ACTUALIZACIN

Frmacos antitrombticos en el mbito extrahospitalario

M.L. Lozanoa, F. Marnb y V. Roldna
a

PUNTOS CLAVE Concepto. Las trombosis arteriales y venosas constituyen la mayor causa de morbimortalidad en los pases desarrollados La obstruccin arterial origina infarto de miocardio, ictus cerebral y trombosis arterial perifrica, mientras que la trombosis venosa favorece el desarrollo de sndrome postflebtico y tromboembolismo pulmonar. Antiagregantes plaquetarios. Los frmacos antiplaquetarios protegen contra el infarto de miocardio, ictus cerebral y muerte cardiovascular en pacientes con historia previa de eventos vasculares o con factores de riesgo conocidos de enfermedad cardiovascular El cido acetilsaliclico reduce en una cuarta parte estas complicaciones, y se recomienda su empleo como frmaco antiplaquetario de primera lnea El clopidogrel es una alternativa apropiada en la profilaxis secundaria para pacientes que han sufrido una retrombosis con cido acetilsaliclico, o que tienen un riesgo muy elevado de evento vascular ( 20% por ao) Mientras que la adicin de dipiridamol al cido acetilsaliclico parece ser ms efectiva que el cido acetilsaliclico solo en la prevencin del ictus cerebral recurrente su efecto no es tal en sndromes coronarios agudos. Anticoagulantes. Los anticoagulantes orales, warfarina y acenocumarol, se emplean en la prevencin y tratamiento de la trombosis arterial y venosa Los problemas asociados con estos frmacos son su vida media larga, las frecuentes interacciones con frmacos y alimentos y que precisan de monitorizacin estrecha para el ajuste de las dosis. Las heparinas de bajo peso molecular han reemplazado a la heparina no fraccionada en la prevencin y tratamiento del tromboembolismo venoso y en el tratamiento de sndromes coronarios agudos sin elevacin del ST Sus ventajas incluyen una vida media ms larga, la biodisponibilidad elevada y la respuesta anticoagulante predecible (evitando la necesidad de monitorizacin de laboratorio en la mayora de los pacientes). Una nueva generacin de anticoagulantes orales con actividad antitrombina o anti-Xa estn en fase de estudio avanzado y muy posiblemente se podr contar con ellos en un futuro inmediato.

Unidad de Hematologa y Oncologa Mdica. Hospital Universitario Morales Meseguer. Murcia. bServicio de Cardiologa. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

Introduccin
La medicacin antitrombtica puede actuar por tres mecanismos: a) inhibiendo el funcionalismo plaquetario (agentes antiagregantes plaquetarios); b) inhibiendo la formacin de fibrina (agentes anticoagulantes) y c) acelerando la lisis del trombo ya formado (medicacin tromboltica). La medicacin tromboltica, por lo general, se restringe a pacientes seleccionados con episodios trombticos de pocas horas de evolucin, y su administracin suele ser hospitalaria, por lo que no ser tratada en esta actualizacin. En trminos generales, la profilaxis y el tratamiento de estados protrombticos en la circulacin venosa y en territorio de la aurcula se lleva a cabo con anticoagulantes, mientras que los regmenes antiplaquetarios se emplean generalmente para limitar la trombosis en la circulacin arterial. La combinacin de agentes antiplaquetarios y anticoagulantes se suele indicar en el tratamiento de trombosis arteriales agudas y en la prevencin de trombosis de prtesis valvulares. Nos podemos enfrentar a dilemas clnicos cuando un paciente presenta mltiples patologas, cada una de las cuales puede requerir medidas antitrombticas especficas. En estos casos puede requerirse, o justificar, el empleo tanto de terapia antiplaquetaria como anticoagulante. En estos casos se debe establecer la duracin y la intensidad de cada tipo de tratamiento especfico por el riesgo de sangrado.

Antiagregantes plaquetarios
Los datos derivados de ensayos clnicos sobre la utilizacin de frmacos antiplaquetarios en aterotrombosis indican que este tratamiento proporciona un beneficio clnico evidente a pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) reciente o antiguo, infarto cerebral, ataques isqumicos transitorios

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TABLA 1

Indicaciones de frmacos antiagregantes y anticoagulantes en profilaxis primaria y secundaria de enfermedad arterial y en fibrilacin auricular
Situacin Tratamiento

Prevencin secundaria enfermedad coronaria y enfermedad vascular aterosclertica, incluyendo enfermedad arterial perifrica, enfermedad artica aterosclertica y enfermedad arterial carotdea2 Todos los pacientes (si no contraindicacin) Pacientes que vayan a ser sometidos a un bypass coronario Tras sndrome coronario agudo Tras intervencin coronaria percutnea y colocacin de stent Comenzar con AAS en dosis de 75 a 162 mg/da y continuar indefinidamente Comenzar con el AAS (100 a 325 mg/da) en las 48 horas siguientes a la ciruga para evitar oclusin del injerto de la vena safena. Dosis superiores a 162 mg/da pueden continuarse hasta un ao Comenzar y continuar clopidogrel 75 mg/da en combinacin con AAS hasta 12 meses Aumentar dosis de AAS (325 mg/da) y comenzar y continuar clopidogrel 75 mg/da y mantenerlo al menos: 1 mes para stent metlicos > 3-6 meses para stent recubiertos de sirolimus > 6-12 meses para stent recubiertos de paclitaxel Posteriormente continuar con AAS en dosis de 75 a 162 mg/da indefinidamente Fibrilacin auricular paroxstica o crnica, o flter, y en pacientes tras infarto de miocardio si existe indicacin clnica (por ejemplo, fibrilacin auricular, trombo en ventrculo izquierdo) Fibrilacin auricular3 Sin factores de riesgo Un factor de riesgo moderado (edad de 75 aos; hipertensin; insuficiencia cardaca; fraccin de eyeccin 35%; diabetes mellitus) Presencia de un factor de riesgo elevado (infarto cerebral previo, estenosis mitral, vlvula cardaca protsica) Profilaxis primaria4,5 Pacientes con al menos moderado riesgo de eventos cardiovasculares (con un perfil de riesgo a 10 aos 10%) Profilaxis de infarto cerebral en varones Profilaxis de infarto cerebral en mujeres
AAS: cido acetilsaliclico; INR: cociente normalizado internacional.

