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Seccin 6

GENETICA

AUTOR Dra. CRISTINA ROSADO BOLAOS Residente de Medicina Interna Hospital Clnico Universitario San Carlos Madrid Jefe de Servicio: Prof. Dr. D. Espinos Prez

INDICE GENETICA
Captulo I. BASES MOLECULARES DE
LA HERENCIA

Captulo V. PREVENCION DE LAS


ENFERMEDADES GENETICAS

Conceptos bsicos Sntesis de protenas La divisin celular Captulo II. CLASIFICACION DE LAS
ENFERMEDADES GENTICAS

Consejo gentico Diagnstico prenatal Captulo VI. TRATAMIENTO DE


LAS ENFERMEDADES GENTICAS

Lesiones genticas o mutaciones Trastornos cromosmicos Trastornos transmitidos por herencia mendeliana, simple o monognica Trastornos polignicos y multifactoriales Captulo III. GENTICA MOLECULAR Enzimas de restriccin El mtodo de Southern Polimorfismos en el tamao de los fragmentos de restriccin Reaccin en cadena de la polimerasa Hibridacin in situ Captulo IV. BASE GENTICA
DEL CANCER

Tratamiento de las enfermedades genticas BIBLIOGRAFIA INDICE DE MATERIAS

Predisposicin hereditaria al cncer. Oncogenes Gentica molecular del cncer de colon Anomalas cromosmicas en las neoplasias Gentica de las neoplasias hematopoyticas

Captulo I

BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA


Indice
Conceptos bsicos Sntesis de protenas La divisin celular

CONCEPTOS BASICOS Toda la informacin hereditaria que se transmite de los progenitores a su descendencia est contenida en dos cidos nucleicos: el DNA o cido desoxirribonucleico y el RNA o cido ribonucleico. Ambos cidos nucleicos estn formados por nucletidos. Cada nucletido contiene un fosfato, una pentosa y una base. Estos dos ltimos elementos constituyen un nuclesido. La pentosa es desoxirribosa para el DNA y ribosa para el RNA. Los carbonos de la pentosa se numeran del 1 al 5. El C1 se liga a un nitrgeno de una base y el C5 al fosfato. El DNA se compone de dos cadenas de desoxirribonucletidos enrolladas en sentido helicoidal y con direcciones opuestas. Las bases se encuentran en el interior de la hlice. El RNA est formado por una sola cadena de ribonucletidos. Las cuatro bases caractersticas del DNA son: derivadas de la purina: adenina y guanina; derivadas de la pirimidina: timina y citosina. En el RNA en lugar de timina encontramos uracilo. El apareamiento de bases tiene lugar de la siguiente forma: adenina con timina o uracilo (RNA) y citosina con guanina. En los nucletidos, la pentosa y los grupos fosfatos desempean un papel estructural en el mantenimiento de la hlice de

DNA, mientras que las bases nitrogenadas son las portadoras de la informacin gentica. Los cuatro tipos de bases del DNA se ordenan en grupos de tres, constituyendo un triplete, que origina una palabra clave o codn. De los 64 codones posibles, 61 especifican aminocidos. Los otros tres son seales de detencin. La secuencia de DNA que codifica para una cadena polipeptdica representa un gen. La mayora de los genes presentan en su secuencia de DNA regiones codificadoras: exones, separadas por regiones no codificadoras: intrones, cuya funcin no est todava aclarada. El conjunto de intrones y exones se denomina cistrn y representa, por lo tanto, la unidad funcional de DNA que controla la estructura de una cadena polipeptdica. El cdigo gentico tiene tres caractersticas fundamentales: Es universal: cada triplete especfico equivale a un aminocido especfico en todas las especies. Es degenerado: algunos aminocidos estn codificados por ms de un triplete. Los codones no se solapan. El material gentico se localiza en el ncleo celular en forma de cromatina o cromosomas. 233

BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

La cromatina consta de DNA combinado con protenas (cidas y bsicas o histonas ) y RNA en forma fibrilar. Pueden distinguirse zonas de mayor espirilizacin a modo de grumos denominadas heterocromatina, que contiene DNA inactivo, bien porque no porta genes: heterocromatina constitutiva, bien porque estn inactivados: heterocromatina facultativa. La heterocromatina facultativa puede pasar a eucromatina. La eucromatina es cromatina poco espirilizada que contiene DNA activo. Durante la profase las fibras de cromatina se condensan para constituir los cromosomas. Cada cromosoma consta de dos bastones, denominados cromtides, unidos por el centrmero. Segn la posicin del centrmero (lugar donde se fijan las fibras del huso acromtico para arrastrarlas hacia los polos durante la anafase) los cromosomas se clasifican en: Metacntricos, con el centrmero medial. Submetacntrico, hacia uno de los extremos. Acrocntricos, en posicin terminal. Exn 5' Intrn

La localizacin exacta del gen dentro del cromosoma se denomina locus. La transmisin de un bloque de locis contiguos en un gen se denomina haplotipo. La clula somtica contiene 46 cromosomas, dispuestos en 23 pares, cada uno heredado de un progenitor. De esta forma, toda persona hereda dos copias de cada cromosoma y, por lo tanto, dos copias de cada gen. Cada forma de estos genes de denomina alelo. Cuando los dos alelos de un gen son idnticos se dice que el individuo es homocigoto. Si son diferentes, heterocigotos. El gen que ejerce su efecto estando presente slo en un cromosoma se denomina dominante; si precisa de su presencia en los dos cromosomas, recesivo; si los dos se expresan, codominantes. De los 23 pares de cromosomas que contiene la clula somtica, un par son cromosomas sexuales y los 22 restantes son autosomas. Los cromosomas sexuales son homlogos para la mujer (XX) y heterlogos para el hombre (XY), puesto que ambos miem-

DNA 3'

Cistrn 5' Transcripcin mRNA 3'

"Splicing"

mRNA

Poli A

Traduccin mRNA maduro Protena NH3 COOH

Fig. 1. Representacin esquemtica de la sntesis de protenas

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GENETICA

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bros del par no son idnticos. El cromosoma X es ms grande y es portador de numerosos rasgos hereditarios, adems de la determinacin del sexo. El cromosoma Y es ms pequeo y transporta, casi de forma exclusiva, la determinacin del sexo masculino. Los autosomas son cromosomas homlogos, puesto que ambos miembros del par suelen ser idnticos en cuanto a forma, tamao y loci genticos. El conjunto de todos los genes que porta un individuo se denomina genotipo. El conjunto de todas las caractersticas observables en un individuo (constitucin anatmica, fisiolgica, bioqumica y psicolgica) se denomina fenotipo y es el resultado de la interaccin entre el genotipo y el medio ambiente. Ms de una quinta parte de los genes de todo ser humano existe en una forma que difiere de la presente en la mayora de la poblacin. Esta variabilidad gentica de la poblacin normal se conoce como polimorfismo. Un polimorfismo se define como aquella variacin gentica detectable en, al menos, un 1% de la poblacin. Muchas de ellas no tienen ninguna consecuencia biolgica, bien porque se producen fuera de las regiones codificantes o fuera de los genes o bien, menos frecuentemente, porque los cambios que ocasionan no alteran la secuencia de aminocidos o la estructura o funcin de la protena. La alteracin de distintos genes puede originar un mismo fenotipo: es el fenmeno de heterogeneidad gentica. Distintas alteraciones en un mismo gen pueden originar fenotipos distintos: es la heterogeneidad molecular o allica. SINTESIS DE PROTEINAS 4 La informacin gentica codificada en el DNA de los cromosomas se transcribe primero a una copia de RNA. Durante la transcripcin, los ribonucletidos se alinean a lo largo del DNA siguiendo las reglas de apareamiento de las bases y por accin de la RNA polimerasa, dando lugar a una copia fiel de toda la secuencia gnica. Este RNA mensajero, antes de salir del ncleo, sufre modificaciones. Se eliminan las secuencias intercaladas o intrones, se agrupan las secuencias codificadoras o exones (splicing), al extremo 5 se une la estructura CAP y el extremo 3 sufre una poliadenilacin: es el RNAm maduro (fig. 1). El RNAm penetra en el citoplasma y se une a los ribosomas. Los ribosomas son grnulos formados por RNA y protenas, que se presentan aislados o agrupados formando polisomas y que sirven como molde para la sntesis proteica. En el citoplasma se encuentra el RNA de transferencia, que contiene un triplete de bases complementario de un codn del RNAm y transporta el aminocido correspondiente. Estas molculas de RNAt se alinean a lo largo de la molcula de RNAm, los aminocidos que transportan forman enlaces peptdicos y la protena completa se desprende del ribosoma.
Respecto al RNAm es cierto que: 1. 2. 3. 4. 5. Se une unicamente a la porcin 60s de los ribosomas. Cada molcula es leda por un slo ribosoma. Se compone de dos cadenas en disposicin lineal. Es una molcula muy estable. Se lee en la direccin 5'-3' que es la misma con la que es sintetizada.

