HUBUNGAN KADAR C- REACTIVE PROTEIN DENGAN KEMATIAN DALAM 30 HARI PADA INFARK MIOKARD AKUT

(TINJAUAN PUSTAKA DAN LAPORAN PENELITIAN)

Oleh : Zulrifqi 01/1552/IV-SP/0223

Peserta PPDS I Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran UGM/RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

Diajukan untuk memenuhi sebagian dari persyaratan dalam mendapatkan keahlian spesialis di bidang Ilmu Penyakit Dalam

SEKOLAH PASCA SARJANA UNIVERSITAS GADJAH MADA YOGYAKARTA 2007

KATA PENGANTAR

Assalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh Segala puji bagi Allah Tuhan semesta alam, tiada daya dan upaya kecuali dari Allah SWT. Berkat rahmat dan hidayah-Nya, kami dapat menulis tugas akhir untuk menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis Penyakit Dalam di Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada. Pemilihan judul karya tulis ini kami dasarkan pada kenyataan bahwa CReactive Protein (CRP) merupakan marker inflamasi yang dapat menilai risiko

terjadinya penyakit kardiovaskuler di kemudian hari, baik pada SKA, infark miokard akut (IMA) dan pada pria atau wanita yang sehat. Tingginya kadar CRP berhubungan dengan aktifitas inflamasi, perubahan aterosklerosis yang cepat dan prognosis yang jelek. Disamping itu reaksi inflamasi berhubungan juga dengan nekrosis otot jantung. Oleh karena itu bukti yang kuat menunjukkan adanya hubungan antara inflamasi dengan aterogenesis dan hubungan antara respon inflamasi sistemik akut dengan peningkatan risiko acut cardiovasculair event. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui hubungan kadar CRP awal penderita infark miokard akut terhadap kematian selama 30 hari, sehingga diharapkan dapat digunakan sebagai petanda prognosis jangka pendek terhadap perjalanan klinis infark miokard akut. Dengan diketahuinya kadar CRP yang tinggi, maka penderita infark miokard akut dengan nilai CRP tinggi perlu lebih diwaspadai kemungkinan terjadinya komplikasi, bahkan kematian.

iii

Pada kesmpatan ini, kami ingin menyampaikan rasa terima kasih yang tulus kepada : 1. Prof. Dr. dr. H. Mochammad Sjabani, M.Med.Sc, SpPD-KGH, Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito/FK UGM Yogyakarta yang telah memberi kesempatan, bimbingan, dan arahan selama pendidikan keahlian. 2. Prof. dr. Hj. Siti Nurjanah, M. Kes, SpPD-KGEH, Ketua PPDS I Ilmu Penyakit Dalam FK UGM yang telah memberikan kesempatan, bimbingan dan dengan penuh kesabaran memberikan dorongan dan semangat, serta memberikan kepercayaan

selama pendidikan. 3. Prof.dr.Bambang Irawan,SpPD-KKV,SpJP,FIHA sebagai pembimbing I kami, yang telah membimbing dan mengarahkan selama pendidikan keahlian dan penyelesaian karya akhir ini. 4. Prof.Dr.dr.Wasilah Rochmah,SpPD-KGer sebagai pembimbing II kami, yang dengan penuh kesabaran mendorong, membimbing dan mendidik selama pendidikan keahlian dan penyelesaian karya akhir ini. 5. Semua kepala Sub Bagian, Chief de Clinique dan para senior di bagian Penyakit Dalam RSUP Dr. Sardjito/FK UGM Yogyakarta. 6. Direktur, Kepala Instalasi, Perawat dan Staf RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. 7. Segenap paramedis dan karyawan/karyawati Instalasi Rawat Jantung Intensif RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta. 8. Segenap pasien yang telah dengan sukarela menjadi subyek penelitian dan pendidikan, tanpa kebaikannya mustahil penelitian dan pendidikan ini bisa berjalan

