LA GENMICA LA NUEVA

FRONTERA DEL SIGLO XXI

Felipe Garca-Vallejo. PhD Profesor Titular Director Cientfico del Laboratorio de Biologa Molecular y Patognesis Escuela de Ciencias Bsicas Facultad de Salud Universidad del Valle

CONTENIDO
Introduccin El Proyecto genoma Humano (PGH) Principales Resultados del PGH La Variacin Humana La Genmica Funcional La Medicina Genmica

Conclusiones

TRES GRANDES RETOS DE LA SALUD EN EL SIGLO XXI

La Influencia de la Genmica en la Ciencias Biomdicas La Medicina Personalizada La Medicina Genmica Personalizada y la Salud Integral

TRES GRANDES PREOCUPACIONES

El uso correcto de los datos y avances genmicos La cobertura de las aplicaciones de los desarrollos teraputicos La salud Global

LA GENMICA
La genmica es la rama de la Biologa que se encarga del estudio de los genomas. Se considera un genoma como el conjunto de informacin gentica (ADN) de un organismo. Las ciencias genmicas han tenido un importante auge en los ltimos aos, sobre todo gracias a las avanzadas tcnicas de secuenciacin, a los avances en bioinformtica, y a las tcnicas de anlisis.

EL CAMINO HACIA LA SECUENCIACIN DEL GENOMA HUMANO

EL CAMINO HACIA LA SECUENCIACIN DEL GENOMA HUMANO

LA GENMICA ESTRUCTURAL
Es la rama de la genmica orientada a la caracterizacin y localizacin de las secuencias que conforman el DNA de los genes, permitiendo

de esta manera la obtencin de mapas genticos

de los organismos

Organismo Mycoplasma genitalium Deinococcus radiodurans Escherichia coli Saccharomyces cerevisiae

Tamao del DNA 0.5 Mb 3 Mb in 410 copies! 4.5 Mb 12 Mb

Genes 470 3 200 4 400 6 200

Caenorhabditis elegans
Drosophila melanogaster Homo sapiens

97 Mb
120 Mb 3200 Mb

22 000
18 000 32 000

EL GENOMA HUMANO XXI

EL PROYECTO
GENOMA HUMANO

EL PROYECTO GENOMA HUMANO

SECUENCIAR LOCALIZAR

IDENTIFICAR
GENOMA HUMANO = 3 X 109 NUCLEOTIDOS NMERO DE GENES DE 25.000 a 30.000

Mapeo del Genoma Humano

El proyecto Genoma Humano

Secuenciacin del Genoma Humano

Postgenmica Ciencias MICAS

Mas all del proyecto Genoma Humano

2003 UN PUNTO DE PARTIDA PARA LA MEDICINA DEL SIGLO XXI

El Genoma humano: La base NeoVesaliana de la Medicina del siglo XXI

Fisiologa Anatoma Patolgica

De corporis humani fabrica

Andrea Vesalio 1543

McKusick JAMA, 2001

De motu cordis
W. Harvey 1628

De sedibus et causis morborum

JB Morgagni 1761

El Genoma humano: La base NeoVesaliana de la medicina del siglo XXI

Protemica Gentica mdica

Secuenciacin Genoma Humano

2002

Genmica Funcional

McKusick JAMA, 2001

Anatoma mrbida del Genoma

En el 2003 se obtuvo la secuencia completa de los 3 billones de pares de bases que contiene el genoma humano

LECCIONES DEL PROYECTO GENOMA HUMANO

Se estima que existen 25.000 genes; en ms de la mitad no se conocen sus productos Casi la mitad de las protenas humanas comparten similaridades con las de otros organismos.

COMPOSICIN DEL GENOMA HUMANO

QU APRENDIMOS DEL PROYECTO GENOMA HUMANO?

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

%CoG
21% 34%

41
42% 53%

%AoT

90,5% 92%

ADN Trasnposnico

LINEs

SINEs

Repeticiones Elementos simples parecidos a Segmentos Retrovirus Duplicados

Intrones Genes

Regiones codificadoras de protenas

Heterocromatina

DEFINICIN DE GENMICA OMS. 2007

La Genmica es el estudio de la estructura y accin de los genomas.

ste

es

la

suma

total

del

ADN

cromsomico

y el de

las organelas

subcelulares (mitocondria y cloroplasto).

SIN EMBARGO TODAVA NOS

FALTA MUCHO POR

CONOCER

ENTENDER LO QUE LOS GENES HACEN

Descubrir las funciones de los genes humanos mediante la experimentacin y por las relaciones de similutd con el ratn,

la mosca de la fruta y otros organismos

secuenciados.

