NUEVOS TRATAMIENTOS EN DERMATITIS ATPICA CANINA Llus Ferrer Departament de Medicina i Cirurgia Animals, Facultat de Veterinria, Hospital Clnico

Veterinario - Servicio de Dermatologa, Universitat Autnoma de Barcelona, ESPAA 1. Definicin El American College of Veterinary Dermatology define la dermatitis atpica canina (DAC) como una enfermedad cutnea alrgica, inflamatoria y pruriginosa, de fuerte base gentica, que en la mayora de casos est asociada la produccin de IgEs frente a antgenos ambientales. 2. Incidencia y prevalencia No se ha estudiado de forma adecuada ni la incidencia ni la prevalencia de la DAC en la poblacin canina. La mayora de libros de texto estiman una prevalencia prxima la 10%. En un estudio reciente, realizado sobre 31 000 perros examinados en 52 centros veterinarios privados norteamericanos, se diagnostic DA en un 8.7% de los animales. En medicina humana se ha documentado un incremento progresivo de la incidencia de la DA, probablemente debido a cambios ambientales a una menor incidencia de infecciones y parasitismo. Es probable, aunque no se ha demostrado, que en el perro aumente tambin la incidencia. 3. Patogenia No se conoce bien la patogenia de la enfermedad. En la mayora de casos un factor principal o desencadenante es la reaccin de hipersensibilidad de tipo I frente a antgenos ambientales (polvo del hogar, caros del polvo y del almacenamiento, plenes). La va principal de penetracin de los alrgenos parece ser la percutnea. Las infecciones secundarias (bacterianas, micticas) y el rascado cronifican y mantienen la reaccin inflamatoria. 4. Cuadro clnico 4.1. Edad de inicio Entre 6 meses de edad y 3 aos. 4.2. Predisposicin racial Las predisposiciones raciales son evidentes y estn relativamente bien documentadas, aunque es posible que existan diferencias entre pases y regiones y tambin es posible que las predisposiciones cambien a lo largo del tiempo. La mayora de estudios indican que las razas con mayor riesgo relativo son las siguientes: Beauceron, boxer, Shar-pei, cocker spaniel, dlmata, bulldog ingls, setter, Boston terrier, Cairn terrier, Scottish terrier, West highland white terrier, Yorkshire terrier. 4.3. Predisposicin de sexo Los diferentes estudios han obtenido resultados ligeramente contradictorios en este tema, por lo que no se considera probado que exista una predisposicin de sexo. 4.4. Estacionalidad La DAC puede ser estacional o no estacional, dependiendo, fundamentalmente, de los alergenos implicados. La mayora de perros con DA presenta signos clnicos no estacionales.

4.5. Localizacin anatmica del prurito La distribucin tpica del prurito es: cara, pabellones auriculares (cara interna especialmente), extremidades, manos, ingles, vientre y axilas. En un animal concreto puede estar afectada slo una de estas zonas o una combinacin de cualquiera de ellas. En general, el prurito es intenso o muy intenso. 4.6. Lesiones primarias El consenso cientfico actual es que algunos animales con DA no presentan lesiones primarias visibles, ni siquiera en las zonas de prurito. En otros animales, por el contrario, en otros animales aparece eritema como nica lesin primaria. Por el contrario, las lesiones secundarias, consecuencia de la cronicidad, del rascado y de las infecciones son muy frecuentes, e incluyen coloracin rojiza-marroncea por saliva, excoriaciones, alopecia por auto agresin, ppulas, collarettes, costras, hiperpigmentacin y liquenificacin. 4.7. Otras caractersticas clnicas En la historia clnica del 86% de los pacientes con DA se detecta una otitis externa. En un 50% de los perros con DA se presenta una conjuntivitis bilateral. La dermatitis aguda hmeda (o dermatitis piotraumtica), la dermatitis por lameduras (acral lick dermatitis) y la pododermatitis bacteriana son consecuencias frecuentes de la DA y pueden ser la forma de presentacin clnica en algunos casos. Un 12%23% de las pacientes, segn los autores, presenta una seborrea marcada. 5. Diagnstico El diagnstico de la DA se fundamenta en: Cuadro e historia clnica compatibles Descartar otras enfermedades que puedan causar el cuadro clnico (dermatitis alrgica a la picadura de pulga, sarna sarcptica, alergia-intolerancia alimentaria, dermatitis por Malassezia, foliculitis bacteriana) Se trata por tanto de un diagnstico clnico, soportado por pruebas diagnsticas bsicas dirigidas a descartar las enfermedades que pueden producir un cuadro clnico semejante. Se ha descrito un sistema de criterios, semejante al de dermatologa humana, para el diagnstico de la DAC. Por desgracia, este sistema basado en el cumplimiento de criterios no se ha evaluado de una forma rigurosa. Ms recientemente Prlaud a propuesto una modificacin del sistema de criterios contrastada mediante un estudio en 96 pacientes realizado por siete veterinarios. Segn este estudio la presencia de 3 de los 5 de estos criterios en un paciente resultaba en un diagnstico de DA con una sensibilidad y especificidad de un 80%. Criterios clnicos de diagnstico (Prlaud et al 1998) ----------------------------------------------------------------Prurito que responde a los corticoides Eritema de los pabellones auriculares Pododermatitis eritematosa bilateral anterior Queilitis Aparicin de los primeros signos clnicos entre 6 meses y 3 aos _______________________________________