1
Seale la respuesta correcta respecto a la composicin de los cidos nuclicos: 1. 2. 3. 4. 5. . Cada nucletido se compone de un fosfato, una pentosa y una base. Un fosfato y una base constituyen un nuclesido. Adenina y guanina son bases derivadas de la pirimidina. El uracilo es una base del DNA. El carbono 5 de la pentosa se une a un nitrgeno de la base.

2
Qu es un cistrn?: 1. 2. 3. 4. 5. Secuencia de DNA constituda exclusivamente por exones. Secuencias de DNA cuya expresin no est sometida a procesos de regulacin. Secuencia de DNA implicada en la sntesis de una cadena polipeptdica. Secuencia de DNA no codificada. Secuencia de DNA constituda exclusivamente por intrones.

3
Se conoce como heterocromatina constitutiva: 1. 2. 3. 4. 5. La unin del DNA con protenas bsicas o histonas. El DNA que contiene no porta genes. Es una heterocromatina inactivada. Es la porcin de cromatina que contiene DNA activo. Es la zona de la cromatina a modo de grumos.

5
A qu se conoce como grupo de ligamiento?: 1. 2. 3. 4. 5. Bloque de locis contiguos que tienden a transmitirse unidos. Conjunto de genes responsables del mismo rasgo fenotpico. Conjunto de todos los genes que porta un individuo. Conjunto de fenotipos consecuencia de distintas alteraciones de un slo gen. Fragmento de cromtide inicialmente perteneciente a otro cromosoma y que aparece por entrecruzamiento.

