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Normalidad: Equilibrio
Gen
Proto-oncogen
Supresor
EMPUJA
FRENA
TUMOR
Oncogen
Gen Supresor
EMPUJA
NO FRENA
TUMOR
Proto-oncogen
Antioncogen
EMPUJA
NO FRENA
Proto-oncogenes
Codifican protenas que pueden influenciar el Ciclo Celular, ya sea favoreciendo su progresin a procesos proliferativos o a la muerte de la clula por mecanismo de Apoptosis
Oncogen
Es un proto-oncogen alterado. Tienen la particularidad de que en todos los casos su expresin es dominante
(Su alteracin genotpica tiene siempre una expresin fenotpica, no importando que sea solo uno el alelo comprometido por esa alteracin)
Clasificacin
Genes: ABL1 Genes: ErbA Virus: v-Myc p: protena pp: fosfoprotena
p150 RB1
Mutacin Activadora
Translocacin
Amplificacin
Cromosomas Normales
9
Cromosoma Philadelphia
22
22
t (9;22) Gen hbrido que codifica una protena quimrica anormal. El 90-95 % de las LMC presenta esta translocacin, la que constituye un paso crtico en el desarrollo de esta patologa
bcr
bcr abl
abl
LMC
Cromosomas Normales
Linfoma de Burkitt
t (8;14)
14
Ig
myc
Las secuencias promotoras del Gen CH (muy activas en la clula 14 linfoide) inducirn una transcripcin incrementada de myc y la sntesis de esta proteina nuclear, con Ig estructura normal pero en cantidades myc aumentadas, tiene efecto oncognico
Factor de Crecimiento
Y
Seal de Traduccin
Tirosina Kinasa
ras
GAP
Traslacin
Medio Extracelular
tir
tir
Citoplasma
Ncleo
Ras
GTP
Ras
p110
Ras
GTP
GDP
PI3K
p85 Camino de MAPKs PLC PKB-P PKC-P IP3 + Ca2+ PKC DAG
P P
tir tir
Grb2
GDP
GTP
Raf
ATP ADP
SOS
MEK
ATP
ADP
ERK
ATP SRF ADP
P Elk1
Apoptosis
Proliferacin Diferenciacin
Transcripcin
Factores de Crecimiento Receptores de Factores de Crecimiento Protenas Transductoras de Seales Protena G Quinasas Citoplasmticas Actividad TK Asociada a Membrana Actividad TK No Asociada a Membrana Actividad Treonina/Serina Quinasa Protenas Reguladoras de la Transcripcin Nuclear
Factores de Crecimiento
La activacin de ciertos proto-oncogenes da como resultado productos proteicos que actan como Factores de Transcripcin Son Protenas Extracelulares de bajo PM Al unirse al Receptor provocan la transmisin de una seal intracelular Cualquier protena estructural o enzimtica que pueda estimular a un Factor de Crecimiento podra tener efecto oncognico Cantidades anormales favorecen el progreso descontrolado del ciclo celular No existe, en la actualidad, evidencia que los factores de crecimiento induzcan transformacin maligna
Medio Extracelular
Dimerizacin
Membrana
Ligando
ATP ADP
Medio Intracelular
tir tir
tir
tir
Receptor
Los oncogenes activados pueden dar R alterados que prescinden de la accin del ligando. Ej: si c-erbB es activado, pierde el dominio extracelular del EGFR. Este cambio produce una activacin constitutiva de la TK en el dominio citoplasmtico, imitando a un EGFR siempre ocupado por un ligando y estimulando la proliferacin celular El oncogen c-erbB2/HER2/neu puede ser activado por una mutacin puntual que cambia una valina por glutamina en el dominio transmembrana del receptor EGFR2 (simil EGFR) que codifica Dimerizacin y Autofosforilacin
Protenas
GDP
GTP GDP
ras inactiva
p21ras
GEF
GTP
GDP
GDP
GTP
ras activa
tir
Dminio Cataltico
Tir 416
Dminio Cataltico
P
Tir 530
C
SH3
Cromosomas Normales
9
Cromosoma Philadelphia
t (9;22) Gen hbrido que codifica una protena quimrica anormal.
