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PATOGNESIS VIRAL
Kenneth L. Tyler Academic Press Encyclopedia of Virology 2e Granoff, Alan.; Webster, Robert. http://apresslp.gvpi.net/apvirol/lpext.dll?f=templates&fn=main-h.htm Traduccin y adaptacin: Pedro E, Morn Junio -2004 INTRODUCCIN El trmino patognesis deriva de dos palabras griegas y puede traducirse como el origen de la enfermedad. El estudio de la patognesis viral, por lo tanto, implica el conocimiento de los procesos mediante los cuales un virus produce enfermedad en el hospedador. Es importante recordar que un virus puede ingresar y replicar en un hospedador, y an inducir una respuesta inmunolgica, sin producir signos ni sntomas de enfermedad. Para muchos virus, la mayora de las infecciones, bajo circunstancias normales, son asintomticas. La infeccin puede ser de corta duracin y auto limitada (aguda), puede ser de duracin prolongada (crnica), o persistir durante toda la vida del hospedador. Para algunos virus, como el de la influenza, la infeccin aguda es seguida por la eliminacin del virus y la produccin de inmunidad contra la reinfeccin por la misma cepa viral. En otros casos, como en los herpes virus, la infeccin aguda es seguida por la persistencia del virus en un estado no infeccioso denominado LATENCIA, a partir del cual puede haber reactivaciones peridicas y diseminacin. Otro modelo de infeccin incluye infeccin aguda seguida por diseminacin continua del virus desde los tejidos infectados. En estos casos hay una falla en la respuesta inmune del hospedador para eliminar completamente al virus. Esto puedo ocurrir como consecuencia de las estrategias utilizadas por el virus para eludir los mecanismos de inmunidad del hospedador. Dentro de esas estrategias se pueden mencionar: restriccin de la expresin gnica viral, infeccin delimitada a sitios inmunologicamente privilegiados, rpida evolucin de variantes antignicas virales, supresin o interferencia viral con las defensas celular, humoral o mediada por citoquinas. En el modelo clsico de la infeccin aguda, el dao celular ocurre como resultado directo de la replicacin y liberacin de partculas virales. De todos modos, est ampliamente reconocido que los virus tambin pueden producir enfermedad utilizando otros tipos de mecanismos, por ejemplo mediante la induccin de neoplasias (oncognesis), supresin del sistema inmune y alteracin de funciones celulares especficas sin necesidad de matar la clula blanco. La patognesis viral puede ser analizada como una serie de interacciones entre el virus y el hospedador. Aunque los pasos especficos en este proceso pueden diferir de acuerdo al tipo de virus y de hospedador, puede considerarse un esquema general aplicable a la mayora de los casos: 1- ingreso a un hospedador susceptible. 2- replicacin para aumentar su poblacin.

2 3- diseminacin desde el sitio de entrada hasta los tejidos blanco, donde se produce la infeccin y el dao a poblaciones celulares u rganos en particular (produccin de enfermedad). 4- diseminacin al ambiente. 5- persistencia en el ambiente. 6- transmisin a nuevos hospedadores recomenzando un nuevo ciclo. Para una mejor comprensin de la patognesis viral podemos considerar en forma particular, cada uno de los pasos del ciclo de infeccin viral. 1 INGRESO AL HOSPEDADOR Las vas de ingreso al organismo mas comunes son: a travs de la piel, tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, tracto urogenital y conjuntiva. 1. 1 - PIEL En circunstancias normales la piel es una barrera efectiva contra la entrada de virus al organismo. Las clulas queratinizadas muertas de la capa externa (estrato crneo) no son aptas para la replicacin viral. La infeccin puede iniciarse cuando un virus ingresa al hospedador a travs de heridas, o transportado mecnicamente a travs del estrato crneo por mordeduras de insectos o animales, o por elementos fsicos como agujas. La capa de epidermis, debajo del estrato crneo, contiene clulas vivas pero carece fundamentalmente de vasos sanguneos, linfticos e inervacin. Algunos virus, como los papilomavirus, pueden llegar hasta esta capa y producir una patologa localizada (papilomas o verrugas). Raramente se diseminan produciendo enfermedad sistmica. En el ejemplo mencionado, la infeccin se inicia en las clulas basales adyacentes a la membrana basal que separa la epidermis de la dermis. Las partculas virales maduran conjuntamente con la diferenciacin de los queratinocitos, y avanzan en la medida que las clulas migran desde epidermis hacia el estrato crneo. El ensamble de los viriones se produce principalmente en los queratinocitos de la capa espinosa superior de la epidermis. Los viriones maduros pueden localizarse en las clulas del estrato granuloso y son diseminados cuando el estrato crneo se desprende. Una inoculacin mas profunda a travs de la epidermis, puede introducir virus en la dermis, la cual est ampliamente vascularizada (vasos sanguneos, linfticos y nervios), en el tejido subcutneo y en msculo. Estos tejidos son un buen sustrato para la replicacin y subsiguiente diseminacin viral. Las infeccines a nivel de la dermis pueden ocurrir cuando un virus es transmitido por una mordedura profunda, como ocurre con el caso del virus de la rabia. 1. 2 - TRACTO RESPIRATORIO Algunos virus que inician la infeccin a nivel del tracto respiratorio, cumplen su ciclo replicativo casi exclusivamente en las clulas de las mucosas (por ej. virus de la influenza y parainfluenza), mientras que otros se diseminan en forma sistmica luego de una fase de replicacin primaria en los tejidos infectados inicialmente ( virus del sarampin y del moquillo canino).

