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Su manejo incluye principalmente la prevención de suaparición, con el manejo de factores precipitantes; disminu-ción o rotación de opioides y manejo sintomático, intentandomantener siempre un buen control del dolor.
Palabras claves:
neurotoxicidad, opioides, delirium, aluci-naciones, hiperalgesia.
INTRODUCCION
El uso de opioides ha aumentado en forma impor-tante en los últimos años, ya sea por la aparición denuevos opioides y nuevas formulaciones de uso, co-mo por un mejor conocimiento de sus indicaciones,tanto en dolor oncológico como en dolor crónico be-nigno (1). Aesto también ha contribuido la crecienteevidencia en favor de los opioides como parte delmanejo del dolor neuropático (2-5).Con el mayor uso de los opioides también ha au-mentado la aparición de efectos secundarios, des-cribiéndose con cada vez mayor frecuencia síntomasdel ámbito neurológico, desde trastornos cognitivoshasta convulsiones, que han ido constituyendo lo queen el último tiempo se ha denominado “síndrome deneurotoxicidad inducida por opioides (NIO)”, el cuáles causado por la acumulación de ciertos metabolitostóxicos de los opioides.El presente estudio tiene por objetivo revisar estesíndrome, sus causas, su cuadro clínico y principal-mente su manejo.
Metabolismo de los opioides
Se conoce por estudios en animales y experienciasclínicas que los opioides están relacionados con la
——————————Neuróloga-Especialista en DolorUnidad de Tratamiento del Dolor-Hospital Militar de SantiagoChile
Recibido: 17/08/2008 Aceptado: 06/09/2008
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REVISIONES
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521
Rev. Soc. Esp. Dolor8: 521-526; 2008
Síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO).
 M. L. Cid 
Cid M. L.
Opioid induced-neurotoxicity syndrome (OIN) 
 ABSTRACT
The opioid induced neurotoxicity (OIN) is an adverse ef-fect for opioids use, described in the last years. Because theaccumulation of toxic metabolites, especially M3 Glucuronideof morphine, cause neuronal hiperexcitability, patients candevelop cognitive failure, delirium, hallucinations, myoclonus,seizures and hyperalgesia. The most vulnerable patients areold people, patients with dehydration and renal failure.Its treatment include prevention, with the management oftrigger factors , decrease or change opioids and symptomaticmanagement, trying to keep the good control of pain.
Key words:
neurotoxicity, opioids, delirium, hallucinations,hyperalgesia.
RESUMEN
El síndrome de neurotoxicidad inducido por opioides (NIO)es uno de los efectos adversos del uso de estos fármacos des-crito en los últimos años. Su aparición de debe a la acumu-lación de metabolitos tóxicos, principalmente el M3Glucurónido de la morfina; los cuáles pueden provocarhiperexcitabilidad neuronal, con desarrollo de alteracionescognitivas, delirium, alucinaciones, mioclonias, convulsionese hiperalgesia. Especialmente vulnerables a estos efectos sonlos pacientes mayores o con factores de riesgo como insufi-ciencia renal o deshidratación.
 
producción de efectos adversos tóxicos, ya sea en for-ma directa o a través de sus metabolitos (6).La morfina ha sido el opioide más estudiado, lacuál, como la mayoría de éstos, sufre metabolizaciónhepática. Se conjuga en el hígado con ácido glu-curónico, y entre otros, produce dos de sus metaboli-tos más conocidos y estudiados: morfina 3glucurónido (M3G) y morfina 6 glucurónido (M6G)(6-9).El M6G tiene gran afinidad por receptores mu y esresponsable de los efectos secundarios clásicos de losopioides (náuseas, vómitos, constipación, depresiónrespiratoria) (6,7).El M3G tiene menos afinidad por receptores opi-oides, pero sí por receptores N-metil-D-Aspartato(NMDA), receptores activados por glutamato, aminoá-cido excitatorio que actúa en los centros de control deldolor(10). Este metabolito produciría hiperexcitabili-dad neuronal y por tanto pareciera ser el responsablede los efectos de neurotoxicidad (6,7,9).