22
bcr abl
La protena resultante carece de la regin amino terminal de abl, la cual posee un sitio regulador negativo de la actividad TK. Como consucuencia de ello y la proximidad de secuencias gnicas de bcr, activadoras para abl, la actividad TK se ve aumentada, hecho que se ha visto asociado a transformacin celular
abl
LMC
Ras
tir tir
Grb2
GTP
GDP
Ras
GDP
GTP
Raf
SOS
En la familia raf existen por lo menos tres oncoprotenas citoplasmticas con alto grado de homologa
un dominio estructural rico en cistena que posee sitios de unin al ADN un dominio rico en serinas y treoninas capaz de autofosforilarce una zona cataltica con actividad serina-treonina kinasa Los diferentes miembros de la familia raf suele activarse por deleciones. Pierde la regin amino terminal, lo cual conlleva a una activacin constitutiva del dominio cataltico
Reguladoras de la Transcripcin
Nuclear
Dominio Hlice-Bucle-Hlice
Protena Myc
COOH
Cierre de Leucinas
Max - Myc
Quiescencia Proliferacin
Max - Max
Oncogenes
Identificados como los genes transformantes de los retrovirus. Una forma activada de un gen celular (protooncogn). Dominantes a nivel celular, lo que significa que basta la mutacin de un alelo. Las mutaciones son somticas y nunca se heredan (excepto para RTB). Los retrovirus provocan cncer en animales, pero no son una causa significativa de cncer humano. Son reguladores positivos del crecimiento celular.
Inactivacin de Anti-oncogenes
Gen Normal
Delecin
Mutacin Inactivadora
Retinoblastoma
Hereditario
Todas las clulas contienen un gen Rb normal y uno mutado o ausente
Clulas de la retina al nacimiento Cromosomas 13
Espordico
Todas las clulas contienen dos genes Rb normales
Mutacin
Gen Rb
mutado Mutacin
Desarrollo Tumoral
G0
G1
S
Fosforilacin por Ciclina E/Cdk2
G2
pRb
pRb
E2F E2F
ADN
p53 se expresa en casi todas las clulas normales Se halla (17p13) Mutado en ms de la mitad de todos los tipos de cncer Cuando p53 se inactiva, las clulas adems de ganar una ventaja proliferativa, estarn expuestas a alteraciones genticas adicionales Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros Genes Supresores de Tumores, suelen no ser inactivas, sino que poseen propiedades transformantes
Funciones de p53
Es una protena reguladora de la transcripcin Tiene importantes funciones en la actividad normal de las clulas:
- Inhibe la proliferacin celular - Tiene actividad anti-transformante - Induce muerte celular ante un dao en el ADN que no puede ser reparado
Alteraciones de p53
Mutaciones puntuales Deleciones e Inserciones Protena de Golpe de Calor mdm2 Sndrome de Li-Frumeni
Osteosarcoma Leucemias Cncer de mama Sarcomas de partes blandas Cncer adreno-cortical Cncer larngeo y pulmonar Tumores malignos del SNC
p53 p53
p53
p53 p53
p21
Ciclina Cdk2
PCNA
ADN polimerasa
pRb
pRb
E2F E2F
ADN
p53
MDM2
(-) (-)
p14ARF p21 INK4a Gen MTS1-Cr9
p16INK4a
Rb
E2F
Ciclina D
P
Cdk4
PCNA
GADD45
(-)
Proliferacin
p53 y APOPTOSIS
p53 y APOPTOSIS
p53
p21
p53
Regulacin de genes bcl-2 y bax
Apoptsis
Acumulacin de Mutaciones
MUERTE CELULAR
TUMOR
El estudio de estos genes es til en el diagnstico de individuos asociados a sndromes de cncer familiar Poseen tambin utilidad como marcadores de diagnstico, pronstico, etc. Varias estrategias teraputicas basadas en la funcin de los supresores tumorales ya han mostrado resultados promisorios en modelos animales
Los proto-oncogenes y los supresores tumorales son genes involucrados en la regulacin de la proliferacin
La desregulacin del crecimiento ocurre por: A.- mutaciones de ganancia de funcin de proto-oncogenes B.- mutaciones de prdida de funcin de los genes supresores tumorales