3 Ambos grupos de virus pueden ingresar por medio de aerosoles producidos por tos o estornudos, por transmisin de secreciones nasales infectantes en forma mecnica (contacto nariz-mano-nariz) o por saliva (mediante el acto de lamido, beso o compartir utensilios contaminados : bebederos, comederos, vasos, etc.). El destino final de las gotas de saliva contaminadas est condicionado por factores fisicoqumicos como son: el tamao de las gotas, la temperatura y la humedad. Las partculas mas grandes, generalmente son atrapadas en los cornetes y senos nasales, pudiendo originar infecciones del tracto respiratorio superior. Las partculas mas pequeas de 5 mm pueden llegar hasta los espacios alveolares y producir infecciones en el tracto respiratorio inferior (neumonas). Los mecanismos de defensa del hospedador contra el inicio de la infeccin viral en el tracto respiratorio son complejos. El proceso de filtracin a nivel nasal reduce el nmero de partculas (principalmente las de mayor tamao). La accin del mucus y de las cilias tambin colaboran para impedir el ingreso de las partculas virales (el mucus es producido por las clulas caliciformes y expelido al exterior por la accin de batido de las clulas ciliadas del epitelio). Los virus atrapados en el mucus son eliminados al exterior. La infeccin viral puede ser facilitada por factores que comprometen la accin del sistema mucociliar : polucin ambiental, el humo de los cigarrillos etc. El sistema inmune a nivel respiratorio incluye tejido linfoide asociado a bronquios y el tejido linfoide de las tonsilas y adenoides. La IgA se encuentra en el tracto respiratorio superior, y su deficiencia puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones a este nivel. La IgG, derivada de la circulacin sistmica, contribuye a la defensa antiviral en la porcin inferior del aparato respiratorio. La inmunidad celular es mediada por linfocitos intraepiteliales y macrfagos alveolares y bronquiales. 1. 3 - TRACTO GASTROINTESTINAL Los virus que ingresan a travs del tracto gastrointestinal (TGI), deben ser resistentes a las condiciones de acidez del estmago, a las sales biliares, a las enzimas proteolticas del intestino delgado y a la cobertura de mucus del intestino. Tambin deben evitar la inactivacin por la IgA secretoria y la accin de los macrfagos y las clulas linfoides. Los virus entricos pueden producir enfermedades tanto asintomticas como sintomticas, dependiendo del grado de lesin que ocasionen en el enterocito. Los virus que no producen sntomas gastrointestinales significativos, pueden diseminarse causando infecciones sistmicas (por ej. los poliovirus). Muchos virus entricos pueden diseminarse en altos ttulos por materia fecal durante perodos prolongados aunque no produzcan enfermedad localizada. Las clulas blanco para los virus entricos incluyen los enterocitos maduros de las vellosidades intestinales y las clulas inmaduras, en divisin, de las criptas. Algunos virus (reovirus, picornavirus, astrovirus, retrovirus etc.), pueden infectar las clulas epiteliales especializadas (clulas M) del tejido linfoide del intestino delgado (linfonodos agregados). Cuando la infeccin viral involucra al epitelio de la vellosidades o a las clulas de la cripta se producen sntomas locales: la destruccin de las microvellosidades de los enterocitos resulta en malabsorcin, y la consiguiente carga osmtica intraluminal culmina en diarrea.