Cuadro clínico de NIO
El síndrome de neurotoxicidad incluye al-teraciones cognitivas, delirio, alucinaciones, mio-clonías, convulsiones e hiperalgesia (6,7).Existen ciertas condiciones o factores de riesgopara desencadenar este cuadro, que son importantesde tener en consideración al indicar opioides (7,11):- dosis altas de opioides.- rápida escalada de dosis.- pacientes en terapia prolongada con opioides.- edad avanzada.- deterioro orgánico cerebral.- deshidratación.- insuficiencia renal.- uso concomitante de otros fármacos de accióncentral como antidepresivos, benzodiacepinas,anticolinérgicos.Los síntomas de neurotoxicidad que se presentanse describen a continuación:
1. Alteraciones cognitivas:
como confusión,sedación, déficit de atención y cálculo, quepueden ser fluctuantes.
2. Delirium:
que corresponde a una disfunción re-versible del sistema nervioso central, de cursoagudo o subagudo, secundario a alguna al-teración médica, metabólica o farmacológica.Se caracteriza por (DSM IV) (12):- Alteración del nivel de conciencia y dificultadpara mantener y dirigir la atención.- Alteraciones cognitivas (memoria, orientación,lenguaje) no explicados por demencia previa.- Evolución rápida y fluctuante durante el día.- Evidencia de un proceso patológico subya-cente.
3. Alucinaciones:
son alteraciones de la percep-ción, ya sean visual, auditiva o táctil. Puedenser parte del delirio.
4. Mioclonías y convulsiones:
las miocloníasson movimientos repentinos, breves e involun-tarios de uno o varios grupos musculares (mul-tifocales), siendo estas últimas las másfrecuentemente asociadas a uso de opioides.Pueden ser de inicio nocturno y progresarluego durante el día. Su presencia se ha asocia-do al uso de opioides junto con antidepresivosy antipsicóticos, y a daño renal (6,7). Even-tualmente pueden evolucionar a convulsionestónico clónicas generalizadas (6,9). La apari-ción de convulsiones se ha visto mayormenterelacionada al aumento brusco de dosis o a do-sis altas de opioides (7,13). Pacientes más vul-nerables parecen ser aquellos que usan otrosfármacos que disminuyan el umbral convulsi-vante (14) o pacientes epilépticos. Se debe te-ner precaución con el uso de meperidina, yaque la acumulación de uno de sus metabolitos,la normeperidina, de vida media larga, se havisto muy relacionada con la aparición de cri-sis convulsivas generalizadas, por lo que el usocrónico de este opioide debe ser evitado(15,16). Se han postulado muchas causas sobreel origen de las mioclonías y convulsiones se-cundarias a opioides, el M-3-glucuronido, através de su acción en receptores NMDA,parece ser el principal responsables de estahiperexcitabilidad central (17), pero hay estu-dios que describen una acción directa de lamorfina en dosis altas, en los subtipos de re-ceptores opioides mu y kappa en el hipocam-po, con desinhibición de ciertos gruposneuronales(18). Pero todavía faltan más estu-dios sobre el tema.
5. Hiperalgesia y alodinia:
la sensibilidad anor-522M. L. CIDRev. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 15, N.º 8, Noviembre-Diciembre 2008
 
mal al dolor ocurre en cuadros de dolor de tiponeuropático, que se manifiesta por hiperalgesia,que es la respuesta exagerada o despropor-cionada ante un estímulo doloroso, y por la alo-dinia que corresponde a una respuesta dolorosaante un estímulo inocuo. El uso de opioides, es-pecialmente en forma crónica, puede tambiénasociarse al desarrollo de hipersensibilidad aldolor, compartiendo mecanismos celulares in-volucrados en el dolor neuropático (1). Suaparición podría estar relacionada con elmetabolito de la morfina M3G, el cual activa demanera indirecta receptores NMDA, localizadostanto a nivel espinal como supraespinal, permi-tiendo (al igual que al activarse por glutamato)la entrada masiva de calcio en el interior de lasneuronas, con elevación del NO intracelular, loque lleva a una depolarización celular manteni-da y a un estado de hiperexcitabilidad, que fa-vorecen la aparición de los fenómenos dehiperalgesia y alodinia (7,19,20).