LAS CIENCIAS MICAS

Felipe Garca-Vallejo. PhD Profesor Titular Director Cientfico del Laboratorio de Biologa Molecular y Patognesis Escuela de Ciencias Bsicas Facultad de Salud Universidad del Valle

LA GENMICA FUNCIONAL

Es la disciplina que se orienta hacia la recoleccin sistemtica de informacin

acerca de las funciones desempeadas por los genes de manera integrada.

LA ERA POSTGENMICA
LA INDIVIDUALIZACIN GENMICA LA GENMICA FUNCIONAL LA PROTEMICA LA FARMACOGENMICA

LA INFECTMICA
LA NUTRIGENMICA

LAS CIENCIAS MICAS

TRANSCRIPTMICA

PROTEMICA
METABOLMICA BIOLOGA DE SISTEMAS

Entender Cmo el genoma hace posible la Vida

Explorar la vida al nivel ms ntimo, teniendo como base el organismo completo en lugar de unos pocos genes o protensas

DIVERSAS APLICACIONES
Tecnologas con base en el ADN

Medicina Energa Ambiente Agricultura Identificatcin Bioanthropologa

MAS ALL DEL PROYECTO GENOMA HUMANO

PRINCIPALES AREAS DE LA INVESTIGACIN GENMICA

Desarrollo de nuevas pruebas (Biomarcadores). Terapia Gnica. Genmica Reproductiva. Banco de datos genticos.

Farmacogenmica.
GWAS

LA INVESTIGACIN EN GENMICA
El papel de la investigacin genmica es indispensable en los desafiantes campos de
Marcadores Genmicos Diagnstico y tratamiento de desordenes genticos Tratamiento de las enfermedades infecciosas

UN CIENTFICO BUSCADOR DE GENES PREGMICO

Buscar genes es como buscar una aguja en un pajar

Polimorfismos de un solo Nucletido

Variacin Gentica: Polimorfismos de un solo nucletido

Genoma Humano:
25.000 a 30000 genes Mas de 100.000 protenas 1SNP/500-1000 NTs Repiortadas mas de 3 millones de SNPs

UN SNP ES UN CAMBIO DE UN SOLO NUCLETIDO EN EL MISMO LUGAR EN UNA REGIN DEL GENOMA

ACCIONES DE LOS SNPs

SNPs EN LOS GENES DE CPY450

Se han reportado 6,658 SNPs en 53 loci CYP
Aproximadamente 1,093 FUERON polimrficas.

Se han encontrado 346 variantes codificantes no sInonImAs in CYP

Revisando 105 nsSNPs disponibles en el HAPMAP conllevan a variantes variantse en genes CYP que muestran elevadas tasas de monomorfismo 42.35% y 24.71% se asocian con grupos poblacionales especficos

EFECTO DE UN SNP EN EL GEN CYP450 A LA ACCIN METABLICA DE UNA FRMACO

Normal

www.hapmap.org

El Proyecto HAPMAP tiene como objetivo central Localizar mas de 3 millones de SNPs , asociarlos con funciones y determinar la asociacin de SNPs en Genes con ENFERMEDADES
El Proyecto HAPMAP ayuda a encontrar genes por SNPSs marcadores

DENSIDAD DE LOS SNPs A LO LARGO DEL GENOMA (HAPMAP III)

LA VARIACIN ADAPTATIVA DE LA ESPECIE HUMANA

3 MILLONES DE SNPs A LO LARGO DE TODO EL GENOMA HUMANO

GENOME WIDE ASSOCIATION STUDIES

ESTUDIOS PUBLICADOS DE GWAS A JUNIO 2011

LISTADO E ENFERMEDADES ANALIZADAS POR GWAS A JUNIO 2011

PERSPECTIVAS DE LA INVESTIGACIN EN GENMICA EN LA MEDICINA

TRANSCRIPTMICA INTERACTMICA METABOLMICA PROTEMICA

LA GENMICA FUNCIONAL
UNA SINFONA DE LOS GENOMAS

LA TRANSCRIPTMICA
Estudia y caracteriza qu porcin del genoma es transcrita a ARN; es decir, qu material gentico es expresado en un tipo celular bajo unas condiciones dadas.

