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Tratamento da Doena Coronariana Crnica - Verso para Impresso

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Tratamento da Doena Coronariana Crnica

Autores: Andr Luis Veiga de Oliveira Mdico Cardiologista pelo Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP Mdico Assistente da Unidade de Terapia Intensiva do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP Marcio Sommer Bittencourt Mdico Assistente do Hospital Universitrio da USP Mdico Assistente do Instituto do Corao do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da USP Luis Henrique Wolff Gowdak Mdico-Assistente do Laboratrio de Gentica e Cardiologia Molecular e da Unidade de Coronariopatia Crnica do InCor/HCFMUSP. Doutor em Cardiologia pela FMUSP. Especialista em Cardiologia pela Sociedade Brasileira de Cardiologia.

INTRODUO
O tratamento da angina estvel crnica atua tanto sobre a diminuio da demanda de oxignio (dependente da frequncia cardaca, presso arterial sistlica [ps-carga], contratilidade e estresse da parede ventricular esquerda) quanto sobre o aumento de sua oferta (dependente do fluxo sanguneo e da presso de perfuso coronria). Idealmente, qualquer estratgia teraputica visa reduo de mortalidade e eventos cardiovasculares, incluindo o infarto do miocrdio (IM) e/ou a melhora na qualidade de vida por reduo dos sintomas associados isquemia e por preveno ou diminuio da progresso da doena. Para tanto e para fins de otimizao do tratamento, 5 aspectos devem ser considerados conjuntamente em cada paciente: 1. 2. 3. 4. 5. Identificao e tratamento de doenas associadas que podem precipitar e/ou agravar episdios anginosos. Educao e modificao dos fatores de risco coronariano. Aplicao de teraputica geral e no-farmacolgica, com ateno particular s mudanas do estilo de vida. Terapia farmacolgica. Revascularizao por tcnicas percutneas baseadas em cateter ou cirrgicas.

Um processo mnemnico bastante simples foi proposto pelo ACC/AHA em suas diretrizes para o manuseio de pacientes com angina estvel (Figura 1). Figura 1: Mnemnico proposto pelo ACC/AHA com os 5 elementos mais importantes no tratamento da angina estvel.

TRATAMENTO DE DOENAS ASSOCIADAS

Diversas condies clnicas que podem aumentar a demanda de oxignio pelo miocrdio e/ou reduzir a oferta de O2 devem ser identificadas e devidamente tratadas, j que podem provocar ou exacerbar episdios anginosos. A Tabela 1 ilustra algumas dessas condies, incluindo medicamentos ou drogas ilcitas, outras doenas cardacas e no-cardacas. Tabela 1: Causas de angina secundria

Medicaes e drogas Vasoconstritores Reposio excessiva de hormnios tireoidianos Vasodilatadores Cocana

Doenas cardacas Taquiarritmias Doenas valvares (em especial, estenose artica) Bradiarritmias Miocardiopatia hipertrfica Hipertenso arterial no-controlada Insuficincia cardaca

Doenas no-cardacas Anemia grave Hipertireoidismo Hipoxemia Obesidade importante Febre Infeco

EDUCAO E MODIFICAO DOS FATORES DE RISCO CORONARIANO

Uma vez que a apresentao da doena cardaca isqumica frequentemente dramtica e devido aos impressionantes avanos tecnolgicos recentes,

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mdicos tendem a focar no diagnstico e nas intervenes teraputicas, muitas vezes ignorando aspectos criticamente importantes de cuidados de alta qualidade, como a educao do paciente. Educao adequada leva a um melhor entendimento da prpria doena, das complicaes, da eficcia e dos efeitos adversos da terapia utilizada e do prognstico da doena, ocasionando melhor adeso do paciente ao tratamento proposto e mudanas do estilo de vida. Orientao, por exemplo, sobre a conduta quando do incio dos sintomas de uma possvel sndrome coronariana aguda (repouso, utilizao de nitratos sublingual, contato com sistema de emergncia mdica) e associao perigosa entre inibidores da fosfodiesterase e nitratos so particularmente importantes.

Reduo dos Fatores de Risco

Os fatores de risco devem ser identificados e, quando presentes, tratados conforme diretrizes especficas, como parte de uma estratgia de preveno secundria em pacientes com doena coronariana crnica (DAC). Os fatores de risco mais importantes so aqueles com clara associao com aumento na incidncia de DAC, para as quais as intervenes reduzem a incidncia de eventos relacionados a DAC (tabagismo, hipertenso, dislipidemia, inatividade fsica, obesidade, diabete melito). Orientaes em relao ao manejo destas entidades so expostas na Tabela 2. Tabela 2: Medidas para o controle dos fatores de risco para pacientes com DAC

Estratgias para reduo de risco cardiovascular em pacientes com angina estvel Tabagismo Interromper o tabagismo e evitar exposio a ambientes de fumantes no trabalho e em casa. Seguimento, encaminhamento para servios de referncia e/ou farmacoterapia (incluindo substitutos da nicotina) so recomendados como estratgias graduadas Controle da presso arterial Pacientes devem iniciar e/ou manter modificaes do estilo de vida: controle de peso, aumento de atividade fsica, moderado consumo de lcool, limitao da ingesto de sdio e manuteno de dieta rica em frutas frescas, vegetais e produtos lcteos com baixo teor de gorduras Controle dos nveis pressricos de acordo com VII Joint National Conference Guidelines (ou seja, PA < 140 x 80 mmHg para pacientes com DM e doena renal crnica) Para pacientes com doena arterial coronariana estabelecida, til adicionar medicaes para controle dos nveis pressricos quando tolerado, iniciando com betabloqueadores e/ou IECA, com adio de outras drogas o quanto tolerado, para atingir os alvos pressricos Manejo de lpides A dieta deve incluir reduo da ingesto de gorduras saturadas (< 7% do total de calorias), de cidos graxos trans e de colesterol (< 200 mg/dia) A adio de fitosteris (2 g/dia) e/ou fibras (> 10 g/dia) razovel para diminuir ainda mais LDL Atividade fsica diria e controle do peso so recomendados para todos os pacientes Para todos os pacientes, encorajar o consumo de mega-3 na forma de peixe ou em cpsulas (1 g/dia) para reduo do risco pode ser razovel. Para tratamento de triglicrides elevado, altas doses so geralmente necessrias para reduo do risco Recomendaes para manejo de lpides incluem avaliao de perfil lipdico: LDL deve ser < 100 mg/dL LDL < 70 mg/dL ou altas doses de estatinas razovel Se LDL basal = 100 mg/dL, drogas redutoras de LDL devem ser iniciadas em conjunto com mudanas do estilo de vida. Quando medicaes redutoras de LDL so utilizadas em pessoas com moderado a alto risco, recomendado que a intensidade da terapia seja suficiente para atingir reduo de 30 a 40% dos nveis de LDL Se LDL durante o tratamento = 100 mg/dL, terapia deve ser intensificada Se LDL entre 70 e 100 mg/dL, razovel atingir LDL < 70 mg/dL Se triglicrides entre 200 e 499 mg/dL, no-HDL deve ser menor que 130 mg/dL Reduo do no-HDL abaixo de 100 mg/dL razovel se triglicrides entre 200 e 499 mg/dL Opes teraputicas para diminuir no-HDL: * Niacina pode ser til para diminuir no-HDL (depois da reduo do LDL) * Fibratos como opo teraputica podem ser teis para reduzir no-HDL (depois da reduo do LDL) Se triglicrides = 500 mg/dL, opes teraputicas para reduzi-los a fim de diminuir o risco de pancreatite so fibratos e niacina, estes devem ser iniciados antes da terapia redutora de LDL. O objetivo conseguir no-HDL < 130 mg/dL, se possvel A seguinte estratgia pode ser benfica: se o alvo escolhido LDL < 70 mg/dL, considerar titulao medicamentosa a fim de atingir este nvel e minimizar efeitos colaterais e custos. Quando no se atinge LDL < 70 mg/dL devido a altos nveis basais, geralmente possvel conseguir redues > 50% nos nveis de LDL por meio de estatinas ou combinao de drogas redutoras de LDL Combinaes de medicamentos so benficas para pacientes incapazes de atingir LDL < 100 mg/dL Atividade fsica Atividade fsica de 30 a 60 minutos, 7 dias/semana (mnimo de 5 dias/semana) recomendada. Todos os pacientes devem ser encorajados a obter 30 a 60 minutos de atividade fsica aerbia de moderada intensidade, como caminhada, preferencialmente todos os dias da semana, acompanhada de aumento das atividades dirias (caminhadas pausadas no trabalho, jardinagem, trabalhos domsticos) O risco do paciente deve ser avaliado com uma histria de atividade fsica. Quando indicado, TE til para guiar a prescrio de exerccios Programas mdicos supervisionados (reabilitao cardaca) so recomendados para pacientes de alto risco (SCA recente ou revascularizao, IC) Expandir atividades fsicas para incluir treinamento de resistncia 2 dias/semana pode ser razovel Manejo de peso ndice de massa corprea (IMC) e circunferncia abdominal devem ser avaliados regularmente. Em cada visita, til encorajar consistentemente a manuteno da perda de peso/reduo do peso por meio de um apropriado balano de atividade fsica, da ingesto calrica e de programas de comportamento, quando indicado, para atingir e manter IMC entre 18,5 e 24,9 Se circunferncia abdominal = 89 cm em mulheres e = 102 cm em homens, benfico iniciar mudanas no estilo de vida e considerar estratgias de tratamento para sndrome metablica, quando indicado. Alguns pacientes masculinos podem desenvolver mltiplos fatores de risco quando a circunferncia abdominal apenas limtrofe (94 a 102 cm). Tais pessoas podem ter forte contribuio gentica para a resistncia insulina. Eles podem se beneficiar das mudanas nos hbitos de vida, similarmente a homens com aumentos categricos das circunferncia abdominal O objetivo da perda de peso deve ser reduo gradual do peso a aproximadamente 10% do basal. Com o sucesso, perda de peso adicional pode ser tentada, se indicado, por meio de avaliaes adicionais Diabetes Manejo de diabetes deve incluir mudanas no estilo de vida e farmacoterapia para atingir hemoglobina glicosilada prximo do normal Modificao vigorosa em outros fatores de risco (isto , atividade fsica, controle pressrico e manejo do colesterol), quando recomendado, deve ser iniciada e mantida

