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ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA

M EDICINA - Volumen 58 - N 2, 1998

MEDICINA (Buenos Aires) 1998; 58:228-238

ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA Sociedad Argentina de Investigacin Clnica, Mar del Plata, 30 de Noviembre de 1997 PALABRAS DE APERTURA ELBA GIORGIUTTI GENMEDICA, Instituto de Gentica, Buenos Aires Alguien ha dicho, alguna vez, que la terapia gnica ser la cuarta revolucin en Medicina, en forma consecutiva a la introduccin de los primeros sistemas sanitarios para el control de las infecciones, de la implemen-tacin de la anestesia, y el advenimiento de vacunas y antibiticos. Como todo conjunto de procedimientos innovadores, la terapia gnica plantea, en su aplicacin, conflictos potenciales de diverso orden: mdico, tico, econmico y social. La terapia gnica incluye un conjunto de estrategias cuya particularidad radica en el empleo del material gentico, hoy mejor conocido que dcadas atrs, con una finalidad teraputica. Podemos suponer que algn da todas o casi todas las enfermedades podrn ser combatidas de este modo, e incluso prevenidas (por algo la gentica mdica es, cada vez con mayor elocuencia, una disciplina predictiva). Su eventual aplicabilidad a todas o casi todas las reas de la patologa se fundamenta en el hecho de que los mecanismos de produccin de enfermedad siempre implican la conjuncin de factores genticos y ambientales interactuando dinmicamente en funcin del tiempo. Por consiguiente, podemos modificar unos u otros o ambos para restablecer la salud. Tal vez el hecho tico primigenio (aunque no el nico) consista en que por primera vez, en el laboratorio, el hombre ha sido capaz de sortear las barreras interes-pecficas. As, se ha hecho posible recurrir al cruzamiento interespecfico en el marco de un programa tendiente a beneficiar la salud humana. Se acepta que secuencias gnicas -muchas an desconocidas- son responsables del crecimiento, del desarrollo y de la proliferacin. Quienes trabajan en cncer saben bien que la muerte tambin est programada. Que la naturaleza ha tomado sus recaudos para que el ciclo se cumpla por completo y, que si algo falla -incluyendo la muerte celular- sobreviene la enfermedad. En este contexto se desarrollan las diferentes estrategias de terapia gnica y en este contexto debemos preguntarnos, para cada situacin particular, cmo se maneja el respeto por la autonoma, la privacidad, la equidad, la justicia, y en definitiva la inalienable dignidad del hombre. ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA OSVALDO L. PODHAJCER, CARLOS E. BOYESEN MC REDDIE**, FERNANDO PITOSSI Laboratorio de Terapia Gnica, Instituto de Investigaciones Bioqumicas Luis F. Leloir, Fundacin Campomar, Buenos Aires
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**Abogado, Fundacin Ren Barn. Nos enfrentamos a una revolucin en la que el hombre tiene la posibilidad de transformarse a s mismo y controlar su propia evolucin biolgica. El conjunto de actitudes, convicciones, creencias morales, religiosas y formas de conducta que rigen actualmente en nuestra sociedad son insuficientes para entender y aceptar las consecuencias que los avances biotecnolgicos plantean en el campo de la ingeniera gentica aplicada a la medicina, por lo que resulta imprescindible un profundo debate tico sobre la utilizacin de estas tecnologas. El progreso en el campo de la biomedicina, y en particular en el de la terapia gnica, ha abierto interrogantes que suscitan gran incertidumbre en diversos sectores de la sociedad, respecto al alcance y lmite de esos avances cientficos. A esta situacin se suma que en nuestro pas -y en muchos otros tambin- no existen marcos regulatorios para estas actividades, por lo que los cientficos deben autorregularse de acuerdo con sus propias creencias y convicciones. Dado que el proceso de investigacin y acumulacin de conocimiento no debe estar limitado en s mismo, es la aplicacin abusiva de las diversas tecnologas biomdicas lo que genera preocupacin. Por lo tanto, es fundamental que la sociedad se informe sobre todos los aspectos relacionados con la terapia gnica, y a partir de ello promover un debate para contestar las nuevas preguntas que se plantean. Terapia gnica La terapia gnica es ya una realidad de la medicina molecular. Actualmente existen ms de 250 protocolos clnicos en curso aprobados por la RAC-FDA (Recom-binant Advisory Committee, Food and Drug Adminis-tration) de los Estados Unidos y cerca de 50 en Europa. La aceptacin de que genes defectuosos o inactivos pueden ser reemplazados por genes funcionales est modificando los conceptos teraputicos vigentes1. Esencialmente, la terapia gnica se define como la transferencia in vivo o ex-vivo de una secuencia gentica para reemplazar material gentico defectuoso o conferir una nueva actividad celular. La terapia gnica requiere no slo la introduccin de secuencias de ADN forneo, sino tambin su expresin en forma apropiada. A pesar de