4 La infeccin de las clulas de las criptas (las que desarrollan a clulas de absorcin), resulta tambin en la prdida de capacidad de absorcin, produciendo diarreas. La accin de ciertas protenas virales, que actan como toxinas secretorias, puede ser otro mecanismo de produccin de diarreas; por ej. la protena NSP4 de los rotavirus produce una estimulacin hipersecretoria del enterocito culminando en diarrea. Otra consecuencia importante de la infeccin en los enterocitos es la excrecin de grandes cantidades de virus por materia fecal; esta es la fuente de transmisin predominante de muchos virus entricos cuyos ciclos de infeccin son fundamentalmente fecal-oral. La primera barrera que deben enfrentar los virus que ingresan por el tracto digestivo superior es la acidez del estmago. Los virus deben ser resistentes a pH cidos para sobreviviren este ambiente. Los efectos que causa la acidez sobre los virus pueden verse claramente en las diferentes especies de picornavirus; por ej. los rinovirus son sensibles a los pH bajos, su cpside es alterada liberndose el ARN, perdiendo as su infectividad. En contraste, otros miembros de la familia picornaviridae son resistentes a esta degradacin de la cpside y pueden producir infecciones entricas en condiciones de acidez (enterovirus). Los virus que inician la infeccin a travs de la va entrica deben resistir tambin la inactivacin por la enzimas proteolticas secretadas por las clulas gstricas y pancreticas. En realidad, la digestin proteoltica aumenta la infectividad de varios virus entricos. Por ej. el clivaje parcial de la protena VP4 de los rotavirus, producido por las proteasas intestinales, potencia la penetracin directa del virin en el enterocito. En el caso de los reovirus, el clivaje proteoltico de las protenas de la cpside externa da como resultado la produccin de partculas subvirales infecciosas. Estas parecen desempear un rol fundamental en el inicio de la infeccin intestinal siguiente. Por lo tanto, puede verse que en general los virus que originan o producen una infeccin en el tracto intestinal, no son inactivados por las enzimas proteolticas; en realidad parece ocurrir lo opuesto: en muchos casos la accin proteoltica sobre las protenas de la cpside inducen cambios conformacionales en la partcula viral o exponen nuevos determinantes funcionales de protenas especficas, las que a su vez facilitan eventos especficos (unin a receptores, fusin de membranas, ingreso a la clula, activacin transcripcional, etc.), en el ciclo de replicacin viral. Las sales biliares son otro factor importante en la inhibicin del ingreso viral en el tracto intestinal. Las envolturas de los virus son particularmente susceptibles a la digestin por la accin de las sales biliares. La capacidad de las sales biliares para destruir la infectividad viral era la forma de evidenciar la presencia de envolturas lipdicas, antes de que fuera posible la observacin directa de las ultraestructuras de las partculas virales, A excepcin de los coronavirus, la mayora de los virus que inician la infeccin en el tracto gastrointestinal son desnudos. El sistema inmune entrico aporta otra importante defensa contra la infeccin viral. La infeccin viral entrica induce una rpida produccin de anticuerpos intestinales, predominantemente IgA secretoria. Los virus entricos inducen tambin la produccin de linfocitos T citotxicos especficos y linfocitos T colaboradores. Estas clulas forman parte del sistema de tejido linfoide asociado a intestino (GALT). La inmunidad celular (CD4 + CD8+ clulas T) juegan un rol clave en eliminar la infeccin entrica.

5 Los eventos celulares que dan base a la iniciacin de la infeccin sistmica por virus entricos estn comenzando a ser mejor comprendidos. Los reovirus y los poliovirus inicialmente se unen a la superficie luminal de la clulas epiteliales especializadas (clulas M), que recubren los agregados de tejido linfoide intestinal (linfonodos agregados). Luego los viriones son transportados en vesculas a travs del citoplasma de las clulas M y son descargados en el tejido linfoide subepitelial, donde puede haber una primer replicacin en clulas linfoides y macrfagos.

1. 4 - SISTEMA GENITOURINARIO Un importante nmero de virus tanto en animales como en humanos son transmitidos por va venerea. Durante el acto sexual pueden producirse pequeos desgarros o laceraciones en el epitelio rectal, uretral o vaginal, permitiendo la entrada de virus como HIV, herpes o papilomavirus. Entre los factores del hospedador que pueden inhibir el ingreso viral por estas vas, se encuentran el mucus cervical, el pH de las secreciones vaginales, la composicin qumica y la accin de limpieza, por arrastre, de la orina y la presencia de IgA secretoria. 1. 5 CONJUNTIVA Aunque la conjuntivitis viral es una patologa comn, y puede presentarse como entidad aislada o en asociacin con otras infecciones sistmicas (por ej. moquillo canino, sarampin), la conjuntiva raramente sirve como sitio de entrada de virus en el hospedador. La infeccin local puede ser iniciada por inoculacin directa del virus luego de alguna maniobra oftalmolgica o por el contacto directo del tejido conjuntival con material contaminado (por ej. material biolgico de secreciones infectantes o el agua de las piletas de natacin en el caso especfico de humanos). La mayora de las veces, este tipo de infecciones permanece localizada. El enterovirus E70 (virus de humanos) parece ser una importante excepcin; generalmente produce una conjuntivitis hemorrgica aguda, y en raras ocasiones (quizs 1 caso en 1000) se disemina desde el ojo hacia el sistema nervioso produciendo parlisis de los nervios craneales, mielitis o encefalitis.