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Modificado e: 2007 Chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2264-2274.

TERAPIA FARMACOLGICA
Farmacoterapia para Preveno de Morte e Infarto do Miocrdio
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Antiplaquetrios Todos os pacientes com coronariopatia crnica devem receber doses baixas de cido acetilsaliclico (AAS) (81 a 325 mg/dia), na ausncia de contraindicaes (classe I, evidncia A). Pacientes que apresentam sangramento gastrintestinal com baixas doses de AAS, depois de controlado o episdio, devem ser tratados com baixa dose de AAS (81 mg/dia) associada a inibidores da bomba de prtons. Clopidogrel uma alternativa naqueles pacientes com absoluta contraindicao ao AAS (classe IIa, evidncia B). O cido acetilsaliclico (AAS) exerce efeito antiplaquetrio por inibio da sntese da cicloxigenase e do tromboxano A2 plaquetrio. O Antiplatelets Trialists Colaboration incluiu 195 estudos com mais de 135.000 pacientes de alto risco cardiovascular, dos quais 3.000 eram pacientes com diagnstico de angina estvel. O uso de AAS levou a uma reduo de 15% na mortalidade total, 34% na incidncia de morte ou IM no-fatal e 25% na possibilidade de acidente cerebrovascular. Muitos dos dados de benefcios da aspirina so derivados de pacientes com sndrome coronariana aguda. O nico estudo randomizado e duplo cego em paciente com angina estvel foi o SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial). Neste estudo, 2.035 pacientes com idade entre 30 e 80 anos foram randomizados para receber 75 mg/dia de AAS ou placebo. No seguimento em 50 meses, o AAS reduziu a incidncia de eventos primrios de IM e morte sbita em 34% e de incidncia de eventos vasculares secundrios em 32%. O clopidogrel, derivado tienopiridnico, previne ativao plaquetria mediada pela adenosina difosfato (ADP). Diversos estudos avaliaram seu benefcio nas sndromes coronarianas agudas. O CAPRIE foi um estudo randomizado e cego, desenhado para avaliar a eficcia do clopidogrel (75 mg/dia) e AAS (325 mg/dia) em pacientes com diagnstico prvio de IM, acidente vascular enceflico (AVE) ou doena vascular perifrica. Foram includos cerca de 19.000 pacientes, com mais de 6.300 em cada subgrupo e seguimento mdio de 2 anos. Pacientes tratados com clopidogrel obtiveram reduo relativa anual de eventos combinados (AVE, IM e morte vascular) de 8,7% (5,32% x 5,83%). Entretanto, apenas no subgrupo com doena vascular perifrica foi evidenciada significncia estatstica. Por outro lado, no estudo CHARISMA, no houve diferena nos desfechos compostos primrios de IM, AVE e morte cardiovascular entre os grupos clopidogrel e AAS (75 a 162 mg/dia) versus placebo e AAS (6,8% x 7,3%; P=0,22). A ticlopidina, outro derivado tienopiridnico, tem tido indicao reduzida, devido possibilidade de produzir neutropenia e pancitopenia. O dipiridamol apresenta atividade antiplaquetria menor em relao aos outros antiplaquetrios e pode desencadear isquemia miocrdica esforo-induzida. Desta forma, sua utilizao no est recomendada em pacientes com angina estvel. Estatinas Pacientes com doena coronariana estabelecida devem receber terapia com estatinas com objetivo de LDL < 100 mg/dL (classe I, evidncia A) ou LDL < 70 mg/dL (classe IIa, evidncia B). As estatinas, inibidores da HMG-CoA-redutase, atuam diminuindo os nveis de LDL-colesterol, implicados na patognese do desenvolvimento da placa aterosclertica. Alm desses efeitos, esta classe de drogas reduz os nveis de protena C reativa, diminui a trombogenicidade e altera componentes inflamatrios do ateroma arterial. No obstante, seu uso foi associado com menor progresso, maior estabilizao e maior regresso de placas ateromatosas. Meta-anlise de 37 estudos demonstrou que redues no colesterol esto significativamente associadas a redues na mortalidade cardiovascular e mortalidade total. O estudo TNT foi um ensaio duplo cego, comparando atorvastatina 10 a 80 mg/dia em 10.001 pacientes com doena coronariana estvel, com seguimento mdio de 5 anos. Houve reduo do LDL para 77 mg/dL com 80 mg/dia e para 101 mg/dia com 10 mg/dia de atorvastatina. Observou-se reduo de eventos primrios combinados (morte por doena coronariana, ressucitao depois de parada cardaca, IM no-fatal no relacionada a procedimento e AVE fatal e no-fatal) de cerca de 22% com a maior dose de atorvastatina (8,7% x 10,9%). Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina (IECA) Os IECA so recomendados para pacientes com angina estvel com infarto do miocrdio, disfuno ventricular (frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE) < 40%), hipertenso, diabetes ou doena renal crnica (classe I, evidncia A). Podem ser utilizados em todos os pacientes com DAC ou outras doenas cardiovasculares (classe IIa, evidncia B). Os potenciais benefcios dos IECA incluem reduo da hipertrofia ventricular esquerda, da hipertrofia vascular, da progresso de aterosclerose, da ruptura de placas de ateroma e da trombose, alm de potenciais efeitos favorveis na relao oferta/demanda de O2, hemodinmica cardaca e atividade simptica. Influenciam na funo vasomotora endotelial coronariana em pacientes com DAC e podem reduzir sinais de inflamao. Dois grandes estudos demonstraram que os IECA so eficazes em reduzir morbimortalidade em pacientes de alto risco cardiovascular. O estudo HOPE incluiu 9.297 pacientes com evidncias de doena vascular ou diabetes (sem doena vascular clnica) sem disfuno ventricular esquerda, associado a fator de risco adicional cardiovascular randomizados para ramipril (10 mg/dia) ou placebo. No seguimento em 4 anos, ramipril reduziu de forma significativa mortalidade por qualquer causa em 16%, IAM em 20%, AVE em 31%. O estudo EUROPA randomizou 12.218 pacientes com doena cardiovascular estabelecida para perindopril (8 mg/dia) ou placebo. No seguimento mdio de 4,2 anos, observou-se reduo de eventos primrios combinados no grupo perindopril (morte cardiovascular, IM ou parada cardaca), custa de uma reduo significante em IM no-fatal (RRR 22%), no apresentando diferena significativa na mortalidade cardiovascular ou total. No PEACE, 8.290 pacientes com doena cardiovascular e frao de ejeo > 40% foram randomizados a trandolapril ou placebo, seguidos por 5 anos. No se observou diferenas significantes nos desfechos primrios e compostos (morte cardiovascular, IM no-fatal ou revascularizao). Analisando o resultado dos trs estudos, a populao do EUROPA apresentava maior utilizao de betabloqueadores e estatinas e um perfil de risco menor que o HOPE (mortalidade do grupo placebo HOPE = 12% versus EUROPA = 7%), o que poderia explicar a reduo insignificante na mortalidade no EUROPA. O estudo PEACE demonstra uma mortalidade no grupo placebo ainda menor (1,6%), sugerindo que pacientes com DAC estvel, sem fatores de risco, em tratamento clnico otimizado e com mortalidade anual similar populao geral, a introduo de IECA no altera favoravelmente o prognstico. Desta forma, para pacientes com DAC conhecida, porm sem disfuno ventricular esquerda, diabetes, doena renal crnica, doenas vasculares ou hipertenso, seu uso opcional. Betabloqueadores Os betabloqueadores devem ser utilizados em todos pacientes aps evento coronariano agudo ou disfuno ventricular (classe I, evidncia A). Na avaliao de 54.234 pacientes em uso de betabloqueadores aps infarto do miocrdio (IM), observou-se reduo do risco de morte em 23%, porm apenas uma reduo de 4% nos estudos em curto prazo. O nmero necessrio para tratar (NNT) para se evitar um evento fatal foi de 42. Apesar disso, os betabloqueadores tm indicao precisa no controle dos sintomas anginosos, como veremos a seguir.