Administracin de anticoagulantes orales para mantener INR de 2 a 3

AAS de 81 a 325 mg/da diariamente AAS 81 a 325 mg/da, o anticoagulacin (INR 2 a 3, diana 2,5)

Anticoagulacin oral para mantener INR de 2 a 3, diana 2,5 (INR superior a 2,5 si vlvula cardaca mecnica)

AAS, 75 a 162 mg/da No se recomienda antiagregacin en varones El AAS puede ser til en aqullas con riesgo elevado

(AIT) cerebrales e individuos clasificados como de alto riesgo para episodios trombticos1. En conjunto, el anlisis de 287 ensayos que incluyen ms de 135.000 pacientes aleatorizados tratados con terapia antiplaquetaria denota una reduccin del 25% de riesgo de sufrir episodios de IAM, infarto cerebral o muerte de causa vascular. Las tablas 1 y 2 muestran las principales indicaciones del empleo de antiagregantes plaquetarios en el mbito extrahospitalario2-8 y la figura 1 sus mecanismos de accin.

Salicilatos. cido acetilsaliclico

El cido acetilsaliclico (AAS) ha sido durante tres dcadas (1950 a 1980) el agente antiagregante universalmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad isqumica coronaria, y an hoy contina siendo el ms ampliamente empleado. La efectividad del AAS en estados de isquemia se relaciona con la inhibicin de la ruta del cido araquidnico. La acetilacin y subsiguiente inactivacin de la ciclooxigenasa da lugar a nivel plaquetario a una pobre generacin de TxA2, mensajero que presenta potentes propiedades proagregantes y vasoconstrictoras. La inhibicin de la sntesis de TxA2 in vivo tiene lugar a los 15-30 minutos de la ingestin del frmaco. Como el efecto sobre la ciclooxigenasa plaquetaria es irreversible, el defecto funcional persiste a lo largo del perodo de vida de la plaqueta, alrededor de diez das. Las comparaciones entre la eficacia del frmaco en dosis de 30 y 300 mg y entre 300 mg y 1.200 mg no muestran diferencias, siendo dosis tan bajas como de 1-2 mg/kg al da, eficaces en la prevencin de tromboembolismo arterial en pacientes de
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riesgo. Las dosis bajas del AAS (75-150 mg/da) son un rgimen antiagregante efectivo como tratamiento a largo plazo, pero en situaciones agudas una dosis de carga de al menos 150 mg puede ser requerida9. El frmaco se tolera bien, por lo general, pero algunos efectos adversos como la hipersensibilidad pueden limitar su uso. El AAS se asocia con un incremento dependiente de dosis de sntomas gastrointestinales (nusea, pirosis, epigastralgia) y de hemorragia intracraneal, y con un aumento independiente de dosis de estreimiento. Cerca del 10-15% de los pacientes muestran una respuesta pobre al AAS, y algunos desarrollan resistencia al frmaco. El tratamiento con AAS en la prevencin primaria de eventos vasculares en pacientes de alto riesgo, y en la prevencin secundaria de pacientes que han sufrido infartos cerebrales o IAM se asocia con una disminucin del 25% de eventos vasculares1. Este agente antiplaquetario tambin ha mostrado ser beneficioso tanto en la angina estable como en la inestable, en la enfermedad arterial perifrica, en la fibrilacin auricular, en la mejora de la permeabilidad del injerto de derivaciones femoropoplteas, en los reemplazos de vlvulas cardacas y en la reduccin en un 50-75% del riesgo de oclusin aguda de arterias coronarias tras angioplastia coronaria. En el caso de episodios agudos de IAM o infarto cerebral, el AAS administrado inmediatamente durante el episodio isqumico agudo se acompaa de reducciones de complicaciones vasculares en un 30 y un 11%, respectivamente1. A pesar de que los beneficios del AAS en el caso de isquemia cerebral aguda parecen ser mucho ms modestos que en la coronaria, su gran disponibilidad, facilidad de administracin, reducido riesgo iatrognico y bajo coste son