2 - DISEMINACIN EN EL HOSPEDADOR
Para los virus que producen infecciones localizadas, los pasos mas importantes en la patognesis son el ingreso al hospedador y la replicacin primaria en las clulas y tejidos prximos al sitio de infeccin. En muchas infecciones localizadas la diseminacin viral se produce predominantemente por pasaje entre las clulas que estn en contacto. El impacto del dao queda circunscripto a la capa epitelial, aunque los tejidos linfoides locales pueden estar tambin involucrados. Este tipo de infeccin circunscripta es tpica de algunos virus que producen enfermedades en el tracto respiratorio superior (coronavirus, rinovirus, virus de la influenza), y rotavirus que producen diarrea aguda. Estas infecciones tambin pueden ser acompaadas por sntomas mas generales (fiebre, escalofros, mialgias, anorexia), pero estos generalmente son el resultado de la produccin de citoquinas u otros mediadores de la inflamacin. No hay un conocimiento demasiado profundo sobre los factores que restringen a algunos virus a producir infecciones localizadas mientras que otros pueden diseminarse en el

6 hospedador. De todos modos dentro de estos factores pueden considerarse la direccin de la liberacin viral desde la clula hospedadora, la distribucin de receptores virales y los efectos de las diferencias entre la temperatura corporal interna y la de las superficies epiteliales. La liberacin de algunos virus envueltos se produce preferentemente desde la superficie apical de las clulas hacia el lumen (por ej. paramixovirus, ortomixovirus), o desde la superficie basolateral en direccin subepitelial de las clulas epiteliales infectadas (por ej. rabdovirus). El tipo de liberacin est determinado por el sitio de insercin de las glucoprotenas de la envoltura viral en la membrana de la clula. Esto a su vez est condicionado por secuencias de aminocidos presentes en las protenas virales, que actan como seales especficas. Este tipo de liberacin polarizada puede ser un factor importante para limitar o favorecer una invasin viral sistmica. Por ejemplo, la liberacin de partculas virales hacia el lumen del tracto respiratorio o digestivo, facilitara la infeccin localizada de la superficie epitelial, inhibiendo la invasin de tejidos subepiteliales mas profundos. Contrariamente, la liberacin de virus desde la superficie basolateral de las clulas facilitara la invasin de las capas subepiteliales con la consiguiente diseminacin de virus por va de vasos sanguneos, linfticos o nervios. 2. 1 - DISEMINACIN A TRAVS DEL TORRENTE SANGUNEO El ingreso directo de virus en la circulacin sangunea, sin replicacin previa en el hospedador (viremia pasiva), es un evento poco frecuente. Puede ocurrir en casos de inoculacin intravenosa utilizando agujas infectadas o por transfusiones de sangre (o productos derivados) infectada. Las picaduras de artrpodos pueden ser otra forma de entrada de virus al torrente sanguneo en forma directa. En general la presencia de virus en sangre (viremia), es siguiente a una fase inicial de replicacin viral en el hospedador (viremia activa). Los sitios de replicacin primaria mas importantes son el tejido subcutneo, el msculo esqueltico, la grasa marrn, las clulas endoteliales y el tejido linftico regional. Los virus ingresan a la sangre desde estos sitios (viremia primaria), y luego son diseminados a los rganos reticuloendoteliales (mdula sea, bazo, hgado), y clulas endoteliales. Una segunda replicacin es seguida por una viremia secundaria, de mayor duracin y magnitud que la viremia primaria. Por lo general no resulta fcil identificar claramente estas distintas fases de viremia primaria y secundaria en las infecciones virales. Una vez que se hallan en sangre, las partculas virales pueden vehiculizarse libres en el plasma o asociadas con elementos celulares. Por ejemplo los enterovirus y los togavirus frecuentemente pueden ser encontrados libres en plasma. Algunos retrovirus y herpesvirus infectan subpoblaciones de linfocitos T, otros virus infectan linfocitos B y otros pueden infectar clulas precursoras de eritrocitos. Cabe aclarar que no es excluyente que un virus pueda estar libre en plasma o asociado a un elemento celular; en el caso del HIV, se lo puede encontrar libre en plasma y asociado con linfocitos T CD4 y monocitos. Tambin algunos virus pueden estar asociados a clulas sin que ello implique que haya un proceso de replicacin activa, por ejemplo la hemadsorcin de los ortomixovirus en los eritrocitos. La finalizacin de la viremia es generalmente abrupta y suele coincidir con la aparicin de anticuerpos neutralizantes. La magnitud de la viremia est determinada por el balance entre el ingreso de virus en la circulacin y la subsiguiente eliminacin por las defensas del