RESPUESTAS: 1: 1; 2: 3; 3: 2; 4: 5; 5:1. 235

BASES MOLECULARES DE LA HERENCIA

OSI MIT

Interfase
MIE IOS

Profase

Prometafase

Metafase

Anafase

Telofase

Clulas hijas

IS

Leptotene Cigotene

Paquitene

Diplotene

Diacinesis

1. Metafase

1. Anafase

Gametos Corta interfase 2. Profase 1. Telofase 2. Metafase

2. Anafase

Fig. 2. Esquema de la divisin celular: mitosis y meiosis. LA DIVISION CELULAR Las clulas somticas transmiten a sus clulas hijas copias idnticas de cada gen en un proceso denominado mitosis. Las clulas germinales obtienen una sola copia de cada cromosoma por un proceso denominado meiosis, lo que permite se produzcan nuevas combinaciones al fundirse vulo y espermatozoide en la fecundacin. El ciclo celular presenta dos fases: interfase y mitosis. La interfase, que es el perodo en el que la clula no se est dividiendo, presenta, a su vez, varios perodos: G1, S, G2. G1 es la fase de duracin ms variable. Las clulas se detienen en esta fase cuando se produce la inhibicin por contacto en los cultivos in vitro. En un determinado momento de G1, denominado G0, la clula sale del ciclo celular, se diferencia y desarrolla la funcin para la que est diferenciada. En el perodo S se produce la sntesis de DNA. La doble hlice se abre como una cremallera por ruptura de los puentes de hidrgeno existentes entre las bases. La enzima DNA polimerasa I (dependiente de Mg) es responsable de la replicacin, que tiene lugar en direccin 5-3. Se van acoplando desoxirribonucletidos, con base nitrogenada complementaria, siguiendo el molde que supone cada hemihlice. El nuevo DNA contiene, por tanto, una cadena nueva y otra procedente del DNA original: es la replicacin semiconservadora. G2 comprende desde el fin de la sntesis de DNA hasta el comienzo de la divisin. La mitosis engloba varios momentos: profase, metafase, anafase y telofase. Durante los mismos, se produce el emparejamiento de los cromosomas a lo largo de la placa ecuatorial, separacin de los cromosomas hacia los polos y divisin celular (fig. 2). La meiosis consta de dos divisiones sucesivas. Durante la primera divisin (meiosis I) se produce el intercambio de material gentico a travs de los entrecruzamientos entre cromosomas homlogos situados en la placa ecuatorial, gracias a una profase muy larga dividida en 4 etapas: leptotene, zigotene, paquitene y diplotene. En la segunda divisin (meiosis II) los cromosomas no se replican, pasando directamente a la placa ecuatorial. La distribucin de los cromosomas de cada par es aleatoria, as que cada clula germinal recibe una combinacin distinta de cromosomas.

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Captulo II

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS


Indice
Lesiones genticas o mutaciones Trastornos cromosmicos Trastornos transmitidos por herencia mendeliana. simple o monogenica Trastornos polignicos y multifactoriales

LESIONES GENETICAS O MUTACIONES La mutacin se define como una alteracin estable del DNA que puede transmitirse desde una clula a la progenie. Desde el punto de vista evolutivo, son esenciales para la adaptacin al medio. La mayora son espontneas. Otras pueden ser secundarias a radiaciones, virus, agentes qumicos, etc. Segn la lnea celular afectada las mutaciones pueden ser: Somticas, que mueren con el individuo. Germinales, que se transmiten a la descendencia. Segn la cantidad de material gentico afectado las mutaciones pueden ser: Mutaciones gnicas: afectan a una sola base o a un nmero pequeo de ellas. Pueden ser: Delecin e insercin: si se pierde o se aade una base; cuando tiene lugar en una regin codificante o exn, se produce una mutacin por cambio en el cdigo de lectura, dando lugar a una prote-

na alterada o, ms frecuentemente, a la aparicin de codones de terminacin. Sustitucin de una base por otra: puede dar lugar a tres tipos de mutaciones: * Sinnima: la base reemplazada da lugar a un codn diferente, pero que codifica para el mismo aminocido. * Con cambio de sentido: en este caso el cambio de codn va acompaado de un cambio de aminocido. * Sin sentido: la base reemplazada cambia el codn original por uno de terminacin o sin sentido, provocando la terminacin prematura de la protena o su ausencia. Mutaciones cromosmicas: son mutaciones que afectan a millones de pares de bases y alteran la estructura del cromosoma (duplicacin, delecin, traslocacin). Mosaicos: La mutacin no afecta a todas las clulas. Puede afectar slo a las clulas germinales y en estos 237

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

casos la expresin del gen mutado no afecta al fenotipo del individuo portador sino a su descendencia. Fenocopia: Fenotipo de un proceso hereditario sin el genotipo correspondiente.