FRMACOS ANTITROMBTICOS EN EL MBITO EXTRAHOSPITALARIO

TABLA 2

Indicaciones de frmacos antiagregantes y anticoagulantes en el tratamiento de pacientes con infarto cerebral agudo, profilaxis de infarto cerebral y profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboemblica venosa
Situacin Tratamiento de pacientes con infarto cerebral agudo6 Todos los pacientes Administracin oral de AAS (dosis inicial de 325 mg) en las 24-48 horas tras el infarto en la mayor parte de los pacientes. No se recomienda inmediatamente despus de tratamiento fibrinoltico; no existe evidencia para recomendar clopidogrel como tratamiento inicial AAS (50 a 325 mg/d), la combinacin de AAS y dipiridamol de liberacin lenta o clopidogrel. Comparado con AAS solo, tanto la combinacin de AAS y dipiridamol de liberacin lenta, como el clopidogrel son seguros y parecen ser ms eficaces Clopidogrel La adicin de AAS a clopidogrel incrementa el riesgo de hemorragia Anticoagulacin para mantener INR de 2,5 (rango 2 a 3). Pacientes en quienes est contraindicada la anticoagulacin, se pueden beneficiar del AAS 325 mg/da. Anticoagulacin oral durante al menos 3 meses y hasta 1 ao, con INR entre 2 y 3. Se debe administrar AAS de forma concomitante a pacientes con coronariopata, en dosis de 162 mg/da Anticoagulantes orales (INR de 2,0 a 3,0) o terapia antiplaquetaria Enfermedad valvular mitral reumtica. Anticoagulacin oral (INR entre 2 y 3). Si embolismo recurrente durante tratamiento anticoagulante se aadir AAS 80 mg/da Prolapso de vlvula mitral, calcificacin anular mitral o enfermedad de vlvula artica. La terapia antiplaquetaria es adecuada. Si adems existe regurgitacin mitral se puede valorar anticoagulacin oral Prtesis valvulares biolgicas. Se recomienda anticoagulacin oral (INR entre 2 y 3) Prtesis valvulares mecnicas. Se administrarn anticoagulantes orales para mantener INR en 3 (rango 2,5 a 3,5). Si a pesar de la terapia ocurre un episodio recurrente, se aadir AAS 75 a 100 mg/d Tratamiento y profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa8 Terapia inicial del paciente hospitalizado en el tratamiento de la TVP Tratamiento del TEP Pacientes seleccionados (excluyendo si episodios tromboemblicos previos, trombofilia, comorbilidad, embarazadas y pacientes no cumplidores) y si hay servicios de apoyo Tromboembolismo venoso recurrente Episodios recurrentes o idiopticos Embarazo y tratamiento a largo plazo de pacientes seleccionados con enfermedad tromboemblica Las HBPM deben ser empleadas preferiblemente sobre la heparina no fraccionada Son apropiadas tanto la HBPM como la heparina no fraccionada Tratamiento en rgimen ambulatorio de la TVP con HBPM Tratamiento

Prevencin secundaria en pacientes con infarto cerebral o accidente isqumico transitorio de causa no cardioemblica7 Todos los pacientes (no existen datos suficientes basados en la evidencia para recomendar un agente antiplaquetario, y se debe basar en el perfil de riesgo del paciente, tolerancia y otras caractersticas clnicas) Pacientes alrgicos al AAS No recomendado Fibrilacin auricular Infarto agudo de miocardio y trombo en ventrculo izquierdo Miocardiopata dilatada Enfermedad valvular

Prevencin secundaria en pacientes con infarto cerebral de causa cardioemblica7

Tromboembolismo venoso secundario a factores de riesgo transitorio Se debe mantener anticoagulacin oral durante 3 a 6 meses Se debe mantener anticoagulacin oral durante ms de 12 meses Duracin de la anticoagulacin no establecida. Evidencia del beneficio si se prolonga la terapia La HBPM es segura y eficaz (y puede ser preferible en pacientes con cncer)

AAS: cido acetilsaliclico; HBPM: heparina de bajo peso molecular; IRN: cociente normalizado internacional; TEP: tromboembolismo pulmonar; TVP: trombosis venosa profunda.

razones para su prescripcin en aquellos pacientes que no son candidatos a tratamientos trombolticos. Por otra parte, no est indicado este antiagregante en la prevencin de episodios de trombosis venosa profunda y/o embolismo pulmonar10.

Receptor ADP AAS

na idi el r lop Tic idog p Clo

AAS X

Inhibidores de la fosfodiesterasa. Dipiridamol

Dipiramimol

Ciclooxigenasa

Tromboxano A2 AMP AMPc Prostaciclina Adenilato ciclasa (+) Inhibidores GPIIb/IIIa

El dipiridamol es un inhibidor de la fosfodiesterasa que induce un incremento de la concentracin del 3,5-adenosn-monofosfato cclico (AMPc). Adems, tiene efectos vasodilatadores al estimular la sntesis de prostaciclinas. El dipiridamol por s solo no interfiere en el tiempo de hemorragia ni en la agrega-

Fosfodiesterasa () 5 AMP Dipiramimol

Fig. 1. Mecanismos de accin de los antiagregantes plaquetarios en el mbito extrahospitalario. AAS: cido acetilsaliclico; AMP: adenosn-monofosfato.