7 organismo. El tiempo promedio que pasa una partcula viral en la circulacin (tiempo de trnsito), es generalmente menos de una hora. Las partculas virales de mayor tamao y las que estn recubiertas con anticuerpos o por el complemento, son eliminadas con mayor eficiencia que aquellas partculas pequeas que no han sido opsonizadas, y pueden permanecer escasos minutos en sangre. Los factores adicionales que influyen en la eliminacin del virus y en el tiempo de trnsito, incluyen la carga neta de la partcula viral y la composicin de la cpside y de la envoltura. Adems de los anticuerpos, existen otros factores de las defensas del hospedador que colaboran en la eliminacin del virus del torrente sanguneo; las diferencias en la capacidad de los macrfagos de los organismos inmaduros para eliminar los virus, en comparacin con la de los adultos, puede ser uno de los mecanismos que contribuyen a establecer las diferencias en la susceptibilidad relacionada con la edad en ciertas infecciones virales. Por otra parte, hay evidencias que sugieren que diferentes cepas de un mismo virus muestran marcadas diferencias en su capacidad de replicar en los macrfagos; esto puede ser asociado a los distintos modelos de tropismo y virulencia. La captura de virus por parte de los fagocitos, no siempre resulta en su inactivacin. Muchos virus (algunos retrovirus, paramixovirus, togavirus, coronavirus, arenavirus, reovirus), poseen la capacidad de replicarse dentro de los macrfagos y de esta forma vehiculizarse para infectar otros tejidos (virus del moquillo canino). La interaccin de los virus con las clulas hepticas de Kupffer es otro ejemplo de las consecuencias posibles que ocurren cuando un virus infecta a los macrfagos. Las clulas de Kupffer pueden inactivar los virus y por lo tanto limitar la infeccin. Por su parte el virus puede replicar o bien ser transportado pasivamente por estas clulas para ingresar a la circulacin sangunea a travs de los sinusoides hepticos o siguiendo las vas de excrecin biliar. Los macrfagos poseen receptores para la porcin Fc. de los anticuerpos, y en algunos casos la captura de la partcula viral es facilitada por la presencia de anticuerpos antivirales (potenciacin mediada por anticuerpos). Esta captura puede conducir a la inactivacin viral o por el contrario puede facilitar la infeccin productiva de los macrfagos. Hay una correlacin directa entre la magnitud de la viremia y la capacidad de los virus para invadir los tejidos (como el sistema nervioso central), por eso la deficiencia de algunos virus atenuados para producir una viremia significativa incide en su prdida de capacidad para invadir otros tejidos. Por ejemplo, algunos bunyavirus neurotrpicos son extremadamente virulentos luego de una inoculacin intracerebral directa, pero son avirulentos luego de una inoculacin perifrica, dado que fallan en producir una viremia suficiente como para invadir el tejido nervioso. De todos modos, debe considerarse que la viremia no es el nico parmetro para relacionar con la capacidad de invasin de tejidos desde el torrente sanguneo. El mecanismo por el cual los virus salen de la circulacin sangunea y penetran en los tejidos no est comprendido en profundidad. En algunos casos, los virus infectaran directamente las clulas endoteliales, y as seran transportados a travs de esas clulas hacia el parnquima subyacente. En otros casos, entraran en los tejidos transportados por clulas con capacidad de emigrar a travs de capilares (diapdesis). El transporte de virus dentro de clulas infectadas, a travs de endotelios ha sido denominado como mecanismo de ingreso del Caballo de Troya. Este tipo de proceso puede ser muy importante en la patognesis de virus como los lentivirus.