que en un inicio se consider a la terapia gnica como un procedimiento apropiado para el tratamiento de enfermedades de origen hereditario, esta estrategia teraputica est siendo aplicada actualmente a enfermedades cardiovasculares, SIDA, cncer y autoinmunidad, previndose el inicio en el corto plazo, de ensayos clnicos en enfermedades neurodege-nerativas1. Proyecto Genoma Humano, diagnstico gentico y terapia gnica En octubre de 1988 se anunci uno de los proyectos ms ambiciosos de la biologa humana, el Proyecto Genoma Humano (HUGO) destinado a descifrar la informacin que reside en todo el genoma humano. A partir de ese momento y durante 6 aos, se destinaron cerca de 40 millones de dlares a estudios relacionados con las implicancias ticas, legales y sociales de la investigacin relacionada con el HUGO. Este programa ha llevado al desarrollo de tests genticos para enfermedades como fibrosis qustica, Corea de Huntigton y cncer de mama y de colon entre otros. Como consecuencia de ello, la deteccin de predisposiciones a enfermedades o enfermedades antes ocultas en la poblacin, signific que para un importante porcentaje de ciudadanos norteamericanos resultara dificultoso obtener un seguro mdico e inclusive un trabajo2. Mientras la posibilidad de conocer la totalidad del genoma humano ser una realidad para el ao 2005,
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es muy difcil que antes de ese momento se obtenga el primer producto comercial para uso en terapia gnica. Este desbalance plantea un conflicto de enormes implicancias sociales: un gran desarrollo de diagnsticos genticos que permitan detectar las ms de tres mil enfermedades de origen hereditario o la predisposicin a enfermedades neoplsicas, y al mismo tiempo la ausencia de un tratamiento adecuado por terapia gnica3. En este contexto, el diagnstico gentico prenatal es el que mayores problemas plantea desde el punto de vista legal dado que al detectarse una enfermedad hereditaria para la que no hay tratamiento, la nica solucin para impedir que esa enfermedad se desarrolle es el aborto eugensico, aceptado en muchos pases, pero que en el nuestro est severamente penado cuando no hay riesgo para la vida de la madre4. Otro tipo de diagnstico que se realiza es el preimplantacional, que puede ser realizado tanto sobre los gametos como sobre el embrin. Actualmente, el descarte de embriones concebidos fuera del seno materno no es ilegal, pero el proyecto de ley que posee media sancin del Senado de la Nacin lo penar al establecer que los embriones sern considerados personas por nacer desde el momento de la concepcin, tanto dentro como fuera del seno materno5. Terapia gnica de clulas germinales La transferencia de genes podra en teora realizarse en clulas somticas o germinales. En el primer caso, se trata de un tratamiento que comienza y termina en el mismo paciente pero no impedir que sus descendientes puedan contraer la enfermedad. Esta es la base de todos los ensayos clnicos actualmente en curso. En el segundo caso, la informacin transferida se transmitir a la descendencia del paciente tratado. Asumiendo que dicho tratamiento sea efectivo y el paciente llegue a la edad adulta con capacidad de procrear, existe una alta probabilidad de que su descendencia enferme. Planteada una situacin con dichas caractersticas surge la siguiente pregunta: se debera en esos casos implantar el gen en la lnea germinal?. Gran parte de la comunidad cientfica, como tambin otros sectores de la sociedad, se oponen a que estas tecnologas se apliquen a la lnea germinal6. La manipulacin gentica de las clulas germinales presenta varios interrogantes que exceden el mbito biomdico: - Tienen los hombres -o un grupo muy reducido de ellos- derecho a manipular y alterar el patrimonio gentico de la humanidad, que hasta ahora ha sido modificado solamente por la propia evolucin de la especie y que le ha permitido a la humanidad sobrevivir durante milenios?. - Si tienen este derecho, cabe preguntarse si el patrimonio gentico pertenece a los hombres como seres individuales o colectivos y por lo tanto si podrn modificarlo indiscriminadamente o es un patrimonio de toda la humanidad, que nicamente deber ser modificado si existe un alto grado de consenso entre todos los seres humanos. Terapia gnica y el concepto de enfermedad Con qu objetivo se utilizar la terapia gnica: a) Teraputico, es decir nicamente para el tratamiento de enfermedades. En ese caso habr que revisar el concepto de enfermedad, dado que ste va habitualmente asociado a diferencias y anormalidades que son consideradas minusvlidas por el individuo o grupo social, pero que no necesariamente tienen que ser consideradas como tales, como por ejemplo el albinismo, la sordera o el enanismo. Creemos que la reflexin es vlida dado que tambin existen diferencias y anormalidades que al ser aceptadas como positivas por la sociedad, no son consideradas enfermedades, como por ejemplo, un alto coeficiente intelectual o una gran fortaleza fsica7.
