RINGKASAN K11 (PHARMACOLOGY OF ANTICANCER &TARGETED THERAPY OF CANCER) Biologi kanker karakteristik special pada sel kanker ( proliferasi

rasi tidak terkontrol, kehilangan fungsi dan sel menjadi tidak matang, invasive, metastatis) Klasifikasi obat antikanker dibagi mengikut: i) struktur kimia dan sumber obat ii) mekanisme biokimia obat anti kanker iii) siklus sel atau fase obat anti kanker berkerja. Struktur kimia Mekanisme biokimia obat anti-kanker (golongan) Berkerja CCNSA CCSA Nama obat / pembagian agen pada siklus sel/ fase apa ? Ya Bukan Bis Chlorethyl Amine (cyclophosphamide, chlormethine, chlorambucil, sarcolysine) Nithrosoureas (carmustine,lomustine) Ethyeneammonium (thiotepa, triethylene melamine) Alkysulfonates (busulfan) Antagonist (MTX) Antogonist (6MP,6TG) asam folat Purine

Alkylating

Berikatan secara semua alkylation dengan DNA tdk blh replikasi & sintesa protein MATI

Antimetabolites Analog metabolit Fase-S essential dan menggangu sintesa DNA. Bukan Ya Antimicrotubule Hambat microtubule mitosis Fase-M dan Bukan Ya

Antagonist Pyrimidine (5FU, araC, HU) Vinca alkaloid: hambat pembentukan microtubule (Vincristine,Vindesine, Vinorelbine) Taxane: Stabilisasi pembentukan microtubule

(Paclitaxel,Docetaxel) Antibiotics (Bleomycin) Fase G-2 Bukan Ya

Mengubah fungsi asam nukleik dengan pembentukan radikel bebas.

Indikasi Bleomycin limfoma Hodgkin, limfoma lain, karsinoma sel skuamous dan kanker testis. Efek samping Toksisitas paru, penebalan kulit dan mybb reaksi hipersensitif. Indikasi doxorubicin kanker payudara, kanker endometrial dan kanker ovari serta limfoma Hodgkin. Indikasi daunrubicin leukemia. Efek samping obat suppresi sum-sum tulang dan kardiotoksik.

Antibiotics (Doxorubicin & Danaurubicin)

Golongan antracycline hambat topoisomerases dan bentuk radikel bebas. Enzim topoisomerase ini kontrol perubahan struktur DNA dengan katalis pemecahan dan penggabungan ikatan fosfodiester selama siklus sel Dactinomycin menghambat sintesa RNA yang bergantung kepada DNA. Mitomycin Dibiotransformasi menjadi ALKYLATING AGENT. Anti estrogen (tamoxifen) bersaing dengan estrogen alamiah untuk reseptor estrogen & hambat transkripsi gen yg

semua

Ya

Bukan

Antibiotics (dactinomycin & mitomycin)

semua

Ya

Bukan

Indikasi dactinomycin Melanoma dan tumor Wilms. Indikasi Mitomycin tumor yg hipoksia. Kedua obat ini mybbkan supresi sum-sum tulang. Indikasi tamoxifen kanker payudara yg (+) reseptor estrogen. Pilihan pada wanita postmenopausal dengan/ penyembuhan dr payudara metastatik.

Hormones Antagonist

Tidak ada

Bukan

Bukan

responsive terhadap estrogen. Anti androgen flutamide pada kanker prostat. Penghambat sintesa hormon adrenal hambat sintesa hormon sex Aminoglutethimide .

Indikasi flutamide kanker prostat pada stage D2 (apabila sudah ada metastase). Mekanisme kerja ; aminoglutethimide hambat sintesa estrogen dari adrenal, hambat glukokortikoid dan mineralokortikoid dengan menghambat enzim yang memproduksi precursor pregnandione. Indikasi aminoglutethimide adalah wanita postmenopausal (penyakit kulit & payudara), karena obat ini hambat jaringan aromatase yang mengkonversi androgen estrogen. Efek samping aminoglutethimide adalah pusing, letargi. Obat pilihan estrogen DES (diethylstilbestrol). Efek samping hormon estrogen komplikasi jantung dan serebrovaskuler serta KARSINOMA PAYUDARA pada LAKI-LAKI. Efek samping hormon androgen adalah mybb perubahan wanita mjd spt laki-laki, toksisitas hepar. FLUOXYMESTERONE plg sering digunakan. Hormon androgen yg digunakan pada anemia aplastik dan anemia

Hormone

Estrogen hambat Tidak efek androgen alamiah dan metastasis karsinoma prostat yang bergantung terhadap androgen. Progenstin berguna dlm management karsinoma endometrial dan terapi lain untuk metastasis kanker payudara yang bergantung terhadap hormon. Androgen aktivitas androgen

Bukan

Bukan

pada kanker payudara hampir sama dgn estrogen. Glukokortikoid komponen integral dlm terapi kuratif utk ALL,NHL, HL Kompoun platinum semua berikatan secara silang dengan molekul DNA DNA rusak. Ya Bukan

kongenital = Danazol.

Platinum

Indikasi cisplastin adalah: teratoma testis plg efektif dengan pemberian tunggal. Dapat juga diberikan pada kanker kepala, leher dan vesica urinaria IV. Efek samping carboplatin adalah kurang toksik (toksik thdp ginjal dan ototoksisitas). Neuropati adlh jarang dan muntah adlh sering. Pencegahan; pasien terhidrasi dengan infuse IV campuran manitol dan furosemide. Tapi dapat menyebabkan hipomagnesium, ototoksisitas, suppresi sum-sum tulang. Indikasi; Sel-T leukemia dan Limfoma. Efek samping asparaginase pendarahan, reaksi hipersensitivitas dan pankreatitis. Efek samping obat; suppresi sum-sum tulang dan neurotoksisitas.