iv

9. Teman-teman residen Penyakit Dalam 10. Orang tua kami tercinta H. Djalaluddin Syukur; Azimah dan Drs. Sunoto;

Sriwinarni atas segala dukungan, doa, pengertian dan kesabarannya. 11. Istri kami tercinta Priliana Asidawati dan buah hati kami Rifnaldy Luthfi Abrar, Khalimurrauf Fadlian Anwar, Dhiauzidni Alfarizi atas dukungannya, doa, kesabaran dan pengertian yang telah diberikan selama kami menempuh pendidikan keahlian ini. 12. Semua keluarga besar Muhammad Syukur dan Suwito Redjo 13. Semua pihak yang tidak dapat kami sebut satu persatu. Akhir kata semoga Allah memberikan balasan atas semua amal kebaikan yang telah diberikan dengan kebaikan yang berlipat. Amin Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh

Yogyakarta, Juni 2007

Zulrifqi

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL LEMBAR PENGESAHAN....................................................................... KATA PENGANTAR............................................................................... DAFTAR ISI ............................................................................................. DAFTAR TABEL...................................................................................... DAFTAR GAMBAR ................................................................................ DAFTAR SINGKATAN........................................................................... ABSTRAK................................................................................................. ABSTRACT................................................................................................. BAB I. PENDAHULUAN....................................................................... A. Latar Belakang................................................................................ B. Rumusan Masalah .......................................................................... C. Tujuan Penelitian............................................................................ D. Manfaat Penelitian ......................................................................... E. Keaslian Penelitian ......................................................................... BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ............................................................. A. Definisi Sindroma Koroner Akut ................................................... B. Patogenesis Sindroma Koroner Akut ............................................. C. Peran Sistem Imun dan Inflamasi pada Atherosklerosis ................ 1. Aktivasi Sel Endotel, Molekul Adesi dan Sitokin .................... 2. Makrofag pada Perkembangan Plak.......................................... 3 Aktivasi Sel T dan Inflamasi Vaskuler ...................................... D.C- reactive Protein ......................................................................... E. C- reactive Protein pada Individu Sehat .................................... F. C- reactive Protein pada Sindroma Koroner Akut ............... ........ G. Komplikasi Infark Miokard Akut.................................................. H. Prognosis Infark Miokard Akut .................................................... I. Konsep Penelitian ......................................................................... J. Hipotesis ........................................................................................ BAB III. METODOLOGI PENELITIAN ............................................... A. Rancangan Penelitian ................................................................... B. Tempat dan Waktu Penelitian ...................................................... C. Subyek Penelitian.......................................................................... D. Definisi Operasional..................................................................... E. Identifikasi Variabel...................................................................... F.Besar Sampel.................................................................................. G. Skema Penelitian...........................................................................

halaman i ii iii v viii ix x xii xiii 1 1 3 3 4 4 5 5 6 7 7 9 10 12 14 15 17 18 19 21 22 22 22 23 23 27 28 29

vi

H. Pengumpulan Data dan Pengukuran Variabel.............................. I. Analisis Statistik............................................................................. J. Pertimbangan Etik.......................................................................... BAB IV. HASIL PENELITIAN................................................................ BAB V. PEMBAHASAN.......................................................................... BAB VI. SIMPULAN DAN SARAN........................................................ DAFTAR PUSTAKA.................................................................................

30 31 31 32 36 42 43

vii

DAFTAR TABEL

Tabel 1 : Karakteristik dasar subyek penelitian berdasarkan kadar CRP.. Tabel 2 : Proporsi kematian pada kedua kelompok berdasarkan kadar CRP.............................................................................................. Tabel 3 : Analisis regresi logistik dengan kovariat kadar CRP dan fibrinolisis....................................................................................