8 Los factores que alteran la permeabilidad vascular pueden facilitar la invasin tisular de algunos virus, de ah que la permeabilidad endotelial sea considerada un factor de importancia en la invasin viral de los tejidos. Las clulas endoteliales presentan uniones fuertes en la mayora de los rganos, sin embargo, en algunas regiones como el plexus coroides las clulas endoteliales de los capilares carecen de esas uniones; estas reas de endotelios capilares fenestrados pueden ser el sitio de entrada de los virus hacia el tejido perivascular. 2. 2 - DISEMINACIN A TRAVS DE LOS NERVIOS Muchos virus (herpesvirus, virus de la rabia y algunas cepas de poliovirus, reovirus y coronavirus) pueden diseminarse por va nerviosa en el organismo infectado. Esta va de diseminacin es particularmente importante para aquellos virus que invaden el Sistema Nervioso Central, pero tambin puede constituir una ruta de infeccin para cualquier otro rgano. La diseminacin neural a otros sitios diferentes del SNC se ve ejemplificada en la diseminacin del virus de la rabia a las glndulas salivales, y del virus de la varicela y de herpesvirus a la piel. Los mecanismos exactos del transporte neural de los virus no estn claramente establecidos. Si bien la diseminacin de muchos virus neurotrpicos puede ocurrir por traspaso de clula a clula a travs de clulas no gliales (clulas de Schwann), el modo mas importante de diseminacin es a travs del axoplasma de las neuronas (virus de la rabia, pseudorrabia, rinotraquetis infecciosa bovina). La diseminacin neural aparentemente utiliza el sistema intraneuronal de microtbulos asociado al transporte axonal rpido. Algunos estudios realizados sobre mutantes y recombinantes virales, incluyendo virus de la rabia, virus de la pseudorabia y reovirus, sugieren que los cambios en la envoltura viral, en las protenas de la cpside o en protenas no estructurales, pueden alterar la capacidad de los virus de diseminarse a travs de vas neurales especficas. Los virus que se diseminan a travs de las neuronas tambin tienen la capacidad de pasar de clula nerviosa a clula nerviosa (transporte transneuronal). En algunos casos esto ocurre especificamente a nivel de sinapsis (transporte transinptico). Los factores involucrados en la liberacin de virus desde las terminales nerviosas presinpticas y su captura postsinptica son desconocidos. Algunas protenas virales especficas cumplen un rol fundamental en determinar si los virus se diseminan a travs de circulacin sangunea o por va nerviosa en el hospedador infectado, adems de la especificidad de la va neural utilizada. Por ejemplo algunas variantes de virus de la rabia y pseudorrabia con sustituciones simples de amino cidos en las glucoprotenas de la envoltura, tienen alteradas sus propiedades de diseminacin cuando se las compara con los biotipos salvajes. Algunas protenas no estructurales tambin pueden modificar la eficiencia de diseminacin viral, sin embargo en muchos casos esto parece deberse mas a su efecto sobre los mecanismos de replicacin que a efectos directos sobre la capacidad de diseminacin nerviosa.

3 TROPISMO
Se denomina tropismo a la capacidad de un virus para infectar selectivamente determinadas poblaciones celulares en un rgano en particular. El tropismo viral tambin puede ser influenciado por factores virales y del hospedador. 3. 1 RECEPTORES Los virus deben unirse a la clulas blanco antes de iniciar la infeccin. El ingreso a la clula es el resultado de la interaccin del virus con un receptor celular especfico, seguida de una endocitosis mediada por ese receptor. Algunos virus tienen la capacidad de fusionarse directamente a la membrana plasmtica, permitiendo que la nucleocpside ingrese al citoplasma mediante un proceso no endoctico. Los virus que ingresan por endocitosis, pueden tener receptores que se encuentran slo en ciertos tipos de clulas, por lo tanto la distribucin del receptor juega un rol importante en la determinacin del tropismo viral. En otros casos los receptores virales parecen tener una distribucin mas amplia, por ello deben considerarse otros factores para la especificidad en el mecanismo de infeccin viral. Muchas de las protenas que funcionan como receptores virales son glucoprotenas de membrana. Estas glucoprotenas varan en su estructura y cumplen diferentes funciones en el hospedador; por ejemplo entre las molculas receptoras se encuentran receptores para neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y complemento. Otros receptores virales incluyen integrinas, molculas del CMH, molculas de adhesin intercelular, antgenos de superficie de linfocitos (CD4, CD46, CD55) etc. Algunos receptores tienen funciones enzimticas y otros de transporte; en otros casos los receptores virales son glucoprotenas con funciones desconocidas. Un gran grupo de receptores incluye cido silico, glucosaminoglicanos y glucoplpidos; estos componentes estn generalmente distribuidos en una amplia variedad de clulas y tejidos. Muchos virus tienen la capacidad de utilizar receptores alternativos en diferentes clulas, en diferentes tejidos y cruzar la barrera de las especies. En ciertos casos es necesaria la presencia de molculas co-receptoras adicionales. En el caso de los virus que utilizan como receptores a componentes de membrana de amplia distribucin, como el cido silico o glucosaminoglicanos, puede verse facilitada la interaccin inicial entre la envoltura viral y la membrana celular, la cual es seguida entonces, por interacciones mas especficas entre protenas virales adicionales y la membrana celular, o por fusin de la envoltura viral y la membrana plasmtica. Los herpesvirus son un ejemplo de este modelo, muchos miembros de esta familia interactan mediante glucoprotenas especficas de la envoltura con glucosaminoglicanos de la superficie celular, posteriormente la interaccin virus-clula es mediada por un proceso complejo que involucra glucoprotenas adicionales de la envoltura viral. Diferentes cepas de un mismo virus pueden utilizar diferentes receptores, y por el contrario, virus sin ningn tipo de relacin pueden compartir el mismo receptor.

10 Tambin es importante considerar que aunque es necesaria la presencia de un receptor viral apropiado sobre una clula, generalmente esto slo, no es suficiente para que se produzca la infeccin. 3. 2- PROTENAS DE UNIN VIRUS-CLULA La interaccin de un virus con su receptor celular es mediada por una o ms protenas de superficie. Entre las protenas que tienen un rol fundamental en la unin virus-clula estn las glucoprotenas de la envoltura. Las protenas de la cpside tienen un rol similar en los virus desnudos. Estudios realizados por cristalografa tridimensional de alta resolucin, sobre estructuras del virus de la influenza y de varios picornavirus, han aportado informacin a nivel atmico y subatmico de los sitios de unin virus-receptor. Los dominios de unin del virus de la influenza al cido silico, se ubican en una pequea depresin cerca del extremo distal de la molcula. El sitio de unin de los picornavirus al receptor forma una depresin tpica en la superficie del virin, descripta como can, hoyo o valle en diferentes gneros de esta familia. En el caso del virus de la fiebre aftosa (aftovirus de la familia picornaviridae), el sitio de unin al receptor se localiza sobre una prominencia de un plegamiento de la protena VP1. Para los virus envueltos, el estrecho contacto de la envoltura viral con la membrana plasmtica celular, puede resultar en la fusin de ambas membranas. Si bien la presencia de receptores virales especficos facilita la aproximacin de la membrana celular y la envoltura viral, esta interaccin tambin puede ocurrir independientemente de la presencia de receptores virales especficos. Las protenas virales de fusin pueden ser las mismas o diferentes de las protenas de unin virus-clula. La actividad de fusin es iniciada por un cambio conformacional en la protena, a su vez este cambio puede ser generado por un clivage especfico de la protena o por cambios inducidos luego de la unin al receptor. El clivage proteoltico puede ser producido por proteasas intra o extracelulares, por protenas codificadas por el virus o por eventos autocatalticos. 3. 3 - ACTIVADORES TRANSCRIPCIONALES, ENHANCERS Y PROMOTORES ESPECFICOS DE TEJIDOS Aunque la unin de un virus a su receptor puede ser un evento inicial necesario en la mayora de las infecciones virales, hay una serie de factores tanto virales como del hospedador que influencian el tropismo. Los virus pueden contener diferentes elementos genticos (promotores, enhancers), que pueden potenciar la transcripcin de determinados genes en una clula. Un rol importante de los elementos potenciadores (enhancers) virales en la expresin de genes especficos ha sido descripto en los poliomavirus, papilomavirus y en el virus de la hepatitis B 3. 4 SITIOS DE ENTRADA Y VAS DE DISEMINACIN El sitio de entrada de un virus en el hospedador puede influenciar su tropismo. Se han demostrado, en forma experimental, variaciones en las distribuciones de la patologa, del virus infeccioso y de antgenos virales, luego de utilizar diferentes sitios o vas de inoculacin viral para poliovirus, virus de la rabia, herpes simplex, reovirus, coronavirus y la cepa neurolgica de virus de la influenza. Como ejemplo se puede citar la infeccin con el virus de la rabia, el

11 sitio de la mordedura (rostro versus piernas) incide sobre el pronstico, la sintomatologa inicial, el perodo de incubacin y la probabilidad del subsiguiente desarrollo de enfermedad clnica. 3. 5 FACTORES RELACIONADOS AL HOSPEDADOR Es importante considerar que los factores dependientes del hospedador pueden desempear un rol crtico en la produccin de la enfermedad y en muchos aspectos de la patognesis de las infecciones virales. Entre estos factores se pueden considerar como los mas importantes la edad, el sexo, la gentica, el status inmune y el estado nutricional. La importancia de los factores del hospedador en determinar el desenlace de una infeccin viral puede verse claramente cuando una poblacin queda expuesta a un mismo patgeno. Inesperados experimentos de este tipo resultaron cuando grandes poblaciones fueron inmunizadas con vacunas contra la fiebre amarilla, contaminadas con virus de la hepatitis B, y en otros casos con lotes de vacunas incompletamente inactivadas, contra el virus de la poliomielitis. En ambos casos, todos los vacunados mostraron un amplio espectro de consecuencias, desde infeccin sin manifestaciones clnicas hasta cuadros severos de la enfermedad (hepatitis o poliomielitis paraltica). Como se puede apreciar los resultados fueron diversos a pesar de la aparente uniformidad de la naturaleza del patgeno, de la dosis y de la ruta de administracin. Con respecto al rol de los factores genticos, hay mltiples mecanismos por los cuales las diferencias genticas conducen a diferencias en la susceptibilidad a infecciones virales; entre los que han sido caracterizados se mencionan las diferencias en la respuesta inmune, en la expresin de receptores virales en rganos blanco y en la expresin de protenas antivirales inducidas por interfern. La importancia de las diferencias en la edad y sexo del hospedador, sobre la produccin de una enfermedad viral, puede evidenciarse en una variedad de infecciones virales en animales y en humanos. Por ejemplo, virus como el de la varicela, paperas, poliomielitis y hepatitis A, generalmente producen infecciones mas leves en nios que en adultos; lo contrario ocurre con virus como los rotavirus y el virus del sarcoma de Rous. Hay estudios experimentales que sugieren que las diferencias en la susceptibilidad a las infecciones virales, relacionadas a la edad, tienen mltiples mecanismos. Entre estos se pueden mencionar la maduracin del sistema inmune, cambios en la naturaleza y distribucin de poblaciones de clulas mitoticamente activas, o en el estado de diferenciacin celular. Como ejemplos de factores del hospedador que actan a nivel celular se incluye el requerimiento de los retrovirus con respecto al estado de mitosis de la clula hospedadora para lograr la integracin del DNA proviral en los cromosomas. Otros ejemplos incluyen a los virus que slo replican eficientemente cuando las clulas se encuentran en fases especficas del ciclo celular. Esto puede reflejar un requerimiento de protenas celulares (polimerasas o factores de transcripcin), cuyos niveles de actividad varan durante las diferentes fases del ciclo. Las diferencias de susceptibilidad a una infeccin en particular, relacionadas al sexo del hospedador, pueden deberse a diferencias en el riesgo de exposicin o a los mecanismos de

12 transmisin viral. El riesgo de transmisin de algunas infecciones virales parece mayor cuando el individuo infectado es el macho. El estado de gestacin es otro de los factores que marca diferencias importantes en la naturaleza y susceptibilidad a las infecciones virales; esto puede relacionarse con variaciones de los niveles de hormonas sexuales o esteroides, adems del estado de inmunosupresin relacionado a la preez.

4 - TRANSMISIN Y DISEMINACIN
Para que un virus pueda propagarse eficientemente en la naturaleza debe poseer la capacidad de pasar de un hospedador infectado a otros individuos susceptibles. El primer paso de este proceso es la diseminacin desde el hospedador inicial. Existen varias rutas para la diseminacin viral; los virus entricos son diseminados en altos ttulos y por perodos prolongados a travs de la materia fecal. Algunos virus respiratorios son diseminados por aerosoles producidos por la tos o estornudos, otros virus respiratorios pueden encontrarse en la saliva y en secreciones nasales y son transmitidos por el contacto directo con esas sustancias. Los virus que infectan el tracto genital estn frecuentemente en las secreciones genitales. La transmisin sexual a travs de semen infectado tiene un rol muy importante en la transmisin de ciertos virus como los herpesvirus, HIV etc. Los virus presentes en leche y calostro pueden ser los causantes de algunas infecciones perinatales. Aunque muchos virus pueden encontrarse en orina (viruria), esta no constituye una fuente importante de transmisin viral. Una excepcin importante a esta regla pueden ser los arenavirus y Hantavirus, para los que la orina de los roedores es una fuente importante de transmisin viral, y el contacto con los aerosoles resultantes de la orina deshidratada puede provocar infecciones en humanos. En otros casos, la sangre u otros tejidos infectados pueden ser una fuente importante de transmisin viral , por ejemplo en el caso de los virus de la hepatitis B y C, el HIV, HTLV, etc. Esta va de infeccin se ve facilitada por ciertas prcticas mdicas (transfusin de sangre o de productos derivados, procedimientos quirrgicos, transplantes de rganos), y algunas prcticas culturales (tatuajes, aplicacin de drogas endovenosas, aplicacin de piercings). En el caso de los arbovirus, la transmisin mediante un artrpodo desde un hospedador virmico a un individuo no infectado, constituye una parte esencial del ciclo de vida natural de los virus . En este caso la probabilidad de transmisin est afectada por la duracin y magnitud de la viremia y por varios factores especficos del vector, tales como el grado de replicacin viral en el vector, sus hbitos alimenticios y ciclo de vida estacional. La transmisin de una infeccin por material contaminado con sangre infectada, es tambin una parte integral del ciclo vital de muchos virus que producen sndromes de fiebres hemorrgicas.