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cin plaquetaria. La absorcin oral de dipiridamol es lenta, variable y poco predecible. Sus efectos secundarios ms frecuentes son cefalea (obliga a abandonar medicacin en el 10% de los pacientes11), mareos, debilidad muscular y sntomas gastrointestinales. El pico de mxima concentracin ocurre aproximadamente entre una y tres horas despus de su administracin oral, siendo los niveles muy bajos a las 12 horas de su ingestin. Se recomienda la administracin de preparados de liberacin lenta, en dosis de 200 mg, dos veces al da. Este frmaco, en combinacin con el AAS ha mostrado su utilidad en la prevencin de la formacin del trombo cerebral, teniendo un efecto aditivo superior a cada uno de los agentes por separado en la prevencin de reinfarto cerebral (39, 22 y 18%) y en la reduccin de otros eventos vasculares11,12. Sin embargo, en el contexto de la prevencin de episodios isqumicos coronarios, la administracin de dipiridamol junto al AAS no muestra una reduccin de eventos respecto a ste solo, lo que ha llevado a que este frmaco sea muy poco utilizado hoy en da.

Derivados de las tienopiridinas. Clopidogrel y ticlopidina

Estos agentes pertenecen a la familia de las tienopiridinas, las cuales inhiben selectivamente la agregacin plaquetaria inducida por adenosindifosfato (ADP), al bloquear de forma irreversible al receptor P2Y12 plaquetario. Ni la ticlopidina ni el clopidogrel afectan a la agregacin plaquetaria del ADP cuando se aaden in vitro, lo cual sugiere que la transformacin heptica que sufre el frmaco es necesaria para su efecto antiplaquetario. El clopidogrel se absorbe rpidamente y se metaboliza a su metabolito SR 26334, cuya vida media de eliminacin plasmtica es aproximadamente de 8 horas. La inhibicin de la agregacin plaquetaria es detectable tras una dosis de 300 mg a las 2 horas. Con la administracin de bajas dosis diarias, se produce una inhibicin acumulativa de la funcin plaquetaria con un retorno a la normalidad aproximadamente 7 das despus de la ltima dosis, cuando los metabolitos son eliminados y entran en la circulacin nuevas plaquetas no afectadas. En dosis de 75 mg al da es una alternativa adecuada en pacientes de alto riesgo que presenten alguna contraindicacin para el AAS. Los efectos adversos ms frecuentes asociados al clopidogrel son fundamentalmente las molestias gastrointestinales (15%), los sangrados (9%), el rash (6%) y las diarreas (4%). A pesar de que los estudios ex vivo sugieren una interaccin negativa entre el clopidogrel y las estatinas metabolizadas por CYP3A4, en ensayos amplios controlados dicha interaccin no se ha mostrado como clnicamente significativa13. Se ha comparado la eficacia y seguridad del clopidogrel con el AAS en un estudio que inclua pacientes con ictus isqumico, infarto agudo de miocardio o enfermedad arterial perifrica. El clopidogrel mostr una reduccin del riesgo relativo anual de infarto cerebral, de IAM o de muerte vascular del 8,7% respecto al AAS (75 mg frente a 325 mg al da, respectivamente)14. Respecto a la combinacin de AAS y clopidogrel en la isquemia cerebral, no se ha demostrado beneficio en la reduccin de eventos vasculares de la terapia con doble antiagregacin en comparacin con la administracin
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de clopidogrel slo, aunque s un incremento significativo en el sangrado con la terapia combinada15. En el contexto de sndromes coronarios, otros ensayos multicntricos bien diseados16-18 muestran que la adicin de clopidogrel a la terapia con AAS s mejor la tasa de eventos vasculares. Sin embargo, en el contexto de prevencin primaria de pacientes con factores de riesgo cardiovascular, el empleo de terapia doble se asoci con una mayor mortalidad cardiovascular, desconocindose hasta el momento las razones aparentes para dichos hallazgos19. As, aunque el tratamiento con clopidogrel y AAS se recomienda sobre el AAS en sndromes coronarios agudos, con la mayor parte de guas de consenso recomendando tratamientos de hasta 12 meses; sin embargo, en supervivientes de infarto cerebral o isquemia cerebral transitoria los estudios hasta el momento sugieren un beneficio similar. Tras el auge del tratamiento con clopidogrel, el uso de la ticlopidina tiene un papel no definido. Ahora que la ticlopidina est disponible como frmaco genrico en muchos pases, se est haciendo hincapi en su precio ms bajo si se compara con el clopidogrel en el contexto de ampliar una estrategia de contencin de costes. Si bien no hay comparaciones directas suficientemente grandes entre las dos tienopiridinas, las comparaciones indirectas sugieren de forma destacada una menor carga de toxicidad grave de la mdula sea asociada al clopidogrel si se compara con la ticlopidina. Adems, a diferencia del clopidogrel, la ticlopidina no tiene una indicacin aprobada para el caso de pacientes con infarto de miocardio reciente20.

Anticoagulantes
El proceso de la coagulacin tiene un papel primordial tanto en la patogenia de los trombos arteriales como venosos, y el desarrollo de molculas que inhiban su funcin es la estrategia fundamental en el diseo de nuevos frmacos antitrombticos. Hasta hace poco tiempo, la profilaxis y el tratamiento de los episodios trombticos venosos se llevaba a cabo con tres tipos de anticoagulantes: antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, acenocumarol), heparina no fraccionada (HNF) y heparina de bajo peso molecular (HBPM). Mientras que estos agentes tienen mltiples dianas de actuacin, en la actualidad se han introducido nuevos agentes (y muchos otros se encuentran en desarrollo) que son selectivos para un factor de la coagulacin especfico. Las tablas 1 y 2 muestran las principales indicaciones del empleo de frmacos anticoagulantes en el mbito extrahospitalario2-8 y la figura 2 su nivel de actuacin.