EL TRANSCRIPTOMA
Representa todo este ARN transcrito en una clula bajo serie de circunstancias fisiolgicas pero de forma global. Debido a su carcter funcional, hay muchos transcriptomas diferentes, los cuales dependen del tipo tisular o de condiciones ambientales internas o externas, por lo tanto tambin varan en el tiempo de vida de un organismo

LAS MICROMATRICES DE ADN

Un chip de ADN (del ingls DNA microarrays) es una superficie slida a la cual se unen una serie de fragmentos de ADN. Las superficies empleadas para fijar el ADN son muy variables y pueden ser vidrio, plstico e incluso chips de silicio. Los arreglos de ADN son utilizados para averiguar la expresin de genes, monitorizandose los niveles de miles de ellos de forma simultanea. El uso de chips de ADN para estudiar la expresin de diversos genes fue publicado en 1995

EL CHIP DE DNA
UN CHIP DE DNA ES UNA NANOMATRIZ DE

MLTIPLES OLIGONUCLETIDOS QUE

POTENCIALMENTE SIRVEN DE SONDAS PARA

DETECTAR, MEDIANTE HIBRIDIZACIN DE CIDOS

NUCLEICOS, LOS DISTINTOS cDNAs QUE SE HAN

SINTETIZADO IN VITRO A PARTIR DE POBLACIONES

DE mRNA EXTRADAS DE UNA CLULA.

DNA CHIP

A 9000 GENE SEQUENCE VERIFIED MOUSE MICROARRAY

INTERACCIN DE UN PATGENO Y LA CLULA DE MAMFERO

MICROARREGLO BACTERIANO

MICROARREGLO CELULA MAMFERO

EXPRESIN DE LOS GENES DE LA BACTERIA CUANDO INTERACTA CON LA CLULA

EXPRESIN DE LOS GENES DE LA CLULA CUANDO ES ATACADA POR LA BACTERIA

EL TRANSCRIPTOMA HUMANO
Adhesin celular.1,9%

Miscelnea. 4,3%
Protenas virales. 0,3% Protenas transferencia/transporte. 0,7%

Chaperonas. 0,5%
Protenas estructurales del citoesqueleto. 2,8% Matriz extracelular. 1,4% Inmunoglobulinas. 0,9%

14,8%

13,5%

Factores de transcripcin. 6,0%

Canales inicos. 1,3 Funcin motora. 1,2% Protenas estructurales del musculo. 1,0%
Protooncogenes. 2,9% Protenas de unin a Calcio. 0,1% Transportadores intracelular. 1,1%

Enzimas de cidos Nuclecos. 7,5%

Transportadores. 1,7% Molculas de sealizacin. 1,2%

Funcin General

Receptores. 5,0%

9,0%
Quinasas. 2,8%

Molculas selectas reguladoras. 3,2% Transferasas. 2,0% Sintasas y Sintetasas. 1,0% Oxidorreducatasas. 2,1% Liasas. 0,4% Ligasas. 0,2%

Categoras GO

10,2%

Isomerasas. 0,5% Hidrolasas. 4,0%

Funciones moleculares desconocidas

Categoras Panther

Adaptado de Venter et al. 2001. Science 291:1304-1351.

ANALISIS DE LOS PERFILES DE EXPRESIN DE ARNm MEDIANTE MICROPLATAFORMAS DE ADN

(A)
Tejido Normal Tumor

(B)

(C)

Mezcla de ADNc diferencialmente marcados

Obtencin de ARNm

HIBRIDIZACIN

REVELADO

Sntesis de ADNc

ADNc marcado con fluorforo Verde

ADNc marcado con fluorforo Rojo

Hibridizacin de ADNc sobre el Microarreglo

Campbell & Heyer, 2003

64

Campbell &

Heyer, 2003

Patrick Schmid

LA PROTEMICA

LA PROTEMICA
La protemica puede definirse como la genmica funcional a nivel de protenas.

Es la ciencia que correlaciona las protenas con sus genes, estudia el conjunto completo de protenas que se pueden obtener de un genoma. La protemica intenta resolver preguntas como: Qu funcin tienen las protenas?, Qu tipo de modificaciones postransduccionales sufren las protenas y cul es su funcin?, Cmo varan las protenas de una clula enfrentada a distintas condiciones ambientales?.

EL PROTEOMA
El proteoma se define como la totalidad de las protenas especficas complementarias al genoma tanto temporalmente como por el tipo de clula. Esto incluye todas las protenas que se expresan en una clula en un determinado momento, ya sean las isoformas como las protenas modificadas. La complejidad del proteoma es extraordinaria si se supone que en la especie humana hay aproximadamente 25.000 genes, que cada transcrito primario de RNA puede sufrir ayustes alternativas (Splicing alternativo), y cada protena codificada puede sufrir modificaciones traduccionales

 Sistemtico: estudio global de la expresin proteica, es decir, identificacin de todas las protenas en referencia a un estado fisiolgico determinado.
Pragmtico: propone comparar la expresin proteca de dos situaciones fisiolgicas y establecer mapas bidimensionales.