Despus del diagnstico inicial, clnico, de una DA, deben realizarse uno o ms tests diagnsticos para confirmar el diagnstico y para identificar los alergenos implicados. Los tests (tanto los que se realizan in vivo como los que se realizan in vitro) no deben utilizarse como pruebas de screening en animales con prurito. Estas pruebas slo deben utilizarse cuando el diagnstico clnico de dermatitis atpica es firme, cuando se han eliminado otras posibles causas del cuadro clnico. La verdadera utilidad de las pruebas de alergia radica en la confirmacin del diagnstico clnico y, sobre todo, en la seleccin de los alrgenos candidatos para la inmunoterapia. 5.1. Evaluacin laboratorial de perros con DA mediante tests serolgicos Hay numerosos tests comerciales disponibles para graduar la presencia de anticuerpos de tipo IgE especficos frente a diferentes alergenos. La metodologa de estas pruebas y los reactivos varias de laboratorio en laboratorio, y hay muy pocos estudios que hayan evaluado con rigor estas pruebas y hayan comparado los resultados. Es imprescindible que se realicen estudios en este sentido de forma rpida. En cualquier caso, hay que recordar que se trata de tests de IgEs, no de autnticos tests de alergia. Su utilidad es muy elevada, sin embargo, si se utilizan adecuadamente. 5.2. Evaluacin de perros con AD mediante test intradrmico (IDT) En el perro los tests intradrmicos se realizan utilizando extractos acuosos de alergenos. Aunque la concentracin ptima de alergenos para uso en IDT en el perro no se ha estudiado de una forma rigurosa, en ausencia de evidencias cientficas ms slidas, el ACVD recomienda las siguientes diluciones: Plenes, mohos: caros del polvo: Pelo, lana, plumas, seda: Insectos: 1000 PNU/ML 50000 W/v 250-500 PNU/ML 1000 PNU/ML

Existe un elevado consenso entre los dermatlogos referente a que slo se deben utilizar extractos que contengan alergenos individuales. La preparacin del paciente para el IDT es tambin muy importante. Muchos frmacos afectan adversamente la reactividad de la piel a los alergenos en el IDT: antihistamnicos (hidroxicina), antidepresivos tricclicos (doxefina) y glucocorticoides. El IDT puede realizarse en animales no sedados, sin embargo, la mayora de dermatlogos prefieren utilizar una sedacin para mejorar los resultados del test. Entre los sedantes y los anestsicos que no afectan la reactividad de la piel y que son aceptables para la realizacin de un IDT son: xilacina, medetomidina, tiletamina, tiamilal, halotano, isofluorano y metoxifluorano. La oximorfona, la combinacin ketamina-diacepam, la acepromacina y el propofol pueden afectar adversamente el resultado de un IDT y por lo tanto no debe utilizarse. La mayora de dermatlogos realizan el IDT en el trax lateral. La zona se afeita de forma cuidadosa sin un lavado previo. Tpicamente se inyecta un volumen de 0.05 ml de la solucin alergnica y se evala la reaccin 15 minutos despus. Por convencin las reacciones se valoran de 0 a 4; donde el 0 es una reaccin igual a la del control negativo y 4 es una reaccin a la del control positivo. Cualquier reaccin igual o superior a 2 se considera positiva. 6. Histopatologa de la DAC Estudios recientes han establecido con precisin el cuadro histopatolgico de la dermatitis atpica canina. Se trata de una dermatitis perivascular mixta hiperplsica espongitica y crnica. La naturaleza del filtrado inflamatorio drmico y epidrmico se ha podido caracterizar mediante el uso de tcnicas inmunolgicas. As sabemos que las clulas epiteliotrpicas son clulas de Langerhans, linfocitos T,