33 34 35

viii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1 Gambar 2 Gambar 3 Gambar 4 Gambar 5 Gambar 6 Gambar 7 Gambar 8 Gambar 9

: Infiltrasi LDL dan Aktifasi Inflamasi Pada Dinding Arteri : Pengaruh Sitokin Inflamasi Terhadap Protein Fase Akut : Peran Makrofag Terhadap Inflamasi : Aktivasi Sel T dan Inflamasi Vaskuler : Petanda inflamasi dan sitokin : Kerangka Konsep Penelitian : Rancangan Penelitian : Skema Penelitian : Kurva Kaplan- Meier untuk kesintasan kejadian kematian berdasarkan kadar CRP.

halaman 8 9 10 11 12 20 22 29 35

ix

DAFTAR SINGKATAN

APTS ASA CD CRP HDL ICAM IL LDL MCP MCSF MHC NCEP NF- NSTEMI PERKENI PERKI SAA SKA STEMI TIMI

: Angina Pektoris Tidak Stabil : Acetyl Salicylic Acid : Cluster of Differentiation : C- reactive protein : High Density Lipoprotein : Intercelluler Adhesion Molecule : Interlekuin : Low Density Lipoprotein : Monocyte chemotactic protein : Monocyte colony stimulating factor : Major-Histocompatibility-Complex : National Cholesterol Education Program : Nuclear factor- : Non ST Elevation Myocardial Infarction : Perkumpulan Endokrinologi Indonesia : Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskuler Indonesia : Serum amyloid A : Sindroma Koroner Akut : ST Elevation Myocardial Infarction : Thrombolysis in Myocardial Infarction

TNF TTGO VCAM

: Tumor necrosis factor : Tes Toleransi Glukosa Oral : Vascular Cell Adhesion Molecule

xi

ABSTRAK HUBUNGAN KADAR C- REACTIVE PROTEIN DENGAN KEMATIAN DALAM 30 HARI PADA INFARK MIOKARD AKUT Zulrifqi Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta Tahun 2007 Latar Belakang. Penyakit jantung koroner merupakan penyakit yang progresif dengan berbagai macam tampilan klinis dari yang asimtomatis, angina stabil maupun sindroma koroner akut, sampai kematian jantung mendadak (Suddent Cardiac Death). Konsep penyebab sindroma koroner akut adalah plak koroner yang aktif sehingga menimbulkan inflamasi dan trombus. Dari sejumlah marker inflamasi CReactive Protein (CRP) merupakan marker inflamasi yang dapat menilai risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler di kemudian hari , baik pada SKA, infark miokard akut (IMA) dan pada pria atau wanita yang sehat.Tingginya kadar CRP berhubungan dengan aktifitas inflamasi, perubahan aterosklerosis yang cepat dan prognosis yang jelek. Reaksi inflamasi berhubungan juga dengan nekrosis otot jantung dan ini berperan untuk meningkatkan kadar CRP. Tujuan Penelitian. Untuk mengetahui hubungan kadar CRP awal terhadap kematian selama 30 hari. Metode dan Rancangan Penelitian. Penelitian dilakukan secara kohort prospektif observasional pada penderita IMA yang dirawat di ICCU RS Dr. Sardjito mulai bulan Juli 2005 sampai Agustus 2007 dan dilakukan follow up selama 30 hari. Subyek yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi dibagi menjadi dua kelompok, yaitu kelompok yang memiliki kadar CRP > 10 mg/L dan kelompok yang memiliki kadar CRP 10 mg/L. Waktu pengambilan sampel CRP dilakukan 48 jam onset. Selama 30 hari dilakukan follow up diobservasi kejadian terutama kematian Hasil. Didapatkan subyek sebanyak 66 orang, yang terdiri dari 57 orang laki-laki dan 9 perempuan. Kematian pada kelompok dengan kadar CRP > 10 mg/L lebih tinggi dibandingkan dengan kelompok dengan kadar CRP 10 (p<0,05). Setelah dilakukan analisis dengan regresi logistik, risiko relatif kematian dalam 30 hari pada penderita yang mempunyai kadar CRP > 10mg/L adalah 5,72 (95% IK: 0,653-50,094: p= 0,115). Namun demikian analisis kesintasan dengan metode Kaplan-Meier terhadap kematian menunjukkan bahwa tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara kedua kelompok dengan Log rank p=0,109 (p>0,05). Kesimpulan. Peningkatan kadar CRP pada saat masuk rumah sakit (48 jam dari onset) tidak berhubungan dengan kematian selama follow up 30 hari paska infark miokard akut. Kata kunci : Kadar CRP infark miokard - kematian

