Manifestrile clinice apar la distrugerea a minim 75% din gland. infiltrarea hipofizei n cadrul unor boli ca sarcoidoza, hemocromatoza, histiocitoza X. imun. Hipofizita limfocitar apare mai ales la femei n sarcin i se asociaz (50%) cu alte afeciuni endocrine autoimune. Poate da deficit izolat de ACTH, PRL. iatrogen. traumatisme (injury). infecios: tbc, sifilis, micoze. idiopatic: cuprinde formele genetice ale cror mutaii au fost descoperite ulterior (ex sd. Prader-Willi, displazia septooptic) izolat. Aceast categorie include deficite izolate ale hormonilor hipofizari consecutive unor mutaii la nivelul genelor care le coordoneaz sinteza. S-au descris astfel sd. de deficit izolat de GH, ACTH, gonadotropi (sd. Kallman), de TSH (extrem de rar

Tratament
Principii de tratament ale insuficienei hipofizare a adultului
Se folosesc hormonii glandelor int nu hormonii tropi hipofizari. Excepii: tratamentul cu GH la copii i tratamentul cu gonadotropi pentru infertilitate. Se introduce nti substituia cu glucocorticoizi. Introducerea terapiei cu hormoni tiroidieni nainte de instituirea unei substituii corecte pe CSR poate precipita o criz de insuficien SR acut. Tratamentul infertilitii la femei se face numai la femeile ce doresc sarcina. Nu se substituie PRL, iar deficitul de GH la aduli se trateaz doar dac ntrunete scoruri de severitate important, atunci cnd este dublat de o patologie hipofizar major i dup substituirea celorlalte linii hormonale. Monitorizarea tratamentului este n principal clinic. Substituia cu mineralocorticoizi nu este necesar.

Substitutie CSR
Hidrocortizon p.o. n doze de 20-30 mg/zi repartizat n 2 prize (1520 mg dimineaa i 5-10 mg n cursul dup amiezii, nainte de ora 18) sau prednison n doza de 5-7.5 mg/zi. Se menine doza minim necesar de glucocorticoid i se crete de 2-3 ori n situaii de stress acut (boala acut febril, intervenii invazive, etc); In caz de vrsturi sau diaree terapia parenteral cu hidrocortizon hemisuccinat (HHC) 100 mg i.v. . n intervenii chirurgicale se impune terapia parenteral cu 50-100 mg HHC la fiecare 6 ore timp de 72 ore n intervenii majore sau 24 ore n intervenii minore. Pacientul cu insuficien CSR trebuie educat s mnnce normal srat i s aibe la domiciliu HHC de administrat la nevoie

Substitutia tiroidiana Levothyroxina sodic 0.1-0.15 mg/zi (o singur priza matinal) reprezint tratamentul de substituie tiroidian Monitorizarea este clinic i prin dozarea fT4 i fT3;

Substitutia gonadica
La brbai, testosteron injectabil cum este enantatul de testosteron n doze de 100 mg/ sptmn administrat la 2-3 sptmni, sau testosteron undecanoat injectabil 1000 mg la 3 luni. Alternativ se poate opta pentru administrare zilnic de testosteron transdermal (gel /plasture) sau testosteron bucal. La femei administrarea de estrogeni (1-2 mg/zi 17 F estradiol sau 0.625 mg estrogeni conjugai zilnic) trebuie nsoit de administrarea concomitent (ciclica sau continu) de progestative (5-10 mg MPA/zi sau 100 mg progesteron natural) pentru prevenirea hiperplaziei endometriale.

Tratamentul infertilitatii
Inducerea ovulaiei la femei:
Nu se face de rutin. Administrarea combinat de FSH (recombinant sau human menopausal gonadotropins) i LH (human chorionic gonadotropin) Tratamentul este scump, iar riscul sarcinilor multiple este crescut.

Spermatogeneza poate fi restabilit prin tratament cu hCG i hMG sau numai cu hCG dac hipogonadismul este recent instalat.