polinucleares eosinfilos. Las clulas que infiltran la dermis son mastocitos, clulas presentadoras de antgenos, linfocitos T y algunas eosinfilos intactos o degranulados, sobre todo en las fases iniciales. 7. Tratamiento El tratamiento de la DAC es multifacetado y consiste en una combinacin de agentes antininflamatorios, inmunoterapia especfica y agentes antimicrobianos. Cada paciente debe abordarse de una forma diferente, en funcin de la gravedad de los signos clnicos, de la estacionalidad y de la presencia de infecciones bacterianas o micticas. Unos principios generales, vlidos ara todos los casos seran los siguientes: Debe instaurarse un programa efectivo de control de pulgas Los baos frecuentes, en especial con champs especficamente diseados (con por ej.: cidos grasos esenciales), son muy efectivos en la reduccin del prurito En imprescindible un buen control de la infecciones bacterianas y micticas (Malassezia)

7.1. Farmacoterapia Glucocorticoides (GCs). Existe una suficiente evidencia cientfica sobre la eficacia de los GCs en el tratamiento de la DAC. La prednisona (metilprednisolona), a una dosis de 0.75-1 mg/kg/24h resulta efectiva en ms del 75% de los pacientes. Se recomienda, tras reducir los signos clnicos pasar a una administracin de la prednisona a das alternos y , si es posible, reducir al mnimo la dosis (por Ej.: 0.25 mg/kg/48h). El ACVD no recomienda utilizar los GCs parenterales de accin retardada en el tratamiento de la DAC. Los GCs oral utilizados de forma prolongada conducen invariablemente a la aparicin de efectos adversos, que van desde la poliuria-polidipsia-polifagia a cuadros graves como la lcera gastrointestinal o la pancreatitis. En casi todos los pacientes tratados de forma prolongada con GCs se presentan infecciones del tracto urinario. Antihistamnicos. Hasta el momento no existen evidencias cientficas slidas que permitan concluir que los antihistamnicos son efectivos en el control de la DAC. Una amplia revisin de los ensayos publicados sobre el uso de los antihistamnicos en la terapia de la DAC demuestra que la gran mayora de estudios son estudios abiertos no controlados o slo parcialmente controlados. Unos estudios muestran que la hidroxicina, la clemastina y la clorfeniramina son los ms efectivos. Sin embargo, un estudio ms reciente muestra que la clemastina no se absorbe en el perro, por lo que las respuestas descritas en la bibliografa deben atribuirse al efecto placebo. Considerando la experiencia clnica acumulada hasta el momento y les evidencias cientficas disponibles, el ACVD concluye que: (1)Los efectos beneficiosos de los antihistamnicos slo se detectan en un porcentaje reducido de perros, (2) la respuesta vara en funcin del paciente y del antihistamnico elegido por lo que hay que hacer varios ensayos en cada paciente, (3) la respuesta se observa a los 7-14 das de iniciarse el tratamiento, (4) los antihistamnicos pueden ser sinrgicos con los GCs, (5) El efecto observado en algunos pacientes puede ser resultado de la accin sedante de algunos antihistamnicos. Antiinflamatorios no esteroideos. Existe en la actualidad suficiente evidencia cientfica de calidad para concluir que la ciclosporina A (CsA) a dosis de 5 mg/kg/24h (4 semanas, luego cada 48h y luego 2 veces por semana)es efectiva y segura en el control de la DAC. Los efectos slo se manifiestan tras 4 semanas de tratamiento. Se considera que su eficacia es similar a la de la prednisona, si bien sus efectos colateral son mucho menores (episodios pasajeros de vmitos en un