xii

ABSTRACT RELATIONSHIP BETWEEN C-REACTIVE PROTEIN LEVEL AND MORTALITY WITHIN 30 DAYS IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION Zulrifqi Internal Medicine Departement, Faculty of Medicine, Gadjah Mada University Dr. Sardjito Hospital Yogyakarta year 2007 Background. Coronary heart disease is a progressive disease, characterized by variety of clinical presentation from asymptomatic, stable angina and acute coronary syndrome and suddent cardiac death. Causative concept of acute coronary syndrome is active coronary plaque that leads inflamation and thrombus. From some inflamation markers, C- reactive protein (CRP) is inflamation marker that can assess risk for cardiovascular events in future, both in acute cotonary syndrome, acute myocardial infarction (AMI) and in both healthy males and females. High CRP level was related to inflamation activity, change of rapid atherosclerosis and worse prognosis. Inflamation reaction was related to necrosis of myocardial and it has role to increase CRP levels. Objective. To know relationship between early CRP and mortality within 30 day in acute myocardial infarction Methods and Design. This study is an observational prospective cohort study in AMI patients who treated in Intensive Cardiac Care Unit (ICCU) of Dr. Sardjito Hospital since July 2005 to August 2007 and being followed up to 30 days after. Subject fulfilled inclusion and exclusion criteria, divided into 2 groups, group with CRP>10mg/L and CRP10 mg/L. Time of collecting sampling of CRP was in 48 hours of onset. During 30 days of follow up, we observed outcome of mortality. Result. There were 66 subjects, they consisted of 57 males and 9 females. Mortality outcome in group CRP> 10 mg/L was higher than CRP 10 mg/L (p< 0,05). After we used logistic regression , relative risk of mortality within 30 days in group CRP>10 mg/L was 5,72 (95% CI; 0,653 to 50,094). Survival analysis with Kaplan-Meier method to mortality showed there was no significantly difference between two groups (log rank p= 0.109, NS) Conclusion. Increase of CRP level on admission (48 hours of onset) was not related to mortality during 30 days of follow up post AMI events. Key word: CRP levels acute myocardial infarction - mortality

xiii

BAB I PENDAHULUAN A. Latar Belakang

Penyakit jantung koroner merupakan penyakit yang progresif dengan berbagai macam tampilan klinis dari yang asimtomatis, angina stabil maupun sindroma koroner akut, sampai kematian jantung mendadak (Suddent Cardiac Death). Sindroma Koroner Akut (SKA) merupakan terminologi operasional yang bermanfaat sebagai rujukan dari segala bentuk gejala klinis, yang sesuai dengan iskemia miokard akut. Terminologi ini membagi SKA sebagai infark miokard akut dengan atau tanpa elevasi segmen ST (STEMI/NSTEMI), dengan atau tanpa gelomang Q dan angina pektoris tidak stabil (PERKI, 2004b; Shah, 1997) Diseluruh dunia setiap tahun lebih dari 4 juta orang yang datang ke rumah sakit dengan diagnosa angina pektoris tidak stabil dan infark miokard. Di USA insidensi kedatangan untuk evaluasi nyeri dada di UGD diperkirakan sekitar 8 juta orang. Tiga juta pasien menunjukkan nyeri dada non kardial, sekitar 40.000 pada akhirnya didiagnosis sebagai infark miokard. Sisanya 5 juta pasien sering masuk rumah sakit dengan curiga angina, dan diperkirakan 2,2 juta dari pasien tersebut menderita infak miokard atau angian pektoris tidak stabil. Di antara angina pektoris tidak stabil sekitar 60% berusia lebih 65 tahun dan 45% adalah wanita (Storrow et al., 2000).