Farmacoterapia Antianginosa e Anti-isqumica

Betabloqueadores Os efeitos benficos dos betabloqueadores em pacientes com angina estvel so mediados pela reduo na demanda de oxignio miocrdio, pela diminuio da frequncia cardaca (FC), da contratilidade e do estresse da parede ventricular esquerda. Esta classe de droga melhora a capacidade de exerccio, reduz a depresso ST induzida pelo exerccio, diminui a frequncia de episdios de angina e diminui a necessidade de uso de nitratos. Entretanto, h ausncia de evidncias do uso de betabloqueadores para melhorar a sobrevida ou reduzir a incidncia de IM em pacientes com angina estvel na ausncia de infarto do miocrdio prvio ou insuficincia cardaca, sendo considerados nesta situao apenas como antianginosos. O objetivo da terapia atingir frequncia cardaca de repouso entre 55 e 60 bpm. Entre pacientes com sintomatologia mais grave, pode-se atingir FC menor que o recomendado, desde que na ausncia de sintomas devido a bradicardia ou bloqueios cardacos. Alm disso, a frequncia cardaca durante o exerccio no deve exceder 75% da FC mxima para a idade, que est associada com incio de isquemia. Algumas caractersticas farmacolgicas devem ser consideradas quando se escolhe um agente particular. H drogas com metabolismo heptico (propranolol e metoprolol), que atingem altas concentraes no SNC, e drogas com metabolismo renal (atenolol), atingindo baixas concentraes no SNC, diminuindo os efeitos neste sistema. Agentes cardiosseletivos (atenolol, metoprolol, nadolol) bloqueiam preferencialmente os receptores beta-1, oferecendo a vantagem de no interferir com broncodilatao ou vasodilatao perifrica. Entretanto, h perda da seletividade em doses elevadas. Agentes com atividade simpaticomimtica (pindolol, acebutolol) apresentam estimulao beta em baixo grau em repouso, levando a menor diminuio da FC em repouso ou da funo ventricular esquerda. Estas drogas so raramente empregadas em pacientes com angina estvel, exceto possivelmente em pacientes com bradicardia em repouso. No devem ser utilizados em pacientes com IM prvio ou insuficincia cardaca. Agentes com bloqueio alfa (carvedilol, labetalol) apresentam propriedades vasodilatadoras como resultado do antagonismo alfa-1, reduzindo resistncia vascular coronariana e perifrica. Os efeitos colaterais comuns a esta classe incluem diminuio da FC, da contratilidade e da conduo do n AV; broncoconstrio; agravamento dos sintomas de doena vascular perifrica ou fenmeno de Raynaud; fadiga, insnia, pesadelos, alucinaes e disfuno sexual. Bloqueadores dos Canais de Ca2+ Os bloqueadores dos canais de Ca2+ podem ser utilizados como terapia inicial para reduo de sintomas quando betabloqueadores so contraindicados e/ou em combinao com estes quando terapia inicial no satisfatria ou substituindo os betabloqueadores, quando estes ocasionam efeitos colaterais inaceitveis. H classes de bloqueadores dos canais de Ca2+ com diferentes mecanismos de ao, efeitos cardiovasculares e perfil de tolerabilidade. Os di-idropiridnicos (nifedipina, anlodipina, felodipina, nicardipina) bloqueiam os canais de clcio com maior seletividade para a musculatura lisa vascular, levando a vasodilatao de artrias coronrias, reduo da resistncia coronariana, aumento do fluxo coronariano e facilitando o desenvolvimento de colaterais. Apresentam como efeitos

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colaterais edema perifrico, rubor facial, cefaleia, todos ocasionados pela vasodilatao perifrica, mais frequentemente nos vasodilatadores de curta ao. O verapamil apresenta efeito antianginoso por diminuir a demanda de O2 por meio dos efeitos cronotrpicos e inotrpicos negativos e diminuio da presso arterial. Apresenta potncia vasodilatadora menor comparado aos di-idropiridnicos, com menor incidncia dos efeitos colaterais relatados acima. Entretanto, pode ocasionar bloqueios cardacos, principalmente naqueles pacientes em uso de betabloqueadores. O diltiazm apresenta ao intermediria entre o verapamil e os diidropiridnicos. potente vasodilatador coronariano, porm discreto vasodilatador arterial perifrico. Apresenta efeito cronotrpico negativo, porm menos pronunciado que o verificado com verapamil. Os bloqueadores dos canais de Ca2+ so to efetivos em reduzir angina e isquemia quanto os betabloqueadores, e a terapia combinada mais efetiva que a terapia nica. Assim como os betabloqueadores, no mostram qualquer diferena na frequncia de morte ou IM em pacientes com angina estvel sem evento prvio. Uma vez que os betabloqueadores prolongam a vida aps IM, razovel consider-los como primeira escolha, na dependncia de diversos fatores clnicos, como os listados na Tabela 3. Nitratos Os nitratos, assim como os bloqueadores dos canais de clcio, podem ser utilizados como terapia inicial para reduo de sintomas quando betabloqueadores esto contraindicados e/ou em combinao com estes quando terapia inicial no satisfatria ou em substituio aos betabloqueadores, quando estes ocasionam efeitos colaterais inaceitveis. O nitrato sublingual permanece o tratamento de escolha em ataques agudos de angina ou para profilaxia de atividades previamente conhecidas em desencadear angina. Os nitratos so vasodilatadores potentes atuando sobre veias, artrias perifricas e coronrias por meio do relaxamento da musculatura lisa vascular mediada pelo xido ntrico (NO). Apesar dos nitratos dilatarem as artrias coronrias e aliviarem a isquemia, a importncia clnica incerta, uma vez que arterolas em pacientes com estenose de coronria fluxo-limitante j se encontram dilatadas para manter o fluxo em repouso. Desta forma, muito da eficcia anti-isqumica advm da habilidade em diminuir a demanda de O2 miocrdica pela vasodilatao sistmica, da diminuio do retorno venoso e da diminuio do estresse da parede ventricular em vez de vasodilatao coronariana. Alm destes efeitos, os nitratos podem apresentar propriedades antitrombticas e antiplaquetrias. Um dos maiores problemas na utilizao dos nitratos na prtica clnica o fenmeno de tolerncia. Vrias estratgias tm sido propostas, apesar de significado clnico ainda incerto. A mais efetiva a terapia intermitente com adequado perodo de 12 horas livre de nitratos. Entretanto, h dois problemas: deteriorao da realizao de exerccio aps o perodo sem a droga e angina de rebote. No entanto, recentes estudos tm demonstrado que nitratos orgnicos podem ocasionar resultados no-hemodinmicos imprevistos. Estes apresentam implicaes dicotmicas. Alguns so protetores (proteo semelhante a pr-condicionamento isqumico), mas outros so potencialmente nocivos, incluindo aumento do estresse oxidativo, disfuno endotelial e disfuno cardaca autonmica, levando preocupao das consequncias clnicas a longo prazo.