Asparaginase

Mengurangi serum Tidak asparagines yang ada diperlukan sebagai substansi spesifik untuk pertumbuhan & metabolise pada T-cell Leukemia dan limfoma. Interferon alfa Tidak pd tahap awal ada CML, Kanker hairy cell dan limfoma sel-T. Tidak Gemtuzumab interaksi dgn ada antigen CD33.

Bukan

Bukan

Interferon

Bukan

Bukan

Antibodi monoklonal

Bukan

Bukan Efek samping gemtuzumab suppresi sum-sum tulang

Digunakan pada CD33+ leukemia myeloid. Rituximab berinterksi dgn permukaan protein sel NHL. Trastuzumab digunakan pd kanker payudara yg ekspresi protein HER2 berlebihan. Alemtuzumab target antigen CD52 & digunakan untuk pengobatan Sel B CLL. Imatinib protein untuk hambat tyrosine kinase yg abnormal yg disbbkan oleh abnormalitas pd kromosom Philadelphia pada CML.

mayor. Efek samping rituximab suppresi sum-sumtulang dan reaksi hipersensitivitas. Efek samping trastuzumab disfungsi jantung. Efek samping imatinib diare, retensi cairan dan nyeri otot.

CCNSA- cell cycle nonspecific agent. CCSA- cell cycle specific agent. CLL chronic lymphocyctic leukemia, ALL- acute lymphocyctic leukemia, CML- chronic myelogenous leukemia, AML- acute myelogenous leukemia, NHL- non Hodgkin Lymphoma, HLHodgkin lymphoma. Kemoterapi Prinsip kemoterapi adalah meningkatkan keberhasilan terapi dan memastikan masih dalam batas aman. Masalah dengan kemoterapi kanker adalah: TOKSISITAS OBAT & OBAT RESISTEN

Toksisitas obat Toksisitas obat suppresi sum-sum tulang sering terjadi pada pemberian golongan alkylating dan antimetabolit dititer untuk elakkan neutropenia berlebihan (granulosit <500/dl) atau trombositopenia (platelet <20,000/dl). Pemberian colony-stimulating factors kadar infeksi dan kebutuhan antibiotik.

OBAT Bleomycin Cisplatin Cyclophosphamide

TOKSISITAS SPESIFIK Fibrosis pulmonari, demam, kulit mengeras, anafilaksis dan lepuh. Nefrotoksisitas, neuropati perifer dan gangguan pendengaran. Pendarahan pada vesica urinaria mesna adalah protektif (perangkap acrolein- metabolit cyclophosphamide); efek samping ifosfamide adalah hampir sama dengan cyclophosphamide. Kardiomiopati (gagal jantung yang tertunda) dexrazoxane adalah protektif (mengurangi pembentukan radikel bebas); bentuk liposomal adalh kurang kardiotoksik. Suppresi sum-sum tulang (gunakan leucovorin rescue - formulasi Vit.B yang hambat kerusakan ke sel normal) dan and mukositis (inflamasi dan ulserasi membrane mukosa pada slrn cerna); kristaluria; Toksisitas MTX apabila obat lain menggesser MTX dari protein plasma (cth: salicylates, sulfonamides) Neuropati perifer (otonomik, motorik dan sensori); vinblastine adalah kurang neurotoksik; paclitaxel juga menyebabkan neuropati sensori.

Doxorubicin and daunorubicin

Methorexate (MTX)

Vincristine

Obat resisten Melalui 3 cara yaitu: I. II. III. Resisten De novo Acquired resistance Multidrug resistance (MDR)

Resisten De novo

Bisa karena genetik sel yang diwariskan memang sudah resisten. Bisa terjadi apabila obat tidak sampai ke sel target karena pembatas pemeabilitas seperti BBB

Acquired resisten Akibat mutasi genomic seperti induksi enzim yang terlibat dalam inaktivasi obat atau delesi enzim yang terlibat dalam aktivasi enzim.

Multidrug resisten (MDR) Transport P-glikoprotein ini mentransportasi obat keluar dari sel neoplastik sehingga menyebabkan MDR. Induksi terhadap transport P-glikoprotein ini akan menyebabkan MDR. Transport P-glikoprotein ini dihambat oleh verapamil, diltiazem, amiodarone, quinidine, ketoconazole, eritromisin. OBAT ANTIKANKER Alkylating agents Alkylating agents Etoposide, gonadal hormones, methotrexate, vincristine, vinblastine. 6-mercaptopurine, 5-fluorouracil. Purine and pyrimidine antimetabolites. Alkylating methotrexate. agents, dactinomycin,

MEKANISME RESISTEN Meningkat perbaikan DNA. Pembentukan agen perangkap. Perubahan pada enzim target atau reseptor . Pengurangan aktivasi prodrug. Pembentukan enzim inaktivasi obat. Penurunan akumulasi obat dengan peningkatan transport P-glikoprotein.

Terapi kombinasi Mengurangi resisten obat. Meningkatkan efektivitas pengobatan. Dapat melewati paru dan cairan serebrospinal. Meminimalisasi efek yang mematikan.

 Kombinasi obat yang dipilih toksisitas tidak tumpang tindih supaya tidak toksisitas ke satu organ. Namun efek samping lebih sistemik dan meminimalisasi efek yang mematikan.

Prodrug Prodrug adalah obat yang inaktif dan harus dimetabolisme untuk menjadi aktif.