1. Sistemtico. Analizar:
Modificaciones postraduccionales. Localizacin subcelular. Interaccin con otras molculas. Estado fisiolgico de la toma de muestra.

2. Pragmtico. Estudios de expresin

diferencial de protenas en diferentes estados fisiolgicos: Medicina. Toxicologa. Farmacologa.

1. SEPARAR LAS PROTENAS Preparar la muestra. Tecnicas de separacin: Cromatografa. Electroforesis 2D. 2. MEDIR ALGUNA PROPIEDAD INTRINSECA: Masa, espectrometra de masas. 3. COMPARACIN CON BASES DE DATOS. PMF = Peptide Mass Fingerprinting.

Mas de 1000 protenas de E. coli

LAS PRINCIPALES REAS DE ESTUDIO DE LA PROTEMICA SON

Identificacin de protenas y caracterizacin de sus modificaciones postraduccionales Protemica de "expresin diferencial"
Estudio de protena las interacciones protena-

ANLISIS PROTEMICO

LA MEDICINA GENMICA

CONCEPTO PREGENMICO DE LA MEDICINA

La Real Academia Espaola define la

MEDICINA como Ciencia y Arte de

precaver y curar las enfermedades del cuerpo humano.

GENOMIC MEDICINE
Genomic medicine can be defined as the use of genomic information and technologies to determine disease risk and predisposition, diagnosis and prognosis, and the selection and prioritisation of therapeutic options.

HOUSE OF LORDS. UK

Genomic Medicine
Science and Technology Committee. 2nd Report of Session 200809

STRATIFIED OR PERSONALISED USE OF MEDICINES

The stratified or personalised use of medicines employs laboratory tests, including pharmacogenetic or pharmacogenomic tests, to stratify a patient group according to their predicted responsiveness to a particular treatment.
Stratified use of medicines helps to improve the effectiveness of treatments by targeting individuals who will respond well to particular treatment based, for example, on genetic tests, or by excluding individuals who are predicted to have an adverse reaction to treatments.

BASE DE DATOS DE ENFERMEDADES PARA CONSULTA AL NCBI

NUMBER OF ENTRIES IN OMIM

Updated 8 May 2012

Totals

19,915

1170

59

65

21,209

Las Etapas hacia la Medicina Genmica

Las Etapas hacia la Medicina Genmica

Interpretar la Secuencia del Genoma Humano

Correlacionar las Variantes genticas con la Enfermedad

Proyecto Genoma Humano

Ejecucin de la Medicina Genmica

LAS BASES DE LA MEDICINA GENMICA

19000 genes
Saccaromyces cerevisiae

GENES ORTLOGOS PRESENTES

Neisseria meningitidis

Adrenoleucodistrofia Alzheimer ELA Huntington Distrofinopatas Parkinson

Gen transportador ABCD1 Presenilina 1 Gen SOD-1 Gen de Huntingtina Gen Distrofina Gen Parkin 2

Caenorhabditis elegans

30000 genes

19000 genes

Mus musculus

50 % protenas 80 % identidad

Drosofila melanogaster

20 % protenas 80 % identidad

LA INTERACCIN GENOMA vs AMBIENTE DETERMINAR RIESGO Y SUSCETIBILIDAD A ENFERMEDAD

PARADIGMA DE LA INVESTIGACIN FARMACOLGICA PREGENMICA

POSTGENMICA

Siglo XXI
MEDICINA GENMICA

Siglo XX
Siglos XVIII-XX

MEDICINA GENMICA BASADA EN EVIDENCIAS

MEDICINA GENMICA
PREDICTIVA PERSONALIZADA

PREVENTIVA

UN DIA EN LA PRCTICA DE UN MDICO GENMICO

La evolucin de las Ciencias micas hace que la MEDCINA sea una Ciencia que debe incorporar los conocimientos del GENOMA, pero a la vez debe investigar en la prctica clnica preventiva y con base en evidencias para prevenir y curar. Requiere de un entrenamiento en las Ciencias micas por parte del actual y del futuro mdico. Se debe incorporar en los programas de Medicina la enseanza y la prctica de la GENMICA
Felipe Garcia Vallejo

GRACIAS