Terapia Intervencionista
Entre os pacientes com angina estvel, a idade do paciente, a funo ventricular esquerda, a gravidade da aterosclerose e os sintomas associados isquemia miocrdica influenciam a escolha de uma estratgia particular de manejo, quer seja terapia medicamentosa otimizada isolada ou associada terapia de revascularizao (percutnea ou cirrgica). O encaminhamento para procedimentos invasivos de revascularizao miocrdica basicamente repousa em 3 grupos de pacientes: pacientes com sintomas limitantes a despeito de terapia medicamentosa otimizada; pacientes que optam por interveno para melhorar a qualidade de vida comparada terapia medicamentosa isolada; pacientes com anatomia coronariana na qual a revascularizao tem demonstrado melhora na sobrevida. As principais recomendaes para tratamento intervencionista de DAC so baseadas em estudos algo obsoletos, comparando-se tratamento clnico versus intervencionista (percutneo ou cirrgico), e apresentam diversas limitaes: incluso de pequeno nmero de pacientes a partir dos pacientes selecionados, dificultando validao externa; incluso de grande nmero de pacientes com funo ventricular preservada e doena aterosclertica focal; subutilizao de terapia medicamentosa, como uso reduzido de hipolipemiantes, IECA betabloqueadores; controle menos rigoroso dos fatores de risco cardiovascular. Alm disso, os estudos iniciais com interveno percutnea foram limitados na utilizao de stents e terapia antiplaquetria mais moderna. Muitos estudos de interveno cirrgica foram conduzidos quando os enxertos de veia safena eram predominantemente utilizados em vez da artria torcica interna ou outros enxertos arteriais, sabidamente associados a benefcios em termo de patncia e sobrevida. Tabela 3: Recomendaes de terapia medicamentosa (betabloqueadores versus bloqueadores dos canais de Ca2+) em pacientes com angina estvel e condies associadas

Condies Hipertenso sistmica Migrnea ou cefaleia vasculares Asma ou DPOC com broncoespasmo Hipertireoidismo Sndrome de Raynaud Diabetes melito insulino-dependente Diabetes melito no-insulino-dependente Depresso Doena vascular perifrica leve Doena vascular perifrica grave isquemia em repouso Bradicardia sinusal Taquicardia sinusal (no devida IC) Taquicardia supraventricular Bloqueio atrioventricular Fibrilao atrial com alta resposta ventricular Arritmias ventriculares Insuficincia cardaca Leve (FEVE = 40%) Moderada a importante (FEVE = ) Doena cardaca valvar lado esquerdo Estenose artica discreta Insuficincia artica

Recomendaes (e alternativas) Condies mdicas Betabloqueadores (antagonista dos canais de clcio) Betabloqueadores (verapamil ou diltiazm) Verapamil ou diltiazm Betabloqueadores Antagonistas dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Betabloqueadores (particularmente se IM prvio) ou antagonistas dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Betabloqueadores ou antagonistas dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Antagonistas dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Betabloqueadores ou antagonistas dos canais de clcio com Betabloqueadores ou antagonistas dos canais de clcio

Evitar

Betabloqueadores Betabloqueadores

Betabloqueadores

Arritmias cardacas ou distrbios da conduo Antagonistas dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Betabloqueadores, diltiazm, que no diminuam FC verapamil Betabloqueadores Verapamil, diltiazm, betabloqueadores Antagonistas dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Betabloqueadores, diltiazm, que no diminuam a conduo A-V verapamil Verapamil, diltiazm, betabloqueadores Betabloqueadores Disfuno ventricular esquerda Betabloqueadores

Betabloqueadores Di-idropiridnicos dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao

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Regurgitao mitral Estenose mitral Cardiomiopatia hipertrfica

Di-idropiridnicos dos canais de clcio de liberao lenta de longa ao Betabloqueadores Betabloqueadores, antagonistas dos canais de clcio no-diidropiridnicos

Modificado de: 2007 Chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients with Chronic Stable Angina. J Am Coll Cardiol. 2007;50:2264-2274.

RECOMENDAES PARA INTERVENO EM PACIENTES COM ANGINA ESTVEL

Terapia de Revascularizao Cirrgica versus Terapia Medicamentosa
A cirurgia de revascularizao miocrdica est principalmente indicada em pacientes com persistncia de angina a despeito de terapia medicamentosa otimizada, leso significativa de tronco de coronria esquerda e doena coronariana proximal dos principais vasos coronarianos, principalmente quando existe disfuno ventricular esquerda (FEVE < 50%) concomitante. Os principais dados comparando interveno cirrgica interveno medicamentosa advm de estudos realizados nas dcadas de 1970 e 1980, com vrias das limitaes mencionadas anteriormente. No estudo CASS, houve benefcio de permanncia livre de sintomas favorecendo a cirurgia de revascularizao em 1 ano (66 x 30%) e em 5 anos (63 x 38 %), desaparecendo esta diferena em 10 anos (47 x 42%) devido recorrncia de sintomas. Esta limitao pode ser devida progresso de aterosclerose em outros vasos ou ao desenvolvimento de doena aterosclertica nos enxertos, reforando a importncia do controle agressivo dos fatores de risco em todos os pacientes submetidos revascularizao. Meta-anlise publicada em 1994 sugere reduo do risco absoluto com a cirurgia de revascularizao de 4,1% na mortalidade em 10 anos. Anlise de subgrupos identifica pacientes que apresentam maior benefcio de sobrevida: leso de tronco de coronria esquerda > 50%, doena uni ou biarterial com comprometimento do RIVA proximal e disfuno ventricular esquerda. De acordo com as diretrizes da ACC/AHA, em pacientes com leso de TCE > 50%, h indicao classe de recomendao I para cirurgia de revascularizao. Entretanto, h poucos dados sustentando tais recomendaes e alguns pontos so cruciais nesta discusso. Anlise de subgrupo de pacientes dos estudos CASS e VACS no demonstrou benefcio de sobrevida entre pacientes com leso de TCE entre 50 e 75% e sem disfuno ventricular esquerda; mais ainda, estes pacientes no receberam terapia medicamentosa otimizada, a julgar pela frequncia de uso de AAS (18,8%) e betabloqueadores (66,1%), no tendo sido utilizados IECA ou estatinas. Alm disso, a potencial subestimao da gravidade da leso de TCE um fator complicador, uma vez que a extenso da leso obstrutiva apresenta importncia prognstica. H uma grande discrepncia entre achados angiogrficos e achados anatomopatolgicos. As principais razes so a ausncia de segmento normal como referncia em pacientes com doena difusa, remodelamento arterial positivo compensatrio e variabilidade intra e interobservadores. Destes dados, justifica-se a crescente importncia do IVUS (intravascular ultra-sound), para melhor definio de gravidade, avaliao fisiolgica da leso e definio quanto necessidade de interveno. Concomitantemente, em estudo recente, no se evidenciou diferena significante na frequncia de morte ou eventos primrios compostos (morte, infarto miocrdio com onda Q ou AVE) entre pacientes recebendo stents ou aqueles encaminhados para cirurgia de revascularizao em leses de TCE no protegidos. De maneira resumida, os resultados de todos os estudos e registros indicam que quanto maior a gravidade e a extenso da doena coronariana, maior o benefcio da cirurgia de revascularizao sobre a terapia medicamentosa.