Survei kesehatan rumah tangga oleh Depkes menunjukkan bahwa penyakit kardiovaskuler memberikan kontribusi 19,8% dari seluruh sebab kematian pada tahun 1983 dan meningkat 24,4% pada tahun 1998 (PERKI, 2004a). Konsep penyebab sindroma koroner akut adalah plak koroner yang aktif sehingga menimbulkan inflamasi dan trombus. Plak ateroma mempunyai selubung yang disebut fibrous cap. Fibrous cap memisahkan antara inti lipid yang bersifat protrombotik dengan aliran darah. Suatu plak disebut tidak stabil apabila mengalami inflamasi yang berlebihan, sehingga menghalangi plak untuk memperbaiki diri. Fibrous cap yang ruptur dengan pelepasan sejumlah faktor protrombotik, dapat memacu terjadinya sindroma koroner akut (Libby, 2002; Blake dan Ridker, 2001) Sejumlah penelitian menyebutkan peran inflamasi pada aterosklerosis, antara lain ditemukannya sel-sel inflamasi pada plak ateroma yang ruptur pada penderita yang meninggal akibat sindroma koroner akut (SKA). Dari sejumlah marker inflamasi C-Reactive Protein (CRP) merupakan marker inflamasi yang dapat menilai risiko terjadinya penyakit kardiovaskuler di kemudian hari, baik pada SKA, infark miokard akut (IMA) dan pada pria atau wanita yang sehat (Blake dan Ridker, 2001). Inflamasi dan petanda inflamasi dalam hal ini CRP pada SKA saat ini mendapat perhatian karena dianggap berperan dalam terjadinya ruptur plak melalui pelepasan ensim proteolitik. Tingginya kadar CRP berhubungan dengan aktifitas inflamasi, perubahan aterosklerosis yang cepat dan prognosis yang jelek. Inflamasi tidak hanya berperan pada saat onset tetapi juga berhubungan dengan perkembangan dan evolusi lesi aterosklerosis. Dalam pemeriksaan histologi dan imunositokimia

menunjukkan bahwa proses inflamasi yang aktif akan menyebabkan tidak stabilnya fibrous cap sehingga akan memudahkan ruptur plak dan selanjutnya memperbesar risiko trombosis. Oleh karena itu bukti yang kuat menunjukkan adanya hubungan antara inflamasi dengan aterogenesis dan hubungan antara respon inflamasi sistemik akut dengan peningkatan risiko acut cardiovasculair event (Blake dan Ridker, 2001). Reaksi inflamasi berhubungan juga dengan nekrosis otot jantung dan ini berperan untuk meningkatkan kadar CRP (Suleiman, 2003) . Meningkatnya kadar CRP mempunyai nilai prediksi kejadian penyakit kardiovaskuler pada penderita yang sudah mempunyai riwayat penyakit jantung iskemi. (Liuzzo et al, 1994 , cit. Blake dan Ridker, 2001). Berdasarkan penjelasan di atas timbul pertanyaan apakah kadar CRP berhubungan dengan kematian dalam 30 hari setelah infark miokard akut.

B. Rumusan Masalah Apakah kadar CRP awal berhubungan dengan kematian dalam 30 hari pengamatan pada penderita setelah mengalami infark miokard akut.

C. Tujuan Penelitian Untuk mengetahui hubungan kadar CRP awal penderita infark miokard akut terhadap kematian selama 30 hari, sehingga diharapkan dapat digunakan sebagai petanda prognosis jangka pendek terhadap perjalanan klinis infark miokard akut.