Monosomas: Un cromosoma se encuentra en forma sencilla dando lugar a 45 cromosomas. La ms frecuente es la monosoma X (45X) o sndrome de Turner. Triploida: Todos los cromosomas estn por triplicado, existiendo un total de 69 cromosomas. Se producen por la fertilizacin de un vulo por dos espermatozoides o por la fertilizacin de un vulo que no haba eliminado el corpsculo polar. Anomalas estructurales Estn causadas por roturas transversales y el fragmento separado puede seguir distintos caminos: Reunirse, invertido, al cromosoma del que procede: inversin. Perderse: delecin. Intercambiarse con otro fragmento roto de otro cromosoma: traslocacin. Esto da lugar a monosomas o trisomas parciales. Algunas formas frecuentes de traslocaciones son las del cromosoma 21, que pueden originar sndrome de Down (14-21, 21-22, 21-21), la t (8, 14) en algunos linfomas, la t (9, 22), que da lugar al cromosoma Philadelphia en la leucemia mieloide crnica, la t (15, 17) en la leucemia promieloctica aguda. Algunas formas de delecin son la del brazo corto del cromosoma 5 (5p-) o sndrome del maullido de gato, la delecin de parte del brazo largo del cromosoma 15 que se asocia con frecuencia al sndrome de Prader-Willi, delecin de parte del brazo largo del cromosoma 13 que predispone al retinoblastoma. Isocromosoma El centrmero se divide de forma errnea y en lugar de hacerlo por el eje longitudinal lo hace por el transversal, resultando dos cromosomas que contienen dos brazos iguales. Cromosoma en anillo Se producen roturas terminales y posterior fusin de los extremos. TRASTORNOS TRANSMITIDOS POR HERENCIA MENDELIANA, SIMPLE O MONOGENICA Estas enfermedades estn causadas por lesiones moleculares en el DNA que cambian la secuencia normal de bases de un determinado gen, lo cual origina una alteracin en la produccin y estructura de una determinada protena. El efecto fenotpico de una mutacin se manifiesta en todos aquellos rganos y funciones en los que est presente y es necesaria dicha protena. Por ello, habr lesiones de genes cuya

TRASTORNOS CROMOSOMICOS Una forma sencilla de obtener preparaciones cromosmicas es a partir del cultivo de linfocitos en sangre perifrica, as como de casi todos los tejidos embrionarios (lquido amnitico, vellosidades corinicas), mdula sea y tejidos malignos. La colchicina interrumpe la mitosis durante la metafase, intervalo del ciclo celular en el que se visualizan mejor los cromosomas. Los cromosomas pueden teirse mediante la tcnica de Giemsa (bandeado G) o mediante un colorante fluorescente: quinacrina (bandeado Q). Los 23 pares de cromosomas del individuo normal pueden distinguirse por el tamao, la situacin del centrmero, que lo divide en un brazo corto (p) y otro brazo largo (q) y su patrn de bandas. Con las tcnicas de tincin habituales, los cromosomas se tean uniformemente, por lo que a su estructura visible se la denomin eucromatina. En algunas zonas existan regiones con distinta coloracin, denominadas heterocromatina. Estas regiones heterocromticas, junto con unas pequeas formaciones que se extienden desde el centrmero en los cromosomas acrocntricos, denominadas satlites, constituyen lo que se conoce como variantes polimrficas. Las alteraciones cromosmicas pueden deberse a anomalas numricas o estructurales: Anomalas numricas Se deben a un error en la divisin celular, por la incapacidad de dos cromosomas homlogos para separarse en el estadio de anafase: fenmeno de no disyuncin. Se entiende por euploida el nmero cromosmico correcto de cada especie y por aneuploida el nmero alterado. Cuando el nmero es mayor se habla de hiperdiploida y si es menor, hipodiploida. Algunas de las anomalas ms frecuentes son: Trisomas Un cromosoma se encuentra por triplicado, dando lugar a un cariotipo con 47 cromosomas. Las ms frecuentes son: Trisomas de los cromosomas sexuales: son compatibles con la vida: XXY (sndrome de Klinefelter), XYY (sndrome de Jacob), XXX. Trisomas de los autosomas: slo son compatibles con la vida intrauterina la de los cromosomas 13 (sndrome de Patau), cromosoma 18 (sndrome de Edwards) y cromosoma 21 (sndrome de Down). Slo sta ltima puede llegar a la edad adulta. 238