Terapia de Interveno Percutnea versus Terapia Medicamentosa

Os resultados dos estudos publicados tm demonstrado melhor controle de angina, melhora da capacidade de exerccio e melhora da qualidade de vida em pacientes tratados com interveno percutnea em relao queles tratados com terapia medicamentosa. No entanto, nenhum estudo randomizado tem demonstrado reduo de morte ou infarto do miocrdio em pacientes com DAC tratados com interveno percutnea. Uma meta-anlise publicada em 2005 comparando interveno percutnea e terapia medicamentosa demonstrou ausncia de diferena significante em morte, IM no-fatal, necessidade de cirurgia ou nova angioplastia entre as duas estratgias. Observou-se tendncia a uma maior incidncia de infarto no grupo intervencionista, provavelmente relacionada ao risco do procedimento. O estudo COURAGE, recentemente publicado, incluiu 2.287 pacientes com DAC estvel com leso acima de 70% em regio proximal de grandes artrias coronrias com evidncia de isquemia, ou leso 80% e angina pectoris sem necessidade de evidncia de isquemia, randomizando-os apenas para terapia medicamentosa otimizada ou para esta associada interveno percutnea, seguidos por pouco menos de 5 anos. Cerca de 87% dos pacientes eram sintomticos e 58% apresentavam angina classe funcional II ou III (CCS). Os principais critrios de excluso incluam leso de TCE 50%, teste de esforo marcadamente positivo (depresso significativa do segmento ST e/ou resposta hipotensora durante o primeiro estgio de Bruce), disfuno ventricular esquerda (FEVE< 30%) e leso coronariana no passvel de angioplastia. Comparando-se terapia intervencionista terapia medicamentosa, no houve diferena no desfecho combinado morte, IM ou AVE (20% versus 19,5%), hospitalizao por SCA (12,4% versus 11,8%) ou IM (13,2% versus 12,3%). Desta forma, os achados principais indicam que, como estratgia de manejo inicial em pacientes com DAC, interveno percutnea no reduziu morte, IM ou outros eventos cardiovasculares quando associado terapia medicamentosa otimizada. Como destacado pelo principal investigador do estudo, o mais importante e certamente menos controverso achado deste estudo o profundo impacto da terapia medicamentosa otimizada intensiva aliada a mudanas no estilo de vida em diminuir a ocorrncia de eventos clnicos no seguimento em longo tempo. Embora muitos tenham retratado estes resultados como uma batalha pica na procura de uma estratgia de tratamento superior em pacientes com DAC estvel, acreditamos que a maior mensagem deste estudo a de que terapia medicamentosa em ambos grupos foi segura e efetiva como estratgia inicial. Os resultados do COURAGE no indicam que terapia intervencionista no efetiva, inapropriada ou que no h benefcios como estratgia de manejo inicial. Em vez disso, indicam que terapia medicamentosa por si s pode ser mais adequada e mais apropriada para muitos pacientes, que podem decidir por adiar a interveno percutnea aps uma avaliao de resposta clnica inicial para terapia medicamentosa.

Terapia de Interveno Percutnea versus Interveno Cirrgica

Trabalhos clnicos randomizados, publicados em meados da dcada de 1990, compararam interveno percutnea e cirrgica. Os maiores achados nestes estudos foram de que sobrevida semelhante foi obtida com ambas as estratgias, porm a necessidade de repetio das intervenes foi mais frequente na interveno percutnea no primeiro ano, embora tenham se tornado mais comuns na interveno cirrgica aps 7 a 8 anos de seguimento devido perda da patncia dos enxertos. Exceo feita a pacientes diabticos que fazem uso de insulina, que apresentaram maior sobrevida quando realizada interveno cirrgica. A escolha entre interveno percutnea e cirrgica depende principalmente da localizao e do nmero de vasos envolvidos. Interveno percutnea geralmente preferida em pacientes uni ou bi-arteriais, enquanto interveno cirrgica o procedimento de escolha quando h grande rea de miocrdio vivel em risco, como em leses de TCE, doena coronariana triarterial difusa e disfuno ventricular esquerda. Independentemente da interveno utilizada, a progresso da doena coronariana nativa um importante determinante de eventos futuros. Esta observao demonstra a importncia de reduo agressiva dos fatores de risco em todos os pacientes.

Interveno Percutnea versus Interveno Cirrgica em Doena Uniarterial

Interveno percutnea e interveno cirrgica so altamente efetivas em prevenir sintomas em pacientes com doena coronariana uni-arterial, com similar sobrevida. Uma meta-anlise publicada em 1995 evidenciou que a incidncia de IM ou morte cardiovascular foi discretamente superior no grupo angioplastia (7,2% versus 4,5%), sem diferena significante. A incidncia de nova revascularizao foi maior no grupo angioplastia (30,5% versus 3,6%). A leso nica de artria DA proximal uma situao especial. Meta-anlise publicada em 2007, comparando interveno percutnea com stent e interveno cirrgica com artria torcica interna por interveno minimamente invasiva em pacientes com leso nica proximal de artria DA, observou maior taxa de recorrncia de angina (29% versus 14%), maior incidncia de eventos coronarianos e cerebrais (30% versus 11%) e maior necessidade de nova revascularizao (13% versus 4%) com a interveno percutnea. No se evidenciou diferenas em IM, AVE ou mortalidade em os grupos. Entretanto, apenas um estudo includo utilizou stent eludos, o que poderia contribuir para menor necessidade de revascularizao.

Interveno Percutnea versus Interveno Cirrgica em Doena Multiarterial

Ao menos 9 estudos compararam estas intervenes. O maior estudo randomizado completo comparando interveno percutnea e cirrgica, e o nico com poder estatstico para detectar diferena importante na mortalidade, foi o BARI. Foram randomizados 1.829 pacientes sintomticos, bi ou triarteriais. No se evidenciou diferena de sobrevida entre interveno cirrgica e percutnea no seguimento em 5, 7 e 10 anos (89% versus 86%, 84% versus 81% e 73% versus 71%, respectivamente) ou sobrevida cardaca nos dois grupos, com exceo de pacientes diabticos. Necessidade de nova revascularizao (8% versus 54%, 13% versus 60% e 23% versus 77%) e recorrncia dos sintomas anginosos foram demasiadamente reduzidas no grupo cirrgico, embora esta ltima tenha variado apenas no 1 ano de seguimento. Em pacientes diabticos, houve maior taxa de sobrevida em 5 e 7 anos no grupo tratado com interveno cirrgica (81% versus 66% e 58% versus 46%, respectivamente). Em pacientes diabticos, que incidentalmente apresentavam maior prevalncia de disfuno ventricular, doena

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triarterial e doena coronariana difusa ( 4 leses), o benefcio foi mais evidente nos tratados com insulina e limitados queles que receberam artria torcica interna. Uma meta-anlise publicada em 2003 no encontrou diferena entre estes dois procedimentos em todas as causas de mortalidade ou morte cardaca em 1 e 3 anos. A anlise de eventos no-fatais revelou que interveno cirrgica foi inicialmente associada com melhora significativa em angina, que parece ser proporcional mais completa revascularizao em pacientes multiarteriais. Repetidas revascularizaes foram mais frequentes aps interveno percutnea. Entretanto, esta diferena foi menor nos estudos que utilizaram stents . Achado interessante foi o menor custo hospitalar em pacientes com interveno percutnea. Todavia, a necessidade de hospitalizao frequente e novos procedimentos de revascularizao contriburam para aumentar os custos aps a alta hospitalar no grupo de interveno percutnea, resultando em similares custos em 3 e 5 anos. As principais indicaes de tratamento cirrgico para pacientes com angina estvel esto sumarizadas na Tabela 4. Tabela 4: Indicaes de tratamento cirrgico em pacientes com angina estvel

