Introduccin a la Farmacologa de la Motilidad Uterina.

Tocolticos

Carmine Pascuzzo Lima ANATOMA DEL TERO El tero es un rgano muscular ( miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se contina en el canal cervical. Est situado en la cavidad plvica, entre la vejiga y el recto, con su porcin inferior (el cuello) proyectndose en la vagina. Es una estructura piriforme, que se torna globulosa ante el cambio de contenido que ocurre durante el embarazo. En su extremo superior, que se conoce como fondo uterino, se insertan, en forma simtrica, las trompas uterinas, que proporcionan el camino final a recorrer por los espermatozoides para el logro de la fecundacin y por el vulo, de manera reversa, para la implantacin, en caso de haber sido fecundado o su eliminacin, en caso de no haberlo sido ( menstruacin). Al corte, se puede observar que en el cuerpo uterino existe un espacio virtual, con forma de tringulo, que se contina con el canal cervical. FISIOLOGA DEL TERO Dado que el tero es, como se dijo, un rgano muscular, es evidente que su fisiologa tendr que ver principalmente con su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier momento, sin embargo, su capacidad vara mucho con respecto al estado fisiolgico de la mujer. El tero, de una manera anloga si se quiere a la del corazn, puede mostrar actividad elctrica (y, por

ende, contrctil) espontnea significativa, al parecer proveniente de zonas marcapaso, que se ubicaran cerca de la insercin de las trompas uterinas, favoreciendo una contraccin de arriba abajo, que facilita la eliminacin del contenido. Esta transmisin elctrica se facilita por uniones estrechas de las clulas.

Ca ++

+
Ca++ Ca++ ATP
Cadena ligera de Miosina CL-Miosina
RSP

ADP

Calmodulina Complejo Ca++-Calmodulina

Cinasa de la cadena ligera de Miosina (MLCK)

ATP Adenilciclasa AMPc FDE Cinasa

MLCK-P
Menor afinidad por Ca++-Calmodulina ==> menos sensible a activacin

CL-Miosina-PO 4

Actina

Contraccin
En la figura se esquematiza la manera en que se produce la contraccin uterina. Como era de esperarse, la misma depende de manera vital de la presencia de Calcio, tanto extra como intracelular (almacenado en el retculo sarcoplsmico - RSP-) y, adems, de la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina, gracias a una cinasa dependiente de calmodulina (MLCK). Es de hacer notar que el AMPc es capaz de inducir inactivacin (por fosforilacin) de la cinasa de la cadena ligera de miosina. La contraccin uterina tiene una rica regulacin, basada en los siguientes aspectos: 1. Regulacin autonmica: tanto simptica como parasimptica, con un predominio claro de la primera. La regulacin simptica incluye accin en receptores 1 y receptores 2 , mediando

contraccin y relajacin, respectivamente. La activacin parasimptica media constriccin, siendo de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruacin. 2. Regulacin por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediar efectos de estimulacin de la contraccin uterina. 3. Regulacin endocrina: implicando efectos opuestos de los progestgenos y los estrgenos, como se muestra a continuacin: a. Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encar- gada del mantenimiento del embarazo. Media: Hiperpolarizacin refractariedad a los estmulos constrictores Mayor fijacin de Ca++ al RSP, hacindolo menos disponible para el proceso contrctil Menor liberacin de Araquidonato y, por ende, menor sntesis de prostaglandinas Menos receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos, que median contraccin

b. Estrgenos: son promotores de la contraccin uterina, incluyendo estos mecanismos: Ms uniones estrechas entre clulas miometriales, lo que conlleva a una transmisin rpida del estmulo Mayor Unin a protenas plasmticas de la Progesterona Mayor sntesis de Prostaglandinas Ms receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos.

4. Otros: se han implicado tambin otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante plaquetario, las citoquinas etc. PARTO El parto es el proceso que pone fin al embarazo, con la salida del feto y la placenta. Gracias a los cambios en los niveles de los mediadores citados, se desencadena una serie de acontecimientos fisiolgicos que llevan a que el tero se vuelva excitable hasta el punto de presentar contracciones muy potentes y rtmicas, lo que provoca la expulsin del feto. En el embarazo, generalmente se mantiene una alta relacin progesterona/estrgenos, que cambia lentamente al principio y, cerca del momento del parto (semanas 34-36), se invierte bruscamente, aumentando la excitabilidad y favoreciendo el inicio del trabajo de parto (ms o menos a las 40 semanas). As pues, la contractilidad uterina vara ampliamente segn el momento del embarazo.