Heparinas
Heparina no fraccionada Es un glucosaminoglicano cuyas cadenas contienen una secuencia repetitiva de unidades disacridas que pueden estar sulfatadas y acetiladas en mayor o menor medida. La HNF presenta cadenas de longitud muy variada, de tal forma que su peso molecular puede estar entre 3 y 50 kDa, lo que corresponde de 10 a 167 unidades de sacrido.

FRMACOS ANTITROMBTICOS EN EL MBITO EXTRAHOSPITALARIO

tralizar la HNF en perfusin continua, se administrar una dosis de protamina correspondiente a la dosis de heparina perfundida en las 2 ltimas horas. Aunque la heparina de bajo peso molecular (HBPM) ha Va intrnseca Va extrnseca desplazado en gran medida a la HNF, esta ltima sigue ofreciendo Heparina ventajas en tres situaciones clnicas. Acenocumarol La primera es que los efectos anticoagulantes de la HNF pueden ser rpida y completamente neutraliX Xa HBPM zados por la protamina, por lo que Ruta comn Danaparoide II IIa (trombina) Fondaparinux contina siendo el frmaco anticoagulante de eleccin en el bypass Hirudina e inhibidores directos de trombina cardiopulmonar. En segundo luCogulo gar, la HNF en dosis clnicas no se elimina por la va renal, por lo que es potencialmente ms segura en pacientes con insuficiencia renal. La tercera ventaja, aunque terica, Fig. 2. Nivel de actuacin de frmacos anticoagulantes. HBPM: heparina de bajo peso molecular. puede ser importante en cardiologa, y es que la HNF es eficaz en inhibir la activacin de la coagulacin por la fase de contacto. Esta ruta de activacin contriSu accin antitrombtica se debe fundamentalmente a su buira a la trombosis en las puntas de catteres, stent y filtros. capacidad de potenciar la actividad de la antitrombina. La Estas consideraciones tericas pueden explicar, en parte, por antitrombina en presencia de la heparina sufre un cambio esqu los intentos iniciales de emplear HBPM para evitar la tructural que hace ms accesible su centro activo, lo que da trombosis en circuitos de bypass cardaco fueron desalentadolugar a una mayor actividad neutralizante, acelerndose sta res, y el riesgo de trombosis de los catteres es mayor con ms de mil veces en presencia de una concentracin de hefondaparinux que con HNF21. parina de 1 UI/ml. La heparina se une a la antitrombina mediante un pentasacrido especfico que se encuentra slo en un tercio de las cadenas de HNF, que sera el principal resHeparinas de bajo peso molecular ponsable del efecto anticoagulante. Las molculas de hepariLas HBPM son fragmentos de HNF obtenida comercialna, sobre todo las de gran tamao, se unen a las protenas mente por despolimerizacin enzimtica o qumica. Su peso plasmticas provocando una gran variedad en su disponibilimolecular medio es de 4.000 a 5.000 daltons (rango 2.000dad. Algunas de estas molculas aumentan en la fase aguda 8.000). reactiva, lo cual explica la dificultad de controlar la hepariEn la dcada de los 70 se demostr que las cadenas de dinemia en los procesos agudos, provocndose grandes oscilasacridos de bajo peso molecular de la HNF mantenan el ciones e incluso situaciones de refractariedad. Tras su inyecefecto antitrombtico, principalmente a travs de la inhibicin endovenosa, la vida media en plasma es variable, en cin del factor X activado (Xa) y con menor efecto sobre la funcin de la dosis administrada, aproximada de 90 minutos. trombina, lo cual reduca el riesgo hemorrgico. Por tanto, Todo ello contribuye a la variabilidad en la respuesta antiambas heparinas (HFN o HBPM) son capaces de inhibir el coagulante. factor Xa, mientras que slo la HNF es capaz de inhibir la La HNF puede administrarse por va subcutnea o intratrombina, por tanto la proporcin anti Xa/trombina es en venosa (nunca intramuscular por el riesgo de producir hela HNF de 1/1 y en la HBPM 4-2/1. matomas) de forma discontinua con bolos cada 4 horas en La principal ventaja de las HBPM sobre la HNF es su dosis de 100 U/kg de peso o bien de forma continua, donde biodisponibilidad, que por va subcutnea es superior al se administra un bolo inicial de 80 U/kg de peso, seguida de 90%, ya que se une escasamente a macrfagos, a clulas en400 a 500 U/kg peso en 24 horas. A las 6 horas se realiza el doteliales y a protenas plasmticas, lo que condiciona una primer control de TTPA (tiempo de tromboplastina parcial vida media ms prolongada y una dosis/respuesta ms predeactivada) cuya ratio debe estar entre 1,5 y 2,5 respecto al cible y duradera, permitiendo la profilaxis en una dosis nicontrol normal de laboratorio. En funcin del resultado se ca. Por otro lado, la HNF aumenta la permeabilidad vascuaumentar o disminuir la dosis entre 2 y 4 U/kg hora. No lar, por lo que aumenta el riesgo hemorrgico. Finalmente, se aconseja sobrepasar la dosis de 600 U/kg por peso y da. la HBPM produce menos trombopenia por su escasa unin Para neutralizar la heparina administrada se utiliza la a plaquetas y menos osteoporosis por su reducida unin a osprotamina, teniendo en cuenta que 1 mg de protamina neuteoblastos. Dado que su aclaramiento es casi exclusivamente traliza 100 U de heparina y que la cantidad de heparina a renal, se deben ajustar las dosis en caso de insuficiencia reneutralizar depende de su vida media. Cuando se ha de neunal. En general, no precisa monitorizacin por el laboratorio
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excepto en determinados casos (obesidad, insuficiencia renal, pacientes aosos, pacientes con prtesis cardacas) en los que es aconsejable realizar un control de actividad anti-Xa para conseguir niveles de 1 a 1,2 U/ml. Las HBPM se aplicarn por va subcutnea cada 12 o 24 horas. En el caso de que el efecto de la HBPM deba ser neutralizada, si sta se administr en las 8 horas previas se administrar protamina en dosis de 1 mg de protamina por cada 100 unidades anti-factor Xa. Se considerarn dosis menores si la HBPM se administr con un intervalo superior a 8 horas22. Contraindicaciones. El empleo de heparinas est contraindicado en pacientes con antecedentes de trombopenia inducida por heparina, ulcus pptico activo, ictus hemorrgico, endocarditis bacteriana aguda, hipersensibilidad a la heparina. Este frmaco se debe administrar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal y heptica, hipertensin arterial grave y mal controlada, retinopata diabtica o hipertensiva y durante el embarazo y lactancia. Efectos adversos. Los principales efectos adversos de las heparinas son la trombopenia, la necrosis cutnea, la hipertransaminemia, el hipoaldosteronismo con hipercaliemia y/o hiponatremia y la hemorragia. No obstante, la complicacin que pudiera ser ms grave, adems de la hemorragia, es la trombocitopenia inducida por heparina, por la elevada morbimortalidad. Este cuadro tiene una incidencia de un 1-5% en pacientes tratados, fundamentalmente con las HNF de origen bovino (5 veces menor con las HBPM). La trombopenia y el estado pretrombtico se deben a la formacin de anticuerpos contra el complejo factor 4 plaquetario-heparina, que se une a las plaquetas por el receptor inmune y las activa. El inicio de este cuadro suele acaecer entre los das 5 y 14 del inicio del tratamiento, y si no se lleva a cabo una retirada temprana de la heparina y la anticoagulacin con otros frmacos (hirudina), aparecen episodios trombticos en el 30-50% de los pacientes. No deben administrarse concentrados de plaquetas por el riesgo de desencadenar una trombosis. Indicaciones. La HBPM se administra en la prevencin de la coagulacin en el circuito de circulacin extracorprea en la hemodilisis, en la profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirrgicos sometidos a ciruga ortopdica o ciruga general y en pacientes no quirrgicos inmovilizados, cuya situacin pueda definirse como de riesgo moderado o elevado, y en el tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar). Adems, la HBPM se administrar con preferencia a la HNF junto con los frmacos antiplaquetarios en sndromes coronarios agudos sin elevacin del ST (ajustando la dosis en los pacientes con insuficiencia renal) y siempre que no se planee bypass aortocoronario en las primeras 24 horas.