D. Manfaat Penelitian Dengan diketahuinya kadar CRP yang tinggi, maka penderita infark miokard akut dengan nilai CRP tinggi perlu lebih diwaspadai kemungkinan terjadinya

komplikasi, bahkan kematian.

E. Keaslian penelitian Penelitian tentang hubungan kadar CRP dengan kematian selama 30 hari pada penderita infak miokard akut pernah diteliti oleh Suleiman tahun 2003 dan Keskin tahun 2004. Sepengetahuan penulis belum pernah dilakukan di Yogyakarta.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Definisi Sindroma Koroner Akut

Sindroma Koroner Akut (SKA) adalah terminologi operasional yang bermanfaat sebagai rujukan dari segala bentuk gejala klinis, yang sesuai dengan iskemia miokard akut. Terminologi ini membagi SKA sebagai infark miokard akut dengan atau tanpa elevasi segmen ST (STEMI/NSTEMI),dengan atau tanpa gelomang Q dan angina pektoris tidak stabil (PERKI, 2004b). Infark miokard akut didefinisikan sebagai nekrosis miokard yang disebabkan oleh tidak adekuatnya pasokan darah akibat sumbatan akut arteri koroner. Sumbatan ini sebagian besar disebakan oleh ruptur plak ateroma pada arteri koroner yang kemudian diikuti oleh terjadinya trombosis, vasokonstriksi, reaksi inflamasi dan mikroembolisasi distal. Angina pektoris tidak stabil (APTS) dan infark miokard tanpa elevasi segmen ST (NSTEMI) dianggap memiliki kondisi hubungan yang erat dan patogenesis dan presentasi klinisnya sama namun berbeda derajat berat ringannya, sehingga yang berbeda terutama iskemi yang terjadi cukup berat untuk mengakibatkan kerusakan miokard dan petanda kerusakan otot yang dapat diperiksa secara kuantitatif. Jika sudah terbukti tidak ada petanda biokimia nekrosis miokard yang dikeluarkan, maka pasien SKA itu telah mengalami episode APTS. Diagnosis dari STEMI/NSTEMI dapat dipastikan bila petanda sudah dilepaskan (PERKI, 2004b).

B. Patogenesis Sindroma Koroner Akut

Sindroma koroner akut disebabkan oleh obstruksi dan oklusi trombotik pembuluh darah koroner, akibat ruptur plak aterosklerosis. Dimulai dengan adanya ruptur plak arteri koroner, aktifitas kaskade pembekuan dan platelet, pembentukan trombus, serta aliran darah koroner yang berkurang secara mendadak. Ruptur plak dapat disebabkan oleh faktor intrinsik (seluler dan biokimia) dan ekstrinsik (sirkulasi lokal). Oklusi total atau subtotal sering terjadi secara mendadak dari stenosis yang minimal. (Fitchett et al., 2001). Terdapat dua penyebab utama trombosis koroner jika dilihat dari proses terjadinya yaitu ruptur plak dan erosi endotel. Plak yang ruptur sangat berbahaya karena dapat melepaskan material protrombotik dari inti plak kedalam darah, seperti phospholipids, tissue factor, dan molekul matriks adhesive platelet. Ruptur plak awalnya terjadi karena fibrous cap yang tipis dan ada sebagian yang robek. Pada sisi ini banyak sel-sel imun yang teraktifasi. Sel-sel imun ini menghasilkan beberapa molekul inflamasi dan ensim proteolitik dapat merusak kap dan mengaktifkan sel-sel yang berada di inti ateroma, merubah plak yang stabil menjadi vulnerable suatu struktur yang tidak stabil yang kemudian ruptur. Hal ini akan memacu terjadinya trombosis dan menimbulkan SKA (Hansson, 2005; Manurung, 2003). Erosi superfisial lebih jarang terjadi (25% dari kasus infark akut), yaitu erosi superfisial intima tanpa disertai ruptur kapsul fibrosa yang berarti. Mekanisme proses inflamasi dapat juga berperan dalam terjadinya trombosis koroner ini. Sel