Classe I

Classe IIa Classe IIb

Classe I

Classe IIa

Classe III

Classe IIa

Classe IIb

Classe III

Classe IIa

Classe IIb

Classe III

Revascularizao cirrgica para angina estvel crnica Cirurgia de revascularizao miocrdica (CRM) para pacientes com significativa leso de TCE CRM para pacientes com equivalncia de TCE: estenose = 70% proximal de ADA e ACX Pacientes triarteriais (benefcio maior em pacientes com alterao da frao de ejeo do ventrculo esquerdo (FEVE) (< 50%) ou grandes reas de isquemia) Pacientes uni ou biarteriais com envolvimento de artria descendente anterior (ADA) proximal (se FEVE < 50% ou isquemia extensa Classe I) Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal (se grande rea de miocrdio vivel e critrios de alto risco em testes no-invasivos Classe I) Angina estvel CRM para pacientes com significativa leso de TCE CRM para pacientes com equivalncia de TCE: estenose = 70% proximal de ADA e ACX Pacientes triarteriais (benefcio maior em pacientes com alterao da FEVE (< 50%)) Pacientes biarteriais com envolvimento de ADA proximal e/ou FEVE < 50% ou presena de isquemia Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal e presena de grande rea de miocrdio vivel e critrios de alto risco em testes no-invasivos Angina incapacitante a despeito de terapia medicamentosa otimizada, quando cirurgia pode ser realizada com aceitveis riscos. Se presena de angina atpica, evidncia objetiva de isquemia deve ser obtida Estenose proximal de ADA (se FEVE < 50% ou isquemia extensa Classe I) Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal, mas com rea moderada de miocrdio vivel e presena de isquemia Pacientes uni ou biarteriais sem envolvimento de ADA proximal, sintomas leves que provavelmente no so isqumicos, ou pacientes que no recebem terapia medicamentosa otimizada e que: A. apresentam somente pequena rea de miocrdio vivel B. no apresentam isquemia demonstrvel * Pacientes com leso coronariana limtrofe (50 a 60% de leses outras que TCE) e ausncia de isquemia * Pacientes com leso coronariana no-significativa (estenose < 50%) Revascularizao percutnea para angina estvel crnica Pacientes com 2 ou mais leses coronarianas significativas com alta probabilidade de sucesso e baixo risco de morbimortalidade. Para ser dilatado, o vaso deve subtender moderada a grande rea de miocrdio vivel ou estar associado moderada a importante isquemia Pacientes com estenose recorrente aps PCI com grande rea de miocrdio vivel e critrios de alto risco em testes no-invasivos Pacientes com leso de TCE > 50%, candidatos revascularizao e no-passveis de revascularizao cirrgica Em pacientes bi ou triarteriais com envolvimento de ADA proximal, elegveis para cirurgia CRM com 1 enxerto arterial e que apresentem diabetes ou disfuno ventricular, a efetividade no est bem estabelecida Ausncia de critrios Classe II ou pacientes que apresentem 1 ou mais dos seguintes: A. apresentam somente pequena rea de miocrdio vivel B. no apresentam isquemia demonstrvel C. leses com baixa probabilidade de sucesso D. sintomas discretos provavelmente no relacionados isquemia E. fatores associados com aumento do risco de morbimortalidade F. TCE e elegveis para CRM G. leso coronariana no significativa (estenose < 50%) Angina CCSC III Pacientes uni ou multiarteriais em terapia medicamentosa e que apresentem 1 ou mais leses coronarianas adequadas para PCI com alta probabilidade de sucesso e baixo risco de morbimortalidade Pacientes uni ou multiarteriais em terapia medicamentosa e leses focais em enxertos venosos ou mltiplas leses e que so pobres candidatos para nova CRM Pacientes com leso de TCE > 50% candidatos revascularizao e no-passveis de revascularizao cirrgica Pacientes uni ou multiarteriais em terapia medicamentosa e que apresentam 1 ou mais leses que podem ser dilatadas; reduzida probabilidade de sucesso Pacientes sem evidncias de isquemia ou que esto em terapia medicamentosa e que possuem leses bi ou triarteriais com envolvimento proximal de ADA e diabetes ou disfunes ventriculares Pacientes uni ou multiarteriais sem evidncia de injria crdica ou isquemia e sem terapia medicamentosa ou que apresentem 1 ou mais dos seguintes: A. pequena rea de miocrdio em risco B. elevado risco de morbimortalidade relacionada ao procedimento C. leses com baixa probabilidade de sucesso D. TCE e elegveis para CRM E. leso coronariana no significativa (estenose < 50%)

Algoritmo 1

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ANGINA REFRATRIA
Angina refratria condio clnica crnica caracterizada pela presena de angina ocasionada por insuficincia coronariana na presena de doena arterial coronariana que no pode ser controlada por combinao de terapia medicamentosa, interveno percutnea ou cirrgica. A presena de isquemia miocrdica reversvel deve ser clinicamente estabelecida como causa dos sintomas debilitantes, os quais devem estar presentes por pelo menos 3 meses para o estabelecimento do diagnstico de angina refratria. Estima-se que cerca de 5 a 15% dos pacientes encaminhados para realizao de angiografia coronariana diagnstica apresentam angina refratria. As razes que mais impossibilitam a interveno so: anatomia desfavorvel para interveno por doena coronariana difusa, por exemplo, frequentemente com funo ventricular preservada; um ou mais procedimentos de interveno coronariana prvios (cirrgica ou percutnea) que minimizam adicionais benefcios com novas intervenes; ausncia de condutos vasculares para enxertos; importante diminuio da funo ventricular em pacientes com interveno coronariana percutnea ou cirrgica prvia; doenas concomitantes que aumentam morbimortalidade perioperatria; idade em combinao com outros fatores de risco.

Terapia Medicamentosa
Dentre as diversas abordagens disponveis para estes pacientes, algumas medicaes j se encontram disponveis ou em estudo. Dentre elas, merecem destaque: 1. Ranolazina: seu mais importante mecanismo de ao a preveno de sobrecarga de clcio e subsequente aumento da tenso diastlica. Ranolazina pode produzir aumento dose-dependente no intervalo QT. Desta forma, contraindicada em pacientes com prolongamento do intervalo QT ou em uso de drogas que o prolongam ou doena heptica. 2. Inibidores da oxidao dos cidos graxos: os principais representantes so a trimetazidina, a perexilina e a ranolazina (mecanismo de ao secundrio). Apesar de o corao utilizar metabolismo da glicose e cidos graxos como substrato energtico, em situaes de estresse (isquemia) utilizase mais frequentemente o metabolismo dos cidos graxos, que menos O2-eficiente. Inibidores da oxidao dos cidos graxos desviam o equilbrio e aumentam o metabolismo glicoltico, melhorando o uso eficiente do O2. Atualmente, a trimetazidina ainda a nica forma destas medicaes disponvel para uso comercial no Brasil e tem recomendao no manuseio de pacientes com angina estvel sintomtica em associao a outros antianginosos e no apenas para pacientes com angina refratria. 3. Nicorandil: ativador dos canais de K+, apresenta efeitos vasodilatadores arteriais e venosos e melhora o fluxo sanguneo coronariano. Uma vez que canais de K+ ATP-dependentes apresentam papel no pr-condicionamente isqumico, esta droga pode mimetizar este processo natural. 4. Ivabradina: inibe seletivamente a corrente If do n sinusal, que controla a despolarizao diastlica espontnea, modulando a frequncia cardaca. Recentemente, mostrou-se no estudo Beautiful que, em pacientes com DAC estvel e disfuno de VE que mantm FC de repouso > 70 bpm em uso de betabloqueadores, a associao de ivabradina reduziu o desfecho combinado de morte, infarto do miocrdio ou necessidade de revascularizao. 5. Fasudil: inibidor da Rho Kinase, enzima envolvida na resposta contrtil da musculatura lisa vascular. benfica em pacientes com angina estvel e angina microvascular.

Terapias Mecnicas
Contrapulsao Externa Facilitada Esta tcnica utiliza insuflao sequencial programada de manguitos pressurizados localizados em torno das pernas para aumentar o retorno venoso, diminuir a ps-carga do ventrculo esquerdo e aumentar a presso diastlica de enchimento ventricular. O resultado final, teoricamente, aumento da presso de perfuso coronariana e reduo das crises anginosas. Alm destes efeitos, modelos animais tm sugerido aumento de circulao colateral por angiognese com a tcnica de contrapulsao. Os manguitos insuflam no perodo diastlico sequencialmente a partir das extremidades inferiores para as superiores, resultando em aumento da presso diastlica artica e do retorno venoso. Em seguida, os manguitos desinsuflam no incio da sstole, reduzindo a presso diastlica artica e reduzindo a ps-carga cardaca. Figura 2: Contrapulsao externa facilitada.

Passo 1:insuflao inicia a onda de pulso retrgrado. Passo 2: insuflao de manguitos em regies mais baixas da coxa, 50 ms aps. Passo 3: insuflao de manguitos superiores da coxa, 50 ms aps. Passo 4: desinsuflao simultnea de todos os trs manguitos. Fonte: Mayo Clin Proc. 2004;79(10):1284-1292. Estimulao de Medula Espinhal A estimulao da medula espinhal (EME) uma tcnica de neuroestimulao aplicada entre os nveis de C7 a T1 e T2, tendo demonstrado efeitos benficos

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na angina por meio da supresso da capacidade dos neurnios cardacos intrnsecos em gerar atividade durante isquemia miocrdica. Os efeitos benficos da neuromodulao da dor por esta tcnica baseiam-se na teoria do porto, na qual a estimulao de alta frequncia das fibras tipo A mielinizadas no-nociceptivas inibe os impulsos atravs das fibras tipo C no-mielinizadas, reduzindo assim a estimulao dos receptores centrais de dor. Muitas das medidas convencionais de isquemia miocrdica so melhoradas significativamente com a estimulao da medula espinhal, tais como tempo de exerccio na esteira e a depresso no segmento ST. A tcnica segura, tem efeitos anti-isqumicos, melhora a classe funcional da CCS, reduz admisses hospitalares e melhora a qualidade de vida. Figura 3: Estimulao da medula espinhal.