GENETICA

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repercusin queda restringida a un solo rgano o funcin, mientras que las lesiones de otros genes que codifican para protenas ms extendidas en nuestro organismo producirn un efecto mltiple o pleiotrpico, afectando a numerosas funciones. No todas las enfermedades genticas se manifiestan siempre que existe una mutacin. Algunas slo ejercen su efecto patolgico si adems actan factores ambientales u otras mutaciones: son enfermedades de penetrancia incompleta. Una misma mutacin puede producir sntomas diferentes en distintas personas: expresividad variable. Pueden clasificarse en: Autosmicos dominantes. Autosmicos recesivos. Ligados al cromosoma X. Enfermedades de herencia autosmica dominante Son aquellas que se manifiestan en estado de heterocigosis, por un alelo mutante que se localiza en uno de los autosomas (fig. 3). Tienen las siguientes caractersticas: Todo individuo afectado tiene un progenitor afectado (salvo que la enfermedad haya surgido por mutacin nueva o se exprese de forma atenuada en dicho progenitor). La persona afectada tendr hijos afectados y no afectados en la misma proporcin (50%). Si es homocigoto se afecta el 100% de la descendencia. Los hijos normales de un individuo afectado slo tendrn hijos normales. Hombres y mujeres se afectan en la misma proporcin. Ambos sexos tienen las mismas probabilidades de transmitir la enfermedad a hijos varones o hembras. Se produce transmisin vertical de la enfermedad a travs de generaciones sucesivas. La proporcin de pacientes con enfermedades dominantes que representan mutaciones nuevas es inversamente proporcional al efecto de la enfermedad sobre la aptitud biolgica: capacidad del individuo afectado de generar hijos que sobrevivan hasta la edad adulta y se reproduzcan. As, si una mutacin dominante ha producido esterilidad absoluta, todos los casos observados sern, a la fuerza, mutaciones nuevas. Se observan muchas mutaciones nuevas en las clulas germinales de padres de edad relativamente avanzada. La mayor parte de las enfermedades autosmicas dominantes muestran dos caractersticas clnicas: la edad tarda de aparicin y la expresividad variable. Generalmente se producen anomalas en dos tipos de protenas: reguladoras y estructurales (tabla I). Enfermedades de herencia autosmica recesiva Son aquellas que se manifiestan en estado de homocigosis, RESPUESTAS: 6: 4 ;7: 3; 8: 2; 9: 4; 10: 2. 6
Muy raras veces aparece un individuo con un sndrome no diferenciable del provocado por una mutacin, pero que no transmite el trastorno y, aparentemente, no presenta dicho gen mutante. El fenmeno se conoce como: 1. 2. 3. 4. 5. Heterogeneidad gentica. Heterogeneidad allica. Polimorfismo gentico. Fenocopia. Mosaico.

7
Una mutacin en la que una base reemplaza a otra dando lugar a un codn diferente que codifica una protena con un cambio de aminocido se denomina: 1. 2. 3. 4. 5. Traslocacin. Deleccin. Sustitucin con cambio de sentido. Sustitucin sinnima. Mutacin somtica.

8
No se pueden obtener preparaciones cromosmicas de: 1. 2. 3. 4. 5. Leucocitos. Hemates. Lquido amnitico. Mdula sea. Tejidos malignos.

9
La incapacidad de dos cromosomas homlogos para separarse en el estadio de anafase va a dar lugar a: 1. 2. 3. 4. 5. Euploidas. Translocacin. Isocromosoma. Hiperdiploidas. Isocromosoma.

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Una de las siguientes no es una alteracin cromosmica estructural: 1. 2. 3. 4. 5. Inversin. Triploida. Deleccin. Traslocacin. Cromosoma en anillo.

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CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

X Y

XX

XY

XX

XY

XY

XX

XX

XY

XY

XX

XX

fig. 3. Transmisin de un gen patolgico dominante: A). Si el enfermo es el padre, todas sus hijas estarn enfermas y todos sus hijos estarn sanos. B). Si la enferma es la madre, la mitad de la descendencia, tanto hijos como hijas, estar enferma.