Anticoagulantes orales
Son frmacos que interfieren en el metabolismo de la vitamina K. En nuestro medio el ms utilizado es el acenocumarol, mientras que la warfarina sdica es el ms usado en los
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pases anglosajones, aunque tambin est comercializada en Espaa. Los factores de la coagulacin vitamina K dependientes (II, VII, IX, X, protena C, protena S) presentan un grupo de residuos de cido carboxiglutmico (residuos Gla) que permiten su unin mediante puentes de calcio inico a los radicales carboxilo e hidroxilo de los fosfolpidos de la membrana plaquetar o de otras clulas, sobre la que tiene lugar el proceso coagulativo fisiolgico. Los anticoagulantes orales que poseen una similitud estructural con la vitamina K interfieren de forma competitiva en el proceso de regeneracin de sta. En ausencia de vitamina K activa se sintetizan protenas carentes en residuos Gla y, por tanto, incapaces de participar en el proceso coagulativo. Los anticoagulantes orales se absorben en el tracto intestinal y son transportados unidos a la albmina hasta llegar al hgado, donde son metabolizados por el citocromo CYP2C9. Entre la warfarina y el acenocumarol existen diferencias en la vida media, 36 a 42 horas para la warfarina y 8 a 10 horas para el acenocumarol, adems de un aclaramiento heptico ms rpido para el acenocumarol. Por tanto, a la hora de suspender el frmaco, el tiempo de protrombina se normaliza mucho antes en el caso del acenocumarol, pero la warfarina da lugar a una anticoagulacin ms estable. El seguimiento de laboratorio se lleva a cabo midiendo el cociente normalizado internacional (INR) que consiste en un cociente entre el tiempo de protrombina del enfermo y el de un control, elevado al ISI (factor de correccin que proporciona el fabricante del reactivo y expresa su relacin con el estndar de la Organizacin Mundial de la Salud [OMS]). Durante los primeros das, la prolongacin del INR se debe a la reduccin del factor VII, cuya vida media es de tan slo 6 horas; posteriormente se acaban tambin reduciendo los factores X y II. Hay que tener en cuenta que las protenas anticoagulantes (protena C y su cofactor protena S) tienen tambin vidas medias cortas, por lo que al inicio del tratamiento, sobre todo si existe ya un consumo de stas por un proceso trombtico establecido o si se emplean dosis iniciales elevadas de anticoagulantes, paradjicamente se puede crear una situacin protrombtica. En pacientes en los que se requiera un efecto anticoagulante rpido, puede asociarse al inicio la administracin de heparina, la cual se suspende cuando haya 2 controles separados por 24 horas de INR en rango teraputico. En la mayora de los pacientes se suele empezar con 2-3 mg diarios (o 1 mg en caso de pacientes muy mayores o con insuficiencia renal o heptica, insuficiencia cardaca congestiva o neoplasia activa) de acenocumarol durante 3 a 5 das. El primer control debe hacerse a los 4-5 das e ir ajustando la dosis en funcin de los resultados de INR. Se evitarn regmenes ricos en verduras frescas, preparados de herboristeras y administracin de inyecciones intramusculares (que en caso de ser imprescindible se inyectarn en el deltoides). Durante el primer y tercer trimestre del embarazo, se sustituirn estos frmacos por HBPM. Interacciones farmacolgicas Existen una gran cantidad de frmacos que interfieren con el tratamiento anticoagulante. Los mecanismos de actuacin