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b) Eugensico, con el fin de mejorar la raza humana, descartando o modificando el patrimonio gentico de los individuos que al momento de ser concebidos no renan los estndares de normalidad que hayan sido aceptados o impuestos por la sociedad; como por ejemplo la posible utilizacin de la terapia gnica para modificar caracteres que permitan seleccionar ciertas caractersticas de la poblacin; por ejemplo: un hijo rubio con ojos celestes o un trabajador muy fuerte con poco desarrollo intelectual o por el contrario con un gran coeficiente intelectual. Este uso absurdo y abusivo del desarrollo cientfico y tecnolgico caracterstico del nazismo, que haba sido descartado de plano en la mayora de los pases industrializados por la cantidad de violaciones a los derechos humanos que en nombre del mismo se cometieron, podra resurgir vigorosamente con el desarrollo de la ingeniera gentica aplicada a la medicina. Terapia gnica fetal El tratamiento de seres humanos afectados con enfermedades de origen hereditario podra, en teora, ser ms beneficioso en la medida en que se hiciera lo ms temprano posible. Obviamente, sto podra lograrse por terapia gnica durante el embarazo, en etapas donde todava no se hubiera producido dao al tejido fetal. Las ventajas ms importantes seran que el tratamiento intrauterino podra ser dirigido contra la poblacin de clulas primitivas del tejido afectado, durante la etapa en la cual stas an son accesibles y ayudar a evitar la respuesta inmune contra el vector o el gen teraputico8. Esta estrategia teraputica, que ya ha sido iniciada en modelos animales, introducira una tercera opcin en situaciones en las cuales las actualmente existentes son la aceptacin del nacimiento de un chico afectado o la interrupcin del embarazo. A pesar de las dificultades inherentes a este tipo de terapia y las consideraciones de tipo tico, es posible imaginar que una vez que los sistemas de transferencia gentica hayan sido establecidos en animales ser posible iniciar ensayos clnicos en seres humanos dirigidos a la prevencin y el tratamiento de afecciones mdicas severas. Aspectos ticos del uso de vectores virales Retrovirus La experiencia acumulada en el mbito cientfico indica que la transferencia gentica de un fragmento de ADN es un evento con baja eficiencia. Por lo tanto y a lo largo de los ltimos aos se han desarrollado estrategias tendientes a utilizar vehculos de transporte y transferencia de informacin gentica que permitan aumentar dicha eficiencia. Mientras que los vehculos de transferencia no virales como los liposomas no plantean implicancias de tipo tico para su uso, desde su inicio, el uso de vectores de origen viral ha sido centro de un gran debate por la posibilidad de que pudieran crearse, por azar, partculas virales hasta el momento inexistentes. Como en todo desarrollo mdico, el debate inicial se centr en determinar el riesgo potencial. En este sentido y para el uso de retrovirus como vector de transferencia, dos aspectos primordiales fueron considerados: a pesar de que los vectores retrovirales de uso cotidiano tienen delecionado todo su genoma y por ende no pueden replicarse, pueden s insertarse en el genoma de la clula husped por recombinacin homloga. Una de las preocupaciones entonces consisti en que dicha insercin pudiera recombinar con secuencias endgenas del genoma humano generando partculas virales infectivas. En este sentido cabe recordar que aproximadamente el 1% del genoma humano posee secuencias retrovirales, aunque ninguna de ellas activa. Dicha preocupacin se fue desvaneciendo al no observarse la formacin de partculas virales infectivas luego del tratamiento de clulas humanas con retrovirus recombinantes. Asumiendo inclusive la posibilidad de que una partcula
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retroviral infectiva se pudiera formar por recombinacin homloga, sta sera reconocida por el sistema inmunolgico llevando a su eliminacin. Otro aspecto importante que se deriva de la insercin en el genoma de la clula husped es la posibilidad de activar proto-oncogenes o inactivar genes esenciales o supresores de tumores. A pesar de que resulta apresurado sacar conclusiones, no surge de los centenares de ensayos en roedores, primates y humanos realizados hasta el momento evidencia de ningn tipo de activacin o inactivacin de genes como producto de la insercin de retrovirus recombinante9. Adenovirus Otros de los vectores ms utilizados en terapia gnica son los basados en los adenovirus. As como los retrovirus, los vectores adenovirales usados en terapia gnica son incapaces de replicarse; es decir que transfieren la informacin gentica a clulas sin que nuevos virus sean generados. Una gran desventaja del uso de estos vectores en pacientes radica en la respuesta inmune del husped frente al virus lo que limita su uso ya que impide la sucesiva administracin de dosis virales. Incluso, en enfermedades como fibrosis qustica, esto ha impedido la