Aunque se acepta que este cambio de relacin, el aumento del volumen del contenido (feto + placenta), el aumento de la actividad fetal y cambios en la protena G tienen mucha importancia en el inicio del trabajo de parto, an no se ha establecido un factor especfico que pueda considerarse como el desencadenante del mismo. FARMACOLOGA DEL TERO Se dirige fundamentalmente a la regulacin de su contractilidad, aumentndola, gracias al uso de frmacos uteroestimulantes u oxitcicos, o disminuyndola, por utilizacin de relajantes uterinos o tocolticos. Tocolticos Disminucin de los niveles de Calcio Mecanismos Aumento de los niveles de ampc Disminucin de los niveles de AMPc Oxitcicos Aumento de los niveles de Calcio

Inducir o acelerar el trabajo de parto Inducir aborto (teraputico en el pas) Usos Trabajo de parto prenaturo Impedir atona postparto: control de hemorragia

Agonistas Beta 2 Sulfato de magnesio Etanol Representantes Otros: Inhibidores de la sntesis de prostaglandinas, Bloqueantes de los canales de calcio, antagonistas de la oxitocina Oxitocina Prostagland inas Alcaloides del ergot Mifepristona Soluciones Hipertnicas

TOCOLTICOS Agonistas Adrenrgicos Beta2 Este grupo de frmacos est caracterizado por presentar una accin estimuladora de los receptores 2 adrenrgicos, con pequea accin sobre los 1 . Algunos representantes son el Fenoterol, la Isoxuprina, la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero (Segamol) es uno de los de ms amplio uso en el pas, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacolgicas (pero s algunas respecto a su selectividad 2 ). El mecanismo de accin, comn a la activacin de los receptores adrenrgicos, incluye la activacin de la Adenilciclasa, con aumento de AMPc; esto lleva a la disminucin del calcio disponible, con inhibicin de la cinasa de la cadena ligera de miosina. Acciones Las mismas estn relacionadas a la activacin de los receptores -adrenrgicos especficos: Activacin 2 o Relajacin msculo liso gastrointestinal o Vasodilatacin: Taquicardia refleja o Broncodilatacin o Hiperglicemia Farmacocintica Se absorben rpida aunque incompletamente por va oral; sin embargo, la proporcin de absorcin generalmente permite alcanzar niveles teraputicos. Pueden excretarse por va renal como metabolitos conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es comn para el comienzo de la terapia tocoltica, seguida de mantenimiento por va oral. Reacciones Adversas: Son ms notorias ante la administracin parenteral: Maternas o Hiperglicemia o Taquicardia Fetales o Hipoglicemia o Cardiovasculares (semejantes a las maternas) o Angina o Hipokalemia o Hipotensin o Ansiedad o Edema Pulmonar Activacin 1 o Estimulacin cardaca o Liberacin de Renina

Sulfato de Magnesio Es una sal fuerte, que disocindose, libera el in Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio, induce un desacoplamiento no-selectivo del proceso excitacin-contraccin. Este proceso se ve antagonizado competitivamente por la administracin de sales clcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenmenos de excitacin que requieren calcio, incluyendo procesos de neurotransmisin. Adems de lo descrito, el magnesio puede ser regulador alostrico de la funcin de oxitocina, lo que podra contribuir a su mecanismo de accin. El sulfato de magnesio se administra por infusin intravenosa y su excrecin es renal. Su uso clnico bsico es como tocoltico; en la prevencin de las convulsiones preclmpticas. Efectos Adversos Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante dao renal, por ser su va de excrecin) Maternos: o Dosis Teraputicas (4-8 mEq/l): Hipotensin leve, calor, rubor o Dosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotona Paro respiratorio; Hiporreflexia o Dosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibicin de la conduccin cardaca Paro Fetal: Hipotona, somnolencia

Calcioantagonistas Los calcioantagonistas utilizados para toclisis son los agentes de tipo dihidropiridnico, como la nifedipina y la nicardipina. Se trata de frmacos que inhiben los canales de Calcio, causando relajacin del msculo liso uterino, vascular y vesical. Aunque se trata de agentes capaces de disminuir la presin arterial significativamente en embarazadas hipertensas, en las normotensas no se observa este efecto, por lo que se pueden administrar dosis relativamente altas sin inducir hipotensin. Diversos ensayos controlados indican que los calcioantagonistas pueden mostrar una eficacia semejante a las de los agonistas beta2 -adrenrgicos, pero podran ser mejor tolerados, especialmente desde el punto de vista cardaco. Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa Hay evidencia inequvoca de que las prostaglandinas, especialmente las producidas especficamente en el mismo tero, tienen un papel fundamental en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto.