Fonte: www.medtronic.com. Revascularizao Transmiocrdica a Laser (RTML) A RTML uma tcnica que utiliza ablao a laser para criar canais transmurais no miocrdio isqumico a fim restaurar a perfuso miocrdica. Atualmente, toracotomia esquerda realizada e 10 a 50 canais transmurais so criados utilizando laser de CO2 de alta energia (800 W), acoplado ao ECG. Ecocardiografia transesofgica intraoperatria confirma o sucesso do procedimento pelo aparecimento de bolhas ou microcavidades no ventrculo esquerdo. No h necessidade de circulao extracorprea ou cardioplegia. Inicialmente, o mecanismo de ao proposto envolvia o aumento da perfuso muscular pelos canais neoformados. Entretanto, estudos posteriores derrubaram esta afirmao, uma vez que os canais epicrdicos fecham espontaneamente dentro de 24 horas. Outras possibilidades tm sido propostas: angiognese miocrdica resultando de liberao e suprarregulao de fatores de crescimento e mediadores inflamatrios, denervao simptica miocrdica e fibrose miocrdica, que resulta em uma tethering action, melhorando a funo cardaca e promovendo o remodelamento favorvel. A RTML pode ser combinada a revascularizao cirrgica, quando no se consegue revascularizao miocrdica completa com este procedimento (Figura 4). Como medida para reduzir mortalidade perioperatria, RTML por meio de procedimento percutneo tem sido realizada em laboratrios de angiografia, alm de procedimentos combinados de interveno percutnea. Figura 4: Canais realizados pelo laser de CO2 na parede anterior e lateral do ventrculo esquerdo (setas).

Terapia Gnica
A terapia gnica pode ser entendida como uma interveno mdica, na qual tcnicas de transferncia de material gentico so utilizadas para a modificao do genoma de clulas somticas in vivo, permitindo a expresso in situ do gene transferido, com consequente efeito teraputico. Uma das condies necessrias ao sucesso de qualquer estratgia teraputica baseada na modificao do genoma de clulas somticas in vivo a eficiente expresso do gene de interesse pelas clulas-alvo. Em funo de serem os genes teraputicos molculas polares e extraordinariamente grandes, sua administrao requer a utilizao de um veculo, denominado vetor, capaz de encapsular o gene de interesse e gui-lo at a clula-alvo, facilitando, assim, a transferncia de material gentico a clulas somticas in vivo. H, basicamente, dois grandes grupos de vetores de transferncia gnica: virais e no-virais. Entre os vetores virais, os mais utilizados para a otimizao da transferncia gnica so os retrovrus e os adenovrus modificados. Os eventos envolvidos no crescimento vascular so modulados por citocinas angiognicas (fatores de crescimento vascular ou simplesmente fatores de crescimento), algumas com propriedades pr-angiognicas e outras com propriedades antiangiognicas. Essas citocinas so liberadas por vrios tipos celulares em resposta a diversos estmulos angiognicos, como a hipxia tecidual, e foras mecnicas, como as de cisalhamento. A baixa tenso tecidual de O2, o mais potente estmulo angiognico que se conhece, deflagra uma coordenada resposta angiognica e arteriognica pela induo da expresso de diversas citocinas angiognicas. Alm do aumento da expresso de citocinas angiognicas, a hipxia tambm promove um aumento na expresso local de receptores celulares para esses fatores de crescimento, explicando, assim, o achado de crescimento vascular preferencialmente em stios de isquemia. Com o acmulo do conhecimento sobre crescimento vascular e citocinas angiognicas e o desenvolvimento paralelo de vetores mais eficientes, inmeros grupos de pesquisa passaram a testar a hiptese de que a transferncia gnica de fatores de crescimento seria capaz de amenizar os danos decorrentes da isquemia (miocrdica ou perifrica) em modelos experimentais, por estimulao ao crescimento vascular. A esta estratgia teraputica para a revascularizao de tecidos hipoperfundidos mediante o uso de fatores de crescimento, deu-se o nome de angiognese teraputica. Terapia Gnica no Tratamento da DAC At maro de 2008, 22 ensaios clnicos de terapia gnica estavam registrados no Office of Biotechnology Activities of the National Institutes of Health dos Estados Unidos para o tratamento da doena arterial coronariana crnica (disponvel em www4.od.nih.gov/oba/rac/PROTOCOL.pdf). Losordo et al. (1998) apresentaram os resultados iniciais da transferncia gnica do VEGF165 por injeo intramiocrdica direta em 5 pacientes portadores de angina refratria. Durante o seguimento de 60 dias aps o procedimento, os autores reportaram diminuio significativa dos episdios de angina (avaliada pelo consumo semanal de nitrato SL), aumento do nmero de segmentos miocrdicos normalmente perfundidos (avaliado pelo SPECT-sestamibe) e aumento do escore de Rentrop (nmero de colaterais) em todos os pacientes. Symes et al. (1999), valendo-se da mesma estratgia teraputica, confirmaram os achados inicias de reduo de isquemia em 20 pacientes portadores de DAC considerada inopervel, tanto subjetiva (reduo de angina) quanto objetivamente (diminuio de defeitos de perfuso/aumento de colaterais). Paralelamente, Rosengart et al. (1999) testaram os efeitos da administrao intramiocrdica direta de um fator de crescimento (VEGF121) carreado por vetor viral (adenovrus modificado) a 21 pacientes portadores de DAC crnica, quer associada cirurgia de revascularizao miocrdica (n=15), quer isoladamente via minitoracotomia (n=6). Novamente aqui, todos os pacientes relataram melhora na sintomatologia, e em 4 dos 6 pacientes tratados apenas com o fator de crescimento, houve diminuio dos defeitos de perfuso durante o seguimento de 30 dias. No foram observados efeitos adversos relacionados ao procedimento. Mais recentemente, o primeiro estudo multicntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em angiognese teraputica foi publicado (Grines et al., 2002). O Angiogenic Gene Therapy Trial (AGENT) incluiu 79 pacientes portadores de DAC sintomtica para receberem 1 de 5 doses crescentes de Ad5-FGF4 ou placebo, administrado via intracoronariana por cateteres subseletivos. Quanto segurana e tolerabilidade do produto, registrou-se a ocorrncia de febre (< 24 horas de durao) em 3 pacientes do grupo que recebeu a maior dose. Alm disso, elevaes transitrias assintomticas de AST/ALT foram encontradas em 2 pacientes do grupo ativo. O desenvolvimento de neoplasia em 2 pacientes do grupo ativo (1 neoplasia metasttica de clon e 1 tumor cerebral) alertaram os pesquisadores envolvidos no estudo. Avaliaes independentes realizadas por oncologistas e a anlise por biologia molecular de amostras do tecido tumoral levaram ao entendimento de ser altamente improvvel estabelecer-se uma relao causal direta entre o desenvolvimento de tumores e o tratamento com o vetor