prosecucin de algunos ensayos clnicos10. Dado que la respuesta inmune difiere segn el tejido al cual se le haya administrado el virus y su va de administracin, recientemente se ha conseguido la aprobacin de un ensayo de transferencia de vectores adnovirales recombinantes o voluntarios sanos, con el argumento que la administracin de estos vectores no difiere de ensayos clnicos de fase I que se realizan para el desarrollo de drogas11. Esta ha sido una de las decisiones ms controvertidas tomadas por el RACNIH, uno de los rganos de control de estos ensayos en EE.UU. Ms all de las prevenciones obvias en el uso de vectores adenovirales, la infeccin con la cepa salvaje de adenovirus provoca normalmente sntomas leves similares al resfriado comn, conjuntivitis o infecciones del tracto respiratorio superior. Por otro lado, una vacuna utilizando adenovirus replicativo es usada regularmente por el ejrcito de los EE.UU., habindose vacunado hasta la fecha ms de 10.000.000 de soldados sin haberse observado sntomas clnicos de relevancia12. Perspectivas El desarrollo futuro de la terapia gnica habr de terminar con muchos de los planteos enunciados, siempre y cuando exista consenso de que estos conocimientos deben ser utilizados en funcin del bienestar del hombre y no en detrimento de ste. Por otra parte, cabe preguntarse si los hombres tienen derecho a limitar los avances de la ciencia que tanto bien ha hecho y har a la humanidad y en caso de tenerlo, hasta qu punto debe limitarse la investigacin cientfica. A estos y muchos otros interrogantes deber darse una respuesta, que deber ser legislativa y fruto del consenso de todos los sectores representativos de la sociedad, para que esta legislacin sea acatada y para que el marco regulatorio que se establezca se lo menos arbitrario posible; es decir que no se limite la actividad cientfica y teraputica de estas tecnologas, ni se incurra en un permisionismo desenfrenado. Sera importante tender a que esta legislacin sea uniforme a nivel mundial, dado que si no se crearan nichos o parasos para la experimentacin y aplicacin abusiva de tcnicas de ingeniera gentica, en especial en pases en vas de desarrollo donde los controles estatales son menos estrictos, pero cuyas consecuencias a largo plazo podran afectar a toda la humanidad. Adems, hay que tener en cuenta respecto de los tratamientos de terapia gnica lo atinente a la situacin y presin de los enfermos y las patentes de invencin. Es sabido que los laboratorios invierten sumas millonarias para el desarrollo de estos productos. Por el inters que ello crea, habr que consensuar la manera en que estos tratamientos puedan ser accesibles a toda la poblacin y no se ejerzan
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abusivamente por parte de los laboratorios los derechos de propiedad intelectual, dado que esto ltimo permitira el acceso a estas terapias slo a una pequea parte de la poblacin. Finalmente creemos necesario, para que las futuras soluciones a los interrogantes planteados puedan ser consensuadas, que la sociedad debe estar informada. Al decir informada, nos referimos a la divulgacin de la informacin de modo que sea comprensible por todos los integrantes de la sociedad, situacin que no se corresponde con nuestra realidad. Actualmente se puede afirmar que la informacin fidedigna se centra exclusivamente en lo biomdico, a la que slo tienen acceso los profesionales vinculados con las distintas disciplinas cientficas que tratan estos temas. Pero la mayor parte de la sociedad est desinformada, dado que los avances biotecnolgicos se divulgan a travs de noticias sensacionalistas donde habitualmente se plantean temas como la posibilidad de clonar seres humanos o de poder concebirlos sin que los vulos sean fecundados por espermatozoides. Debemos tener bien claro que las implicancias de los conocimientos biotecnolgicos trascienden estas noticias, que evidentemente venden muchos ejemplares, pero que en muchos casos no condicen con la realidad de lo que se est haciendo en este campo. Debido a las consecuencias que el uso de estas tecnologas acarrear, es necesario que el hombre medio pueda comprender cules son los conflictos -legales, ticos, religiosos y sociales- que se plantean y as participar en un debate que nos compete a todos. Bibliografa 1. Culver KW. Measuring success in clinical gene therapy research. Molecular Medicine Today 1996; 2: 234-6. 2. Marshall E. The genome programs conscience. Science 1996; 274: 488-90. 3. Lapham EV, Kozma C, Weiss JO. Genetic discrimination: perspectives of consumers. Science 1996; 274: 621-4. 4. Cdigo Penal de la Nacin, Libro segundo, Ttulo 1, captulo, art. 85, 86, 87 y 88. 5. Proyecto de ley de Reproduccin Humana Asistida, sancionado el 2 de julio de 1997 por el Honorable Senado de la Nacin. 6. Miller AD. Human gene therapy comes of age. Nature 1992; 357: 456-60. 7. Annas G, Elas S. If gene therapy is the cure, what is the disease?. In Annas G, Elas S (Eds). Gene Mapping Oxford: University Press, 1992; p. 128-41. 8. Coutelle C, Douar AM, Colledge WH, Froster U. The challenge of fetal gene therapy. Nature Medicine 1995; 1: 864-6. 9. Podhajcer OL. Terapia Gnica: de la ficcin a la realidad. Ciencias e Investigacin 1997; 48: 67-81. 10. Marshall E. Gene Therapys growing pains. Science 1995; 269: 1050-5. 11. Featherstone C. Testing gene therapy vectors in healthy volunteers. Molecular Medicine Today 1997; 3: 277. 12. Kremer EF, Perricaudet M. Adenovirus and adeno-associated virus mediated gene transfer. The British Council 1995; 51: 31-44. *Desarrollada durante la reunin anual de la Sociedad Argentina de Investigacin Clnica, Mar del Plata, noviembre 1997