20% de casos) y la remisin que produce es de mayor duracin que la que generan los GCs. El tacrolimus tpico tambin se ha demostrado efectivo. Diferentes estudios publicados han demostrado alguna eficacia de frmacos como el misoprostol, arofilina, pentoxifilina, capsaicina, fluoxetina y de ciertos inhibidores de la sntesis de leucotrienos; pero sus efectos eran demasiado dbiles o los efectos colaterales demasiado acusados como para considerarlos una alternativa en la clnica. cidos grasos esenciales. A pesar de los diferentes argumentos derivados de su hipottico mecanismo de accin y a pesar de algunos estudios abiertos que describen el uso de AGEs en el tratamiento de la DAC, no existe evidencia cientfica que soporte su uso. Tampoco se ha determinado claramente las pautas y tipo de AGs, por lo que no parece lgico, de momento, recomendarlos como parte del programa de tratamiento de la DAC. 7.2. Inmunoterapia alrgeno especfica (ITAE) clsica A pesar de la insuficiente evidencia derivada de estudios controlados y doble ciegos, mltiples estudios abiertos y un amplio acerbo de observaciones clnicas sugieren que la ITAE es efectiva en el control de los signos clnicos con DA. Existen numerosos protocolos, con una eficacia en torno al 50% de los casos. Sin embargo, es urgente realizar investigaciones serias y extensas para valorar: (1) Eficacia real contrastada, (2) datos de la historia, cuadro clnico y datos inmunolgicos que permitan predecir la respuesta a la ITAE, (3) Protocolo de ITAE de mxima eficacia, (5) efectos de una diagnstico y tratamiento con ITAE precoces sobre el curso de la enfermedad. 7.3. Inmunoterapia alrgeno especfica (ITAE) con alergenos recombinantes Los avances en inmunologa han permitido identificar y secuenciar los alergenos responsables de la alergia en personas. En el perro estas investigaciones son muy recientes y hasta ahora slo se han identificado unos pocos alergenos: el Der f 15 y el Der f 18 de Dermatophagoides farinae (quitinasas) y el Cry j l, del cedro japons. Hay un estudio preliminar con xito parcial que utiliz vacunacin con un plsmido de DNA frente a Cry j l. 7.4 ITAE con adyuvantes inmunoestimulantes Se trata de utilizar substancias que estimulan una potente reaccin de tipo Thelper1 juntamente con el alrgeno responsable. Se han utilizado, hasta ahora de modo experimental, suspensiones de Listeria monocytogenes inactivadas mediante calor y soluciones de oligodeoxinucletidos (CpG). 7.5. Inmunoterapia no alrgeno especfica (ITNAE) Se han utilizado hasta ahora: Anticuerpos anti-IgE, en humanos ya existe comercialmente (Xolair=omalizumab, Ac monoclonal IgG contra IgE) Citoquinas recombinantes: gamma interferon canino recombinante result til en 7 de 10 perros con DA. Tambin se ha demostrado la eficacia parcial del interferon omega felino (Virbagen) en un estudio realizado en 20 perros con dermatitis atpica. Antagonistas de citoquinas. Una protena recombinante formada por el receptor alpha2 de la IL13 y el fragmento Fc de la IgG se ha demostrado que inhibe la produccin de IgE. Se ha probado con cierto xito en perros con alergia a la picadura de pulga.

7.6. Inmunomodulacin sin alrgenos Extractos de bacterias (Listeria, Mycobacterium, Lactobacillus) se han utilizado para inducir una respuesta Thelper1 y reducir los signos clnicos de la DA. En el perro ya

se ha publicado un pequeo estudio con Lactobacillus oral, con resultados no concluyentes y hay un estudio en marcha sobre Mycobacterium en la DAC. Lecturas recomendadas Olivry T (Ed.) (2001). The American College of Veterinary Dermatology Task Force on Canine Atopic Dermatitis. Vet Immunol Immunopathol; 81:143-387 Olivry T. The future of immunotherapy for canine atopic dermatitis: allergen specific or not? (2005). Proceedings of the 20Th Annual Congress of the ESVD-ECVD, Chalkidiki, Greece