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viral. Embora a anlise de eficcia teraputica, valendo-se do teste ergomtrico, no tenha mostrado diferena entre os grupos, a anlise do subgrupo com maior limitao funcional inicial revelou benefcio da terapia gnica em aumentar a tolerncia ao exerccio. Estes dados devem ser considerados com cautela em funo do pequeno nmero de pacientes. Outro estudo a atingir o status de fase I/II, controlado por placebo, duplo-cego, em doses crescentes de VEGF administrado por via intramiocrdica por meio de um cateter de mapeamento eletromecnico (sistema NOGA), foi conduzido por Losordo et al. (2002). Neste estudo, 19 pacientes portadores de DAC crnica estvel no-candidatos revascularizao miocrdica foram randomizados para receber 6 injees de placebo ou plasmdio de DNA do VEGF2 em 3 doses distintas. No houve intercorrncias durante o procedimento. Avaliao realizada 12 semanas aps o procedimento mostrou reduo significativa da classe funcional de angina (CCS) e tendncia de aumento na durao do exerccio, melhora funcional 2 classes funcionais da CCS e do Questionrio de Angina de Seattle. Em funo dos resultados preliminares, um estudo fase II/III maior est sendo programado. Apesar dos resultados divulgados at o momento apontarem para um potencial benefcio da angiognese teraputica para o tratamento da DAC, a publicao do VIVA Trial (Vascular Endothelial Growth Factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis) vem confirmar a necessidade contnua de estudos clnicos, rigorosamente conduzidos, para que se defina, com preciso, os benefcios da terapia gnica. Nesse estudo, 178 pacientes portadores de angina estvel, no-candidatos revascularizao, foram randomizados para placebo ou VEGF recombinante (em 2 concentraes diferentes), administrado por via intracoronariana seguida de infuses endovenosas 3, 6 e 9 dias aps. No houve eventos adversos relacionados ao procedimento. No houve diferenas entre os grupos quanto incidncia de angina ou desempenho em esteira rolante, 60 dias aps o tratamento. Na avaliao realizada 120 dias aps o tratamento, o grupo que recebeu a maior dose de VEGF apresentou reduo significativa de angina (melhora da classe funcional) e apenas tendncia favorvel no TE e na frequncia dos episdios anginosos.

Terapia Celular
Recentemente, por sua capacidade de regenerao tecidual, a utilizao teraputica de clulas-tronco comeou a ser investigada em medicina cardiovascular, principalmente nas sndromes isqumicas (miocrdica ou perifrica) e na disfuno ventricular esquerda, no que se convencionou chamar de terapia celular. Alm das clulas-tronco derivadas da medula ssea ou do sangue perifrico, o transplante de mioblastos tambm tem sido investigado para o tratamento da insuficincia cardaca. A potencial diferenciao de clulas-tronco embrionrias ou do adulto em cardiomicitos, clulas endoteliais vasculares e clulas musculares lisas permitiu sua explorao como parte de uma nova estratgia teraputica direcionada restaurao da funo cardaca em indivduos portadores de insuficincia coronariana e/ou insuficincia cardaca. Inicialmente, mostrou-se que, sob condies de crescimento in vitro altamente especficas, clulas-tronco podem se diferenciar em cardiomicitos e clulas endoteliais vasculares, o que possibilitou o seu emprego em modelos animais de infarto agudo do miocrdio. Orlic et al. (2001) demonstraram a aplicao experimental de clulas-tronco hematopoiticas para a regenerao tecidual em modelo de infarto agudo do miocrdio. Por meio da identificao de marcadores de superfcie celular especficos, os pesquisadores isolaram um grupo de clulas primitivas da medula ssea do animal adulto com grande capacidade de diferenciao em diversos tipos celulares. Quando injetadas na rea do infarto, essas clulas levaram formao de novos cardiomicitos, endotlio vascular e clulas musculares lisas, permitindo a regenerao miocrdica. Aproximadamente 9 dias aps o transplante celular, cerca de 68% da rea lesada estava ocupada pelo tecido regenerado. Nos animais que receberam o transplante celular, houve reduo da mortalidade e evidente ganho funcional em relao aos animais controle. H pelo menos 50 anos, as clulas-tronco hematopoiticas so as que esto melhor caracterizadas entre as clulas-tronco estudadas. A plasticidade destas clulas em adquirir caractersticas de outras linhagens celulares diferentes das clulas hematopoiticas foi descrita recentemente e a potencial utilizao teraputica destas clulas para a reconstruo tecidual est sendo amplamente investigada. As principais caractersticas que distinguem estas clulas de outros tipos celulares so: a capacidade de autorregenerao e diferenciao em vrias clulas especializadas e a possibilidade de mobilizao a partir da medula ssea para a circulao em determinadas circunstncias. Evidncia adicional da potencial aplicabilidade da terapia celular em doenas do corao vem da observao de Kocher et al. (2001) de que, em modelo experimental de infarto por ligadura da artria coronria, clulas-tronco hematopoiticas de adulto (humanas) retiradas da medula ssea so capazes de dar origem a clulas endoteliais vasculares quando transplantadas em ratos. A angiognese resultante do transplante celular levou preveno da apoptose de cardiomicitos, reduo de remodelamento ventricular e melhoria da funo cardaca. A melhor compreenso da importncia fisiolgica das clulas-tronco do adulto nos processos de reparao tecidual permitiu que se estudasse eventuais relaes entre fatores de risco cardiovascular e/ou terapias medicamentosas e clulas-tronco. Neste sentido, Vasa et al. (2001) mostraram que, em 15 pacientes com DAC documentada, o tratamento com 40 mg/dia de atorvastatina por 4 semanas levou a um aumento de cerca de 3 vezes no nmero de clulas progenitoras endoteliais ao final do perodo de observao comparativamente ao momento pr-tratamento. A importncia clnica deste achado ainda est para ser determinada. A relevncia das clulas progenitoras endoteliais para o aparecimento de doena cardiovascular (DCV) comeou a ser questionada recentemente, quando Hill et al. (2003), estudando 45 homens sem histria de DCV mas com diferentes fatores de risco, demonstraram uma forte correlao negativa entre o nmero de clulas progenitoras endoteliais circulantes e o escore de risco combinado de Framingham. Especulam os autores que a leso endotelial (secundria presena dos fatores de risco) na ausncia de nmero suficiente e adequado de clulas progenitoras endoteliais circulantes possa favorecer a progresso da doena cardiovascular. Terapia Celular no Tratamento da DAC Apenas muito recentemente, os primeiros relatos de terapia celular em pacientes portadores de DAC comearam a ser publicados. Assmus et al. (2002) transplantaram, por infuso intracoronariana, clulas progenitoras derivadas de medula ssea (n=9) ou de sangue perifrico (n=11) a pacientes vtimas de infarto agudo ps-reperfuso, dentro de 4,31,5 dias aps o IAM. Durante o seguimento de 4 meses, os pacientes tratados apresentaram aumento da frao de ejeo de VE, melhor motilidade regional na zona do infarto, diminuio do volume sistlico final e aumento da reserva de fluxo coronariano na artria relacionada ao IAM. No foram observados eventos adversos. Stamm et al. propuseram a utilizao combinada de injees intramiocrdicas de clulas-tronco derivadas da medula ssea com potencial de induo de angiognese cirurgia de revascularizao miocrdica em 6 pacientes ps-IAM. Cerca de 1,5x106 clulas foram injetadas em cada paciente na borda da zona de infarto durante a cirurgia de RM. Aps 3 a 9 meses de seguimento, todos os pacientes estavam vivos; aumento na motilidade global (em 4 dos 6 pacientes) e da perfuso da rea de infarto (em 5 dos 6 pacientes) pde ser documentada. Tcnica semelhante tem sido desenvolvida por Gowdak et al. para pacientes com angina refratria, nos quais injeo intramiocrdica de clulas autlogas da medula ssea combinada cirurgia de revascularizao miocrdica determinou aumento da perfuso miocrdica nos locais injetados por pelo menos 1 ano aps o procedimento. Mais recentemente, Losordo et al. demonstraram efeitos benficos da injeo intramiocrdica por via transendocrdica de clulas CD34+ em pacientes portadores de angina refratria, com tendncia reduo nos episdios de angina, reduo da classe funcional de angina e consumo de nitroglicerina e aumento no tempo de exerccio comparativamente ao gruplo placebo. Beeres et al., valendo-se de tcnica semelhante, demonstraram tambm haver aumento da contratilidade global e regional do VE associado diminuio do nmero de segmentos isqumicos aps a interveno. Obviamente, o papel da terapia celular no manejo de pacientes com as formas mais avanadas de DAC depende dos resultados obtidos em estudos duplocegos, randomizados e controlados por placebo, com nmero de pacientes e tempo de seguimento adequados, atualmente em andamento.

Transplante Cardaco
Para pacientes que apresentam angina refratria e, nos quais todas as modalidades de procedimentos convencionais e alternativos no tenham apresentado resultados satisfatrios, transplante cardaco pode ser considerado.

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Tratamento da Doena Coronariana Crnica - Verso para Impresso

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