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ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA CON OLIGONUCLEO- TIDOS ADOLFO M. IRIBARREN Instituto de Investigaciones en Ingeniera Gentica y Biologa Molecular (INGEBI-CONICET), Buenos Aires El uso de oligonucletidos como nuevas drogas basadas en el principio de terapia gnica tuvo su origen en el desarrollo de un nuevo campo denominado antisense o antisentido. Esta estrategia, experimentada por primera vez por Zamenick y Stephenson1, permite inhibir selectivamente la expresin de un determinado gen, es decir inhibe la formacin de una protena especfica. Estos compuestos son considerados una nueva generacin de drogas, ya que si se inhibe la produccin de una protena que es fundamental para un virus o una clula cancergena, estos compuestos se convierten en frmacos altamente especficos contra estas enfermedades. Esta estrategia antisentido es parte de un nuevo enfoque de la farmacologa, en el cual las drogas son diseadas con el conocimiento e informacin provista principalmente por la biologa molecular. El principio de accin de la estrategia antisentido es simple. Se deben sintetizar oligonucletidos con una secuencia de bases complementaria, o antisentido, a un segmento del ARNm que da origen a la protena cuya produccin se quiere inhibir. Este fragmento sinttico reconocer y se aparear con esa secuencia objetivo y producir la inhibicin de la expresin gnica. El uso de oligonucletidos en terapia gnica presenta ventajas respecto de los frmacos tradicionales. El desarrollo de estos ltimos involucra el screening y sntesis de varios miles de distintas molculas. Por el contrario, el uso de oligonucletidos hace posible disear frmacos utilizando un nico tipo de compuestos, los nucletidos modificados. La unin de estos monmeros en diversas combinaciones, permite obtener las secuencias adecuadas para producir, por ejemplo, drogas antitumorales o antivirales. Adems, las drogas tradicionales actan por interaccin con protenas y por consiguiente, inhibiendo un paso metablico. En cambio los oligos interaccionan a nivel de cidos nucleicos y por consiguiente actan en un estado ms temprano de la enfermedad. Finalmente, estas molculas prometen una gran especificidad ya que una secuencia de 18 bases es unvoca en el genoma humano. Originalmente el principio de accin de estas drogas fue postulado a travs de un proceso que implica la interrupcin de la traduccin debido a interferencia con procesos ribosomales debido a la formacin del hbrido oligo/ARN, pero investigaciones posteriores han demostrado que existen mecanismos alternativos. Algunos de ellos involucran por ejemplo la formacin de triples hlices2. En esta estrategia el oligo es dirigido directamente al gen, unindose en la ruta mayor del ADN. La inhibicin estrica de interacciones ADN/protenas debido a la formacin de triples hlices origina un mecanismo de represin, siendo una ventaja de este mtodo el nmero reducido de molculas que deben ser inactivadas. Otro potencial mecanismo de accin de los oligos se basa en la idea de mimetizar regiones de doble cadena de ADN que son reconocidas por factores de transcripcin o por protenas que se unen a cidos nucleicos. De esta forma el fragmento sinttico de ADN competira y secuestrara esos factores, impidiendo que ejerzan su actividad3. Ms recientemente, el uso de oligonucletidos quimeras, compuestos de segmentos de ARN y de ADN, demostraron la factibilidad de una aplicacin alternativa que no implica la inhibicin de la expresin gnica sino la correccin de una mutacin. El mecanismo de accin en este caso es la activacin de las reacciones de recombinacin por hbridos ADN-ARN4. Para que los oligonucletidos tengan caractersticas apropiadas como drogas deben ser modificados qumicamente. Estas modificaciones tienen el objetivo principal de hacerlos resistentes a la degradacin