FRMACOS ANTITROMBTICOS EN EL MBITO EXTRAHOSPITALARIO

son diversos; as, frmacos como la colestiramina reducen la absorcin de los frmacos anticoagulantes, y por tanto disminuyen su efecto anticoagulante. Otros potencian el efecto anticoagulante porque inhiben su aclaramiento, por ejemplo la fenilbutazona, sulfamidas, metronidazol, trimetoprin-sulfametoxazol, amiodarona. Hay frmacos como la carbamacepina o la rifampicina que reducen el efecto anticoagulante porque inhiben el aclaramiento heptico, mientras que las cefalosporinas de segunda y tercera generacin, la tiroxina y el clofibrato interfieren en el metabolismo de la vitamina K. La insuficiencia heptica puede potenciar el efecto de los anticoagulantes orales por defecto en la sntesis de factores. Los estados hipercatablicos tambin aumentan el efecto anticoagulante posiblemente por aumento del consumo de los factores de la coagulacin.

Indicaciones
Las indicaciones y guas de tratamiento con anticoagulantes orales han sido revisadas recientemente23. La principales indicaciones para este tratamiento son la trombosis venosa o la embolia pulmonar, la trombofilia hereditaria sintomtica, el sndrome antifosfolpido, la fibrilacin auricular no reumtica, la cardioversin, la trombosis mural, la prtesis mecnica (o biolgica) y los clones de hemoglobinuria paroxstica nocturna en granulocitos superiores al 50%. Se recomienda un INR de 2,5 para la mayor parte de las indicaciones de terapia anticoagulante oral (excepto prtesis valvulares mecnicas o sndrome antifosfolpido con trombosis arterial que pueden requerir INR ms elevados). El tratamiento se debe continuar al menos 3 meses tras la trombosis venosa profunda o el tromboembolismo de pulmn con factores de riesgo concomitantes temporales, y al menos 6 meses en aquellos con un episodio tromboemblico idioptico, o con factores de riesgo permanentes. En pacientes con tumores slidos, los anticoagulantes orales generalmente son inferiores a la HBPM en dosis teraputicas. La anticoagulacin oral no precisa ser interrumpida para las extracciones dentales en pacientes con INR teraputicos (inferior a 3,0). Sin embargo, en pacientes sometidos a otro tipo de ciruga se debe valorar la interrupcin de la anticoagulacin oral y la sustitucin por heparina. En pacientes que precisen revertir el efecto anticoagulante de estos frmacos, el empleo de vitamina K (intravenosa si se requiere reversin rpida, u oral si se requiere lenta) es adecuado. En el caso de sangrados que comprometan la vida del paciente es preferible el empleo de concentrados de complejo protrombnico a plasma congelado.

Nuevos anticoagulantes
Inhibidores directos de la trombina La trombina tiene un papel fundamental como procoagulante al convertir el fibringeno en fibrina, y al activar otros sustratos incluyendo el factor V, VIII, XI, XIII y los receptores plaquetarios activados por proteasas (PAR-1 y PAR-4). Por ello, la inhibicin directa de la trombina es una estrategia an-