XY

XX

XY

XX

XY

XY

XX

XX

XY

XY

XX

XX

XY

XX

XY

XX

XY

XY

XX

XX

XY

XY

XX

XX

fig. 4. Transmisin de un gen patolgico recesivo. A). Si el padre est enfermo y la madre est sana, todos los hijos estarn sanos y todas las hijas sern portadoras. B). Si el padre est sano y la madre es portadora la mitad de los hijos estar enfermo y la mitad de las hijas sern portadoras. C). Si el padre est enfermo y la madre es portadora la mitad de los hijos estar enfermo, la mitad de las hijas sern portadoras y la otra mitad estarn enfermas. D). Si el padre est sano y la madre enferma todos los hijos estan enfermos y todas las hijas son portadoras.

es decir, cuando ambos alelos de un locus gentico son mutantes (fig. 4). Caractersticas: Los padres son clnicamentes normales. Slo se afectan los hermanos y no se produce transmisin vertical, a no ser que la pareja sea portadora o est afecta. Hombres y mujeres se afectan en la misma proporcin. 240

Cuanto ms infrecuente es el gen mutante en la poblacin, mayores son las probabilidades de que los individuos afectados sean producto de uniones cosanguneas. Si tanto el marido como la mujer son portadores del mismo gen autosmico recesivo, el 25% de los hijos ser normal, el 50% ser portador heterocigtico y el 25% restante homocigtico y sufrir la enfernedad. Si un individuo afectado se une a un heterocigoto la

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mitad de los hijos estar afectada y aparecer un rbol genealgico que simula la herencia dominante. Si un individuo afectado se une a otro afectado, todos sus hijos estarn afectados. El cuadro clnico de las enfermedades autosmicas recesivas tiende a ser ms uniforme que el de las dominantes y la edad de comienzo suele ser ms temprana. Suelen afectarse las enzimas que participan en vas catablicas. Por lo general, las enfermedades recesivas son raras debido a la reducida aptitud biolgica de los homocigotos. Sin embargo, algunos trastornos son frecuentes y esto se ha intentado explicar mediante una mayor aptitud biolgica de los heterocigotos sobre los sujetos que no poseen estos genes. As, parece que los heterocigotos para el gen de la anemia falciforme muestran mayor resistencia al paludismo que los sujetos no portadores ( tabla II). Herencia autosmica codominante Se expresa al mismo tiempo el fenotipo determinado por los dos alelos. Ejemplos de codominancia son: Grupos sanguneos. Sistema HLA. Hemoglobinopatas cualitativas: C, E, S. Hemoglobinopatas cuantitativas: alfa y betatalasemia. 11
Una de las siguientes enfermedades no tiene herencia autosmica dominante: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Pick. Enfermedad de Von Recklinghausen. Enfermedad de Hippel-Lindau. Enfermedad de Tay-Sachs. Enfermedad de Alport.

12
Cal de las siguientes enfermedades digestivas no tiene herencia autosmica dominante?: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Dubin-Johnson. Enfermedad de Gilbert. Poliposis colnica familiar. Megacolon congnito. Enfermedad de Crigler-Najjar tipo II.

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La enfermedad que se hereda de forma autosmica dominante y cuya alteracin se localiza en el cromosoma 4 es: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Rendu-Osler. Corea de Huntington. Dficit de alfa1-antitripsina. Glucogenosis de Von Gierke. Enfermedad de Nieman-Pick.

Los genes que codifican para cadenas alfa se encuentran en el cromosoma 16 y para las cadenas beta en el 11. Los genes que codifican paraprotenas del complejo HLA se encuentran en el brazo corto del cromosoma 6. Hay 4 locis: A, B, C y D. Se ha encontrado cierta asociacin entre ciertos alelos del sistema HLA y determinadas enfermedades: HLA B5: enfermedad Behet. HLA B8: enfermedad celaca. HLA B27: espondilitis anquilopoytica, sndrome de Reiter, uvetis anterior. HLA DR2: esclerosis mltiple. HLA DR3: lupus, DM tipo I. HLA DR4: artritis reumatoide, DM tipo I. HLA Dw3: sndrome Sjgren, enfermedad celaca. HLA A3, B14: hemocromatosis. Enfermedades ligadas al sexo Los genes responsables de estas enfermedades se sitan en el cromosoma X. Dado que la mujer tiene dos cromosomas X, puede ser heterocigota u homocigota para un gen mutante y el rasgo puede mostrar expresin recesiva o dominante. El hombre slo tiene