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por nucleasas, ya que los oligonucletidos naturales son rpidamente degradados por estas enzimas. Adems, estas modificaciones qumicas pueden influir en otras caractersticas como selectividad y mejoramiento de la penetracin celular5. Entre las numerosas modificaciones propuestas, la utilizada ms ampliamente es la que sustituye un oxgeno de la unin internucleotdica por un azufre. Estos compuestos se denominan fosforotioatos y son la primera generacin de drogas antisentido. En la actualidad existen numerosos ensayos clnicos con pacientes, como se aprecia en la Tabla 16. Si bien los oligonucletidos antisentido se diferencian de las drogas tradicionales por su diseo y su mecanismo de accin, comparten caractersticas comunes. Son molculas relativamente pequeas comparadas con las macromolculas biolgicas, en particular los cidos nucleicos utilizados en otras estrategias de terapia gnica y por consiguiente carecen de los problemas ticos relacionados con integraciones random o reordenamientos genticos. Adems, su farmacocintica y farmacodi-nmica pueden ser evaluadas por mtodos tradicionales. Sin embargo, potenciales procesos mutagnicos producidos por estas molculas podran ser objeto de implicancias ticas. Estos posibles mecanismos mutagnicos podran ser clasificados segn si son producidos por interaccin directa (hibridizacin) con ADN genmico o producidos por productos de degradacin de los oligos. Uno de los mecanismos directos sera la formacin de triples hlices. Este mecanismo puede ser descartado debido a los requerimientos de secuencias necesarios para este tipo de interaccin (slo se reconocen zonas de polipirimidinas y por consiguiente este tipo de secuencias son descartadas en el diseo de los oligonucletidos antisentido). Otro proceso que implica hibridizacin es que los oligos puedan actuar como primers de polimerasas. Como ya se ha mencionado, los oligonucletidos son degradados rpidamente por nucleasas y aunque sus anlogos qumicamente modificados tienen un tiempo de vida medio mayor, finalmente siguen sus mismos pasos metablicos. Por consiguiente, stos son potenciales productos mutagnicos que podran inhibir o participar en procesos normales tales como la biosntesis de ADN genmico. En el caso de los oligonuclotidos fosforotioatos la degradacin in vivo puede producir por ejemplo 5'-tiofosfatos que podran ser convertidos a 5'-O-(1-tiotrifosfatos) que potencialmente seran factibles de ser utilizados en la biosntesis de ADN. Sin embargo todos los estudios realizados hasta el momento tanto en animales como sobre varios centenares de personas durante los ensayos en humanos de fase I, siguiendo todos los protocolos internacionales de pruebas de genotoxicidad y con cantidades de oligonucletidos fosforotioatos muy superiores a las necesarias clnicamente, no han demostrado ningn tipo de efectos txicos6. Respecto a la toxicidad a largo plazo estos compuestos estn siendo analizados. Quiz sea importante recalcar la diferencia tica del uso de oligonucletidos respecto de otras estrategias de terapia gnica. Las molculas utilizadas son relativamente pequeas, factibles de ser perfeccionadas qumicamente y cuyos procesos farmacocinticos y farmacodinmicos pueden ser analizados tradicionalmente. Todos estos motivos hacen que el uso de oligos en terapia gnica haya tenido durante los ltimos aos un gran avance y es de esperar que en un futuro no muy lejano encuentren su aplicacin en clnica mdica. Bibliografa 1. Zamenick PC, Stephenson ML. Inhibition of Rous sarcoma viral RNA translation by a specific oligodeoxyribonu-cleotide. Proc Natl Acad Sci USA 1978; 75: 285-8. 2. Cooey M, Czernuszewica G, Postel EH, et al. Site specific olignucleotide binding represses trascription of the human c-myc gene in vitro. Science 1988; 241: 456-9. 3. Bielinska A, Shivkasan RA, Zhang L, Nabel G. Regulation of gene expression with double-stranded
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phosphorothioate oligonucletides. Science 1990; 250: 997-1000. 4. Cole-Strauss A, Yoon K, Xiang Y, Byrns BC, Rice MC, Gryn J, et al. Correction of the mutation responsible for sickle cell anemia by an RNA-DNA oligonucleotide. Science 1996; 273: 1386-9. 5. Englisch U, Gauss DH. Chemicaly modified oligonu-cleotides as probes and inhibitors. Angew Chem Int Ed 1991; 30: 613-29. 6. Marshall A, Castellino A. Antisense 97: a roundtable on the state of the industry. Nature Biotechnology 1997; 15: 519-24. *Desarrollada durante la reunin anual de la Sociedad Argentina de Investigacin Clnica, Mar del Plata, noviembre 1998 Tabla 1 Producto Enfermedad Status clnico Empresa Fomivirsen/ CMV retinitis Fase III Isis ISIS 2922 ISIS 2302 enfermedad de Crohn Fase II Isis/Boehringer colitis ulcerosa Ingelheim rechazo transplante renal artritis reumatoidea psoriasis GEM 132 infeccin sistmica de CMV Fase II Hybridon GEM 91 infeccin de HIV-1 y SIDA Fase II Hybridon LR-3280 prevencin de restenosis por angioplastia Fase II Tanabe Seiyaku G3139 linfoma no-Hodgkin Fase I/II Genta/Lynx AML, CML, AML/CML GEM 132 CMV retinitis Fase I/II Hybridon ISIS 3251/ Cncer Fase I Isis/Novartis CGP 64128A ISIS 5132/ Cncer Fase I Isis/Novartis CGP 69846A AR 177 HIV Fase I Aronex Gps 0139 HIV Fase I Chugai *Desarrollada durante la reunin anual de la Sociedad Argentina de Investigacin Clnica, Mar del Plata, noviembre 1998

ASPECTOS ETICOS DE LA TERAPIA GENICA ES LA TERAPIA GENICA DIFERENTE DE LAS OTRAS TERAPIAS?