Especficamente, las prostaglandinas inducen la motilidad miometrial y regulan la produccin de los cambios que llevan al borramiento del cuello uterino; adicionalmente, podran relacionarse con otras funciones, entre los cuales se cuentan la adaptacin fetal al trabajo de parto, participacin en la rotura de membranas y la modulacin del flujo placentario. Los antiinflamatorios no esteroideos tienen la capacidad de inhibir ms del 80 % de la sntesis de prostaglandinas de accin uterina, por lo que se impide la accin de estos autacoides tanto en el inicio como en el mantenimiento del trabajo de parto. Entre estos agentes se encuentran la Indometacina, la aspirina, el cido mefenmico, el cido flufenmico, el ibuprofeno y el naproxeno. Antagonistas de la Oxitocina El Atosibn es un pptido de sntesis capaz de inhibir de manera competitiva a los receptores de la oxitocina. Dado su mecanismo de accin, se presupuso inicialmente que su accin debe ser mucho mas utero-selectiva que la de cualquiera de los otros tocolticos existentes, por lo que su perfil de seguridad debera ser ms favorable, tanto desde l punto de vista materno como fetal. Aunque hasta la fecha se ha realizado un nmero relativamente reducido de ensayos clnicos, los mismos indican que la eficacia tocoltica del Atosibn podra ser igual o incluso ligeramente superior a la de los agonistas beta2adrenrgicos, mientras que su perfil de reacciones adversas sera claramente mejor. Dado que ocupan el mismo receptor, hasta ahora no se ha podido determinar cunto del efecto del atosibn se debe realmente a su antagonismo de la oxitocina y cunto al antagonismo de la vasopresina. Etanol El etanol es un inhibidor central de la liberacin de la hormona antidiurtica y de la oxitocina. Aunque es eficaz en la disminucin de la motilidad uterina ya no se utiliza, en parte por la disponibilidad de agentes ms seguros y en parte por el hecho de que su accin tocoltica solo se logra a concentraciones casi intoxicantes. BIBLIOGRAFA Challis JRG, Sloboda DM, Alfaidy N, Lye SJ, Gibb W, Patel1 FA, Whittle WL, Newnham JP. 2002. Prostaglandins and mechanisms of preterm birth. Reproduction; 124:1-17. Coomarasamy A, Knox EM, Gee1 H, Khan KS. 2002. Oxytocin antagonists for tocolysis in preterm labour: A systematic review. Med Sci Monit; 8(11): RA268-23. Guariglia D, Fuenmayor J. 2001. Mecanismo y Asistencia del Parto Normal. en: Ziguelboim I, Guariglia D, ed. Clnica Obsttrica 2 Edicin, p. 263 - 78. DISINLIMED, Caracas.

Hoffman BB. Catecholamines, Sympathomimetic Drugs, and Adrenergic Receptor Antagonists. en: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutic, p. 215 - 268. 10th edition. McGraw - Hill. USA. 2001. Lpez-Bernal A y col. 1995. Preterm Labour: A pharmacological Challenge. TiPS 16:129-32 Parker KL, Schimmer BP. 2001. Pituitary Hormones and their Hypothalamic Releasing Factors. En: Hardman JG, Limbird LE, ed. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutic, p. 1541-62. 10th edition. McGraw-Hill. USA. pp: 3-29. Ros Aez R. 2001. Parto Pretrmino. en: Ziguelboim I, Guariglia D, ed. Clnica Obsttrica 2 Edicin, p. 453-63. DISINLIMED, Caracas. The Canadian Preterm Labor Investigation Group. 1992. Treatment of Preterm Labor with the BetaAdrenergic agonist Ritodrine. The New England Journal of Medicine 327:308-12. Thornton S, Vatish M, Slater D. 2001. Oxytocin antagonists: clinical and scientific considerations. Exp Physiol; 86;297-302. Tsatsaris V, Carbonne B. 2001. La tocolyse. Tocolyse par les inhibiteurs calciques. J Gynecol Obstet Biol Reprod; 30: 246-51. La clave de todo es la paciencia. Un pollo se obtiene empollando el huevo, no rompindolo Arnold Glasow