Manejo del síndrome de neurotoxicidad inducidoporopioides
Ante la sospecha de NIO, siempre se debe descar-tar otras etiologías que por sí solas sean responsablede los síntomas, como encefalopatías tóxico metabóli-cas por falla renal o hepática, infecciones (infeccionesdel tracto urinario especialmente en pacientes ma-yores), alteraciones hidroelectrolíticas, hipercalcemia,aparición de metástasis cerebrales, efectos adversos defármacos como benzodiacepinas, anticolinérgicos, do-sis altas de corticoides, síndrome de abstinencia, etc.Si se confirma que los síntomas son secundarios aluso de opioides se recomienda el siguiente manejo:
1. Hidratación:
para favorecer la rápida elimi-nación de los metabolitos responsables de laNIO (21,22).
2. Disminuirlas dosis de opioides:
si el dolor es-tá controlado se recomienda disminuir entre el25-50% de la dosis, con la disminución de losefectos adversos y manteniendo buen control deldolor. Considerar el uso de analgésicos coadyu-vantes y bloqueos anestésicos regionales (22).
3. Cambiarruta de administración del opioide:
hay evidencias de que la administración par-enteral podría reducir la acumulación demetabolitos tóxicos versus la vía oral. Otrasvías deben tenerse en cuenta como la transdér-mica, e incluso la epidural (22).
4. Rotación de opioides:
la rotación de opioideses una estrategia importante en el manejo de laNIO por dos motivos. Primero, permite retirarel opioide responsable de los síntomas, elimi-nando sus metabolitos tóxicos, manteniendo unbuen control del dolor (7). Para esto tradi-cionalmente se ha usado como segundo opioideaquellos que no presente metabolitos clínica-mente significativos, como Oxicodona, Meta-dona y Fentanyl, con resultados exitosos enremisión de los síntomas en diversas publica-ciones (23-26). Sin embargo hay algunos re-portes sobre neurotoxicidad asociada al uso deFentanyl (27) y metadona (28). Es probable quela suma de factores de riesgo (especialmente in-suficiencia renal), el uso de dosis altas de opi-oides más una variabilidad genética seanresponsables de la respuesta de un individuo adeterminado opioide.En segundo lugar la rotación de opioides per-mite disminuir las dosis equivalentes usadas delnuevo opioide; ya que se sabe que la adminis-tración repetida de un opioide lleva a desarrol-lar fenómenos de tolerancia, con necesidad deincrementar las dosis para mantener la mismapotencia analgésica (y por tanto con mayor acu-mulación de metabolitos tóxicos). Un segundoopioide podría presentar diferente afinidad porlos receptores, con menor tolerancia cruzada, locual permite usar menores dosis para la mismaanalgesia, con el consiguiente menor efecto entoxicidad (17,29). De estos fenómenos de toler-ancia también es responsable en parte elmetabolito M3G de la morfina, al unirse a re-ceptores NMDA, activando una cascada de me-diadores químicos, lo cual lleva a desacoplar laproteína G del receptor opioide, haciéndolomenos respondedor a la acción de los agonistasopioides (30).
5. Manejo sintomático de la NIO:
se puede re-alizar junto con las medidas anteriores un mane- jo específico de los síntomas neurológicos quepresenta el paciente.
Sedación:
solo si es muy importante y persis-tente se puede sugerir el uso de psicoestimu-lantes como metilfenidato o pemolina (7). ESÍNDROME DE NEUROTOXICIDAD INDUCIDO POR OPIOIDES (NIO)523
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