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MARTIN ROUBICECK Departamento de Gentica, Universidad Nacional de La Plata Una persona afectada de un defecto gentico ES enferma, en comparacin con la que padece un mal no gentico, de quien puede decirse habitualmente que ESTA enferma. Esto traduce el hecho que los defectos genticos son permanentes, no tienen curacin en el sentido de revertir las causas, y hasta ahora slo pueden ser tratados sus efectos dainos. Por ello, la herramienta de trabajo del genetista mdico se llama asesoramiento gentico, y su objetivo principal es brindar informacin sobre los riesgos de recurrencia de algo que ya ocurri. Ante este panorama, no caben dudas que los genetistas mdicos esperamos con mucho inters la perspectiva de disponer de una teraputica etiolgica. Terapia, o tratamiento, se puede definir como accin o procedimiento para lograr una curacin, mejora, alivio, u otro efecto considerado beneficioso, para una persona que padece una enfermedad, un sntoma molesto o un sufrimiento. La terapia gnica difiere de las dems terapias? Y si as fuera, en qu difiere?. A ese respecto, los argumentos a invocar podran ser: - Que en forma permanente altera la constitucin gentica del individuo. Pero cabra comentar que la quimioterapia y la radioterapia tambin pueden alterarla, a veces con carcter permanente; que la hemoterapia la altera parcial y transitoriamente (quimerismo), que los trasplantes de rganos introducen material genticamente extrao al receptor, alterando en parte su constitucin gentica, y que existe la posibilidad de una terapia gnica de duracin limitada. - Que puede tener efectos indeseables sobre otros genes y sus funciones en el organismo1-3. Pero la mayora de las terapias tienen riesgos, a veces considerables (medicamentos, radiaciones, ciruga). - Que son procedimientos en vas de experimentacin y por tanto todava no probados adecuadamente2. Pero cualquier terapia nueva tiene que pasar por etapas experimentales, y ello vale para toda innovacin, a ms de la terapia gnica. - Que interfiere con el orden establecido en la naturaleza, con la obra creativa divina. Pero toda terapia, de una manera u otra, interfiere con el proceso natural del padecimiento, y no es ms antinatural que el uso de una vacuna, antitoxina, transfusin, radiacin, hormona natural o biosinttica, u otra sustancia qumica. Con ese criterio tendra que cuestionarse cualquier intervencin mdica. - Que podra dar pie para intentar otras modificaciones gnicas que no son realmente teraputicas, justificando en consecuencia el argumento de la pendiente resbaladiza4, 5. En ese contexto, es indudable que toda innovacin, invento o descubrimiento puede ser usado tanto con fines beneficiosos como para producir dao; ello cabe tambin para la dinamita, la energa atmica, los rayos lser, los aviones, la morfina, y tantos ms. No son los descubrimientos en s sino el uso que se les da, lo que puede dar lugar a efectos benficos o perjudiciales. - Que al permitir la sobrevida normal del individuo afectado, podra deteriorarse la constitucin gentica de las generaciones futuras, porque no seran eliminados por seleccin natural los genes alterados cuando la terapia gnica fuera slo somtica6, 7. Este era el argumento esgrimido por los genetistas de los comienzos de este siglo al expresar temor por un progresivo deterioro del genoma humano, ya que los avances de la medicina habran de permitir la supervivencia de los dbiles en la lucha por la vida darwiniana. Me pregunto si, con lo frecuente que son actualmente la ortodoncia y la ciruga plstica de nariz, en pocas generaciones ms todos los humanos tendrn narices grandes y dientes torcidos... Segn los antedichos comentarios, podra equipararse a la terapia gnica con otras formas de teraputica
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universalmente aceptadas. Con la que quizs presenta mayor afinidad, es con los transplantes de rganos1. Por qu se efectan los transplantes? Porque el o los rganos del receptor estn deficientes, ausentes o sin funcionar, sea por causas genticas/hereditarias o adquiridas, y no se dispone de otro medio ms sencillo para reemplazarlos. Si el defecto o la falta de funcin radicara en un gen o en su mecanismo de accin, la terapia ideal consistira en introducir, no ya la sustancia (protena) que el gen debera producir, sino directamente el gen en cuestin y no necesariamente en todas las clulas del organismo, sino slo en aquellas que lo deberan tener en forma activa, p.e. el gen del CFTR de fibrosis qustica en el epitelio respiratorio (y quizs en el pncreas), el gen de la distrofina en los msculos afectados en caso de distrofia de Duchenne o de Becker, el gen de la betaglobina en la mdula sea en la talasemia o en la anemia falciforme, e innumerables ejemplos ms. Si bien las dificultades tcnicas parecen formidables y los riesgos y obstculos numerosos, no seran por ello insuperables. En toda forma, restan varias dudas, incertidumbres y cuestiones a ponderar. - Una duda razonable sera la induccin de efectos deletreos imprevisibles en forma consecutiva a la insercin de un gen en cualquier parte del genoma del individuo2, 3. Este riesgo tendr que ser analizado y evaluado frente a los posibles efectos beneficiosos del procedimiento, tal como ocurre con cualquier innovacin teraputica. - Otra preocupacin quizs algo ms genuina, y que merecera nuestra reflexin desde el punto de vista tico, se refiere a la posibilidad de que, en lugar de recurrir al transplante de genes con fines estrictamente teraputicos a fin de obtener una curacin, mejora o alivio de una condicin patolgica, se use con el objeto de lograr una modificacin pequea, sutil o trivial. Es decir, un enhancement gentico, tal como lo define la literatura inglesa4, 5. Los posibles ejemplos son numerosos, entre ellos una mejora de la estatura, el desarrollo muscular, el talento musical, la capacidad intelectual, el color de los ojos o de la piel, el crecimiento del pelo, el comportamiento adictivo, etc. Ha sido comentado5 cuan tenue es la lnea de separacin entre el uso teraputico genuino, tal el caso de un gen que favorece el desarrollo del tejido muscular en un individuo con distrofia, y su empleo en un individuo sano, con el exclusivo fin de un mayor desarrollo de sus masas musculares, para as convertirlo en un buen atleta. Al respecto, cabe recordar al Prof. Voronoff, quien a comienzos de este siglo ofreca transplantes de testculos de monos a pacientes con impotencia o hipogonadismo; su xito, si es que tuvo alguno, debe haber sido muy transitorio y limitado al perodo de circulacin de los andrgenos del transplante, antes de su reabsorcin o rechazo. Hoy en da esa propuesta se suple con andrgenos puros, naturales o sintticos, y de efecto tambin efmero. Se podran discutir los aspectos ticos de ese tipo de indicaciones en casos de dudosa justificacin mdica. Por ejemplo, hoy se ofrece el uso de hormona de crecimiento biosinttica para nios sanos cuyo nico problema es una talla ms baja con respecto a la que sus ideales (o los de sus padres) demandan. Eso ya es un tipo de enhancement o moldeo que resulta ticamente cuestionable, sin por ello implicar mtodos tan complejos y costosos como la terapia gnica. Ni que decir de la ciruga esttica, la ortodoncia y las muchas intervenciones utilizadas en la actualidad para lograr una mejor imagen frente a la sociedad. Cules son las motivaciones de estos intentos de modificar nuestro fenotipo/genotipo? En parte, impuestas por una sociedad mercantilista, y en el caso individual, para satisfacer la vanidad, la competitividad y la codicia, y tambin por estupidez. - El otro dilema genuino es el de tipo econmico. Sin duda se trata de procedimientos costosos, quizs del orden del costo de transplantes de rganos, o incluso mayor. De introducirse la terapia gnica en el arsenal mdico de rutina, los recursos disponibles podran no ser suficientes para ofrecerla al pblico en general. Se planteara entonces el mismo problema hoy inherente a los transplantes de hgado, de mdula y otros tambin inaccesibles para muchos pacientes. El desafo para la tica mdica ser reflexionar
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sobre las causas, las motivaciones y los fundamentos de nuestras opciones, tendencias y prioridades, as como sobre las escalas de valores que poseemos o que nos pretendan imponer, y tambin sobre la responsabilidad individual y colectiva frente a estas perspectivas del futuro inmediato, con sus fascinantes posibles pero tambin con sus indudables riesgos. Estimo que el anlisis minucioso, el trabajo interdisciplinario y el consenso, sern las vas adecuadas y necesarias para superar ese desafo, y de ese modo poder esperar un alivio del sufrimiento y la recuperacin de la salud para muchos afectados y sus familias. Este simposio es un paso apropiado en esa direccin, al incluir a especialistas que forman parte tanto de los campos cientficos y tcnicos, como asistenciales y jurdicos. Quizs un futuro simposio interdisciplinario llegue a incluir a alguien que est padeciendo un defecto hereditario, para as conocer su propia vivencia y su punto de vista. Una palabra final sobre el tema de la terapia gnica germinal, es decir aquella pasible de ser transmitida a la descendencia. En la actualidad, esa idea est rechazada en casi todos los mbitos, sean mdicos, bioticos, filosficos y religiosos, y ello en base a que se tratara de manipular a las futuras generaciones sin su consentimiento. Sin embargo, despus de haber asistido al sufrimiento de nios y sus familias en casos tales como distrofia muscular Duchenne, enfermedad de Tay-Sach, enfermedad de WerdnigHoffmann y tantas otras, me pregunto si, ante la posibilidad de introducir el gen normal en el genoma de los afectados y de los heterocigotas, incluso en sus gnadas, yo llegara a aceptarla como vlida. Es un tema a debatir con honestidad y respeto mutuo. Bibliografa 1. Suzuki D, Knudtson P. Terapia gnica: la diferencia moral entre clulas somticas y germinales. En: Gentica, Madrid, Tecnos.; 1991; p 160-84. 2. Schatz C, Lamy D. Los riesgos asociados al trasplante de genes. Mundo Cientfico 1995; 153: 28-9. 3. Editorial. Supervising gene therapy, openly. Lancet 1997; 350: 79 4. Miller HI. Gene therapy for enhancement. Lancet 1994; 344: 316-7. 5. Vogel G.From science fiction to ethics quandary. Science 1997; 277: 1753-4. 6. Ledley FD. Somatic gene therapy for human disease: a problem of eugenics? Trends Genet 1987; 3: 112-5. 7. Vogel F, Motulsky AG. Human gene therapy. Biological future of manking. En: Human Genetics. Problems and Approaches. 3a ed. Berlin Springer 1997; p 736-49. 8. Wivel NA, Walters L. Germ line modification and disease prevention: some medical and ethical perspectives. Science 1993; 262: 533-8.

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