titrombtica sumamente atractiva. Los inhibidores directos de la trombina ejercen su accin al unirse al sitio de reconocimiento del sustrato (fibrina) o al sitio activo, inactivando la trombina soluble y la unida a la fibrina. No se ligan a protenas plasmticas (su efecto anticoagulante es ms predecible) ni al factor 4 plaquetario. Como caracterstica negativa, hay que sealar que estos frmacos no tienen un antdoto especfico. Existen tres tipos de inhibidores directos de trombina para administracin parenteral. Las hirudinas recombinantes (lepirudina, desirudina) de administracin intravenosa o subcutnea, el argatroban y la bivalirudina (estos dos ltimos precisan administracin exclusivamente intravenosa, por lo que no sern tratados en esta revisin). Las hirudinas se unen con gran afinidad a la trombina para formar un complejo 1:1 que es irreversible. La lepirudina tiene una vida media aproximada de una a dos horas; se elimina por el rin y se precisa reajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La lepirudina tiene un estrecho margen teraputico. Por ello, se debe realizar un control de su efecto anticoagulante con el TTPA para mantener prolongaciones de 1,5 a 2 veces el control. La lepirudina est autorizada para ser empleada como anticoagulante en pacientes con trombopenia inducida por heparina. La desirudina se encuentra aprobada para la profilaxis de la enfermedad tromboemblica venosa tras ciruga general u ortopdica, con administracin subcutnea, no precisando en dosis profilcticas de controles analticos. El mayor obstculo de este tromboprofilctico es su elevadsimo precio, lo que ha hecho que su empleo se haya limitado a grupos especficos de pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina o reacciones alrgicas a sta que precisen profilaxis antitrombtica. Respecto a los inhibidores orales de la trombina, el ximelagatran fue el primero en ser descrito. Tras la ingestin y absorcin, el ximelagatran sufre una rpida transformacin en melagatran, el agente activo. Melagatran se elimina por la va renal. Ximelagatran tiene una vida media plasmtica de 4 a 5 horas, y se administra oralmente dos veces al da. El ximelagatran ha mostrado ser al menos tan eficaz como la terapia estndar, no solamente en trminos de enfermedad tromboemblica venosa, de infarto cerebral y embolia sistmica en pacientes con fibrilacin auricular, y en infarto de miocardio24,25. A pesar de los resultados favorables en eficacia, el frmaco no est aprobado para su uso por sus efectos adversos en las enzimas hepticas. Sin embargo, los resultados de los estudios con ximelagatran son importantes porque proporcionan evidencia slida de que un anticoagulante oral puede ser empleado de forma segura y efectiva, sin necesidad de monitorizacin. El etexilato de dabigatran (BIBR-1048) es un profrmaco del dabigatran, un inhibidor de trombina especfico y reversible, y posiblemente el inhibidor oral ms prometedor. Un amplio ensayo de fase II (BISTROII Study) aleatoriz 1.973 pacientes sometidos a ciruga ortopdica a dabigatran o HBPM en la profilaxis de enfermedad tromboemblica, mostrando un beneficio del empleo del frmaco dosis-dependiente26. En la actualidad, hay numerosos ensayos fase III que incluyen a ms de 8.000 pacientes, cuyos resultados sern conocidos prximamente.
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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (III)

Inhibidores indirectos (dependientes de antitrombina) de factor Xa Fondaparinux es un pentasacrido sinttico que tan slo contiene la secuencia de 5 monosacridos que representan las fracciones de alta afinidad de las molculas de heparina por la antitrombina. El fondaparinux induce un cambio conformacional crtico en la antitrombina, que incrementa la afinidad de sta por el factor Xa en aproximadamente un 300%. Su efecto sobre la trombina es despreciable. El fondaparinux tiene una excelente biodisponibilidad tras su administracin subcutnea, con una vida media plasmtica de 17 horas, lo que permite la administracin diaria. En pacientes con insuficiencia renal se precisa un ajuste de dosis. A pesar de que se pueden formar anticuerpos antiheparina-factor 4 plaquetario, puesto que el frmaco no se une ni a plaquetas ni al factor 4 plaquetario no ocasionara trombopenia inducida por heparina. El fondaparinux est autorizado en la profilaxis de eventos tromboemblicos venosos en pacientes quirrgicos y no quirrgicos, y en el tratamiento de la trombosis venosa y el embolismo pulmonar. Su efecto se puede revertir parcialmente con el factor VIIa recombinante. Como el fondaparinux, el idraparinux es una anlogo sinttico hipermetilado de la secuencia pentasacrida de la heparina, que se une a la antitrombina con gran afinidad (aproximadamente 80 horas). Ha sido evaluada la administracin subcutnea semanal para el tratamiento de episodios trombticos venosos27 y para la profilaxis de infarto cerebral en pacientes con fibrilacin auricular. En la actualidad no existe antdoto para el idraparinux, pero una forma biotinada del frmaco (SSR12517E), que puede ser revertida con la infusin de avidina, est siendo analizada en ensayos clnicos. Inhibidores directos (no dependientes de antitrombina) de factor Xa Los inhibidores directos de factor Xa se unen con una estequiometra de 1:1 y bloquean la interaccin del factor con sus sustratos, no requiriendo la antitrombina para ser efectivos. Estos agentes son reversibles, y actan tanto sobre el factor Xa libre como sobre el unido a plaquetas y el presente en complejos protrombinasa. En la actualidad hay ms de 10 frmacos en desarrollo, siendo el rivaroxaban el que dispone de una mayor experiencia. Rivaroxaban es un potente inhibidor oral del factor Xa que induce una prolongacin del tiempo de protrombina. Los estudios fase III en la profilaxis de episodios tromboemblicos en pacientes sometidos a ciruga de cadera o rodilla muestran iguales o mejores resultados que la HBPM28, sin un incremento del sangrado. A pesar de las inversiones tan elevadas de numerosas empresas farmacuticas, la bsqueda del anticoagulante ideal todava no se ha completado con xito. Hay diversos obstculos que deben ser solventados antes de poder considerar a un agente como ideal. La mayor complicacin de los anticoagulantes es el sangrado. Por ello, sera ideal el disponer de un agente seguro, con un mecanismo de actuacin rpido que pudiera neutralizar el anticoagulante. En el momento actual, existe una carencia de antdoto para la mayor parte de los nuevos agentes, aunque el factor VIIa recombinante se ha empleado para revertir el efecto de inhibidores de trombina.
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