TENDINTE IN DEZVOLTAREA NOILOR LINII DE TERAPIE IN LEUCEMIILE ACUTE MIELOBLASTICE

Razvan Mihalcea

Introducere
LAM In ce priveste tratamentul, acesta este bazat pe utilizarea agentilor citotoxici nespecifici , in

general nu foarte bine tolerati si care lasa loc pentru imbunatatiri. Terapia standard in leucemiile acute ramane chimioterapia tip 3+7. Terapiile tintite ATO, ATRA, IPTK reprezinta un pas inainte catre un tratament individualizat, eficient si bine tolerat.

 In doua mari studii inter-grup s-a constatat ca o crestere a dozei de Daunorubicin este asociata cu o imbunatatire a supravietuirii. Studiul ECOG acest beneficiu putut fi observat numai la pacienti tineri si cu factori citogenetici de prognostic favorabili/intermediari. Studiul HOVON beneficiul se observa numai la pacientii din grupa 60-65 ani (NU la cei >65ani) si anomalii citogenetice identificate.

Dezvoltarea terapiilor inovatoare tintite molecular

1. Mutatiile genetice In timp ce dezvoltarea de noi terapii pentru LAM a fost lenta, ritmul descoperirii mutatiilor asociate cu LAM a crescut impresionant. S-a observat ca la pacientii cu mutatii ale genelor NPM1, DNMT3A, MLL, supravietuirea a fost imbunatatita atunci cand s-au folosit doze crescute de Daunorubicin. Mutatia FLT-3 fie ITD (95%) sau TKD (4%) asocitata cu prognostic prost la pacientii cu LAM si fara anomalii citogenetice.

Dezvoltarea terapiilor inovatoare tintite molecular

Inhibitorii de tirozin kinaza tintiti pe FLT-3 mutant: Lestaurtinib, Midostaurin, Sorafenib, Quizartinib, Tandutinib. Biodisponibilitatea acestor agenti, precum si asocierea lor optima cu chimioterapie standard sunt inca problematice.
Studii in desfasurare ar putea indica rolul folosirii acestor TKI ca agenti de prima linie in tratamentul LAM.

Dezvoltarea terapiilor inovatoare tintite molecular

2. Modificarile epi-genetice Aparitia fusionarii unor oncoproteine ca:TEL-AML,

AML-ETO, PML-RARa, etc. HDACi si agentii hipo-metilanti pot fi utili in reversia procesului de reprimare a transcriptiei. Decitabina si 5-azacitidina pot re-activa genele supresoare tumorale. Studiul AZA-001. DNA methylation signatures metoda genetica de separarea a diferite sub-profile de LAM cu importanta in supravietuire insa nu si in ghidarea terapiei ulterioare.

Dezvoltarea terapiilor inovatoare tintite molecular

3. Procesarea ARNm si Translatia PI3K/AKT eIF4E, kinaza Mnk Interventia la oricare din nivelele enumerate mai sus este o strategie eficienta pentru a putea preveni dezvoltarea blastica. Ribavirina tinteste direct eIF4El, inhiband translatia sau exportul ARNm. Ara-C sau Idarubicin in combinatie cu Ribavirina par sa reduca numarul de colonii ex vivo aspect ce a dus la punere in actiune a unuistudiu de faza I cu Ara-C in doze mici+Ribavirina .

Dezvoltarea terapiilor inovatoare molecular tintite 4. Calea IP3/AKT/mTOR

IP3i, Akti- perofosine, MEK, UCN-1
Rapamycin (inhibitor mTOR1) rol posibil ca agent de

inducere a chemo-sensibilitatii.

Fosforilarea S6-marker important al semnalizarii mTOR

in LAM flow-cytometry- posibil marker molecular.

Activarea S6 in <50% din celule

in LAM => diferente in oncogeneza si in ciclul celular.

Dezvoltarea terapiilor inovatoare tintite molecular

5. Reciclarea proteinelor
Tosedostat inhibitor al aminopeptidazei=>

scaderea cantitatii de AA =>AADR efect antiproliferativ.

Dezvoltarea terapiilor inovatoare tintite molecular

6. Ac monoclonali anti CD-33
Gentuzumab Ozogomycin AML15 AML16

Castaigne et al.

Strategii de design al studiilor de faza II pentru dezvoltarea terapiilor inovatoare in LAM

1.Designul trialului clinic Strategia pick-a-winner = repartizarea dupa randomizare, a pacientilor fie catre bratul ce

foloseste terapie standard, fie una sau mai multe terapii ce urmeaza a fi experimentate. 2. Folosirea de combinatii de medicamente+chimioterapie eficiente in LAM si ideal cu activitate sinergica in vitro. Adaugarea Plerixafor la terapia de salvare din LAM poate creste chemosensibilitatea celulelor blastice.

Strategii de design al studiilor de faza II pentru dezvoltarea terapiilor inovatoare in LAM

Toxicitatea medicamentelor precum si aspectele farmacodinamice sunt elemente cheie ce trebuie avute in vedere in momentul

conceperii unui studiu. CPX-351: preparat liposomal cu combinatie de 5:1 Cytarabine:Daunorubicin => in studii de faza II poate induce mai multe raspunsuri complete cu o imbunatatire a supravietuirii per ansamblu si o scadere a mortalitatii grevate de chimioterapia standard.

Strategii de design al studiilor de faza II pentru dezvoltarea terapiilor inovatoare in LAM

Selectia pacientilor si repartizarea lor pe categorii de risc si grupe de risc. Corelarea datelor moleculare in conceperea

unui studiu clinic teste genetice, citogenetice, biologie moleculara,etc. Blocarea unei singure mutatii, este insuficienta. De cele mai multe ori este necesara asocierea unui chimioterapic cu un agent ce blocheaza o proteina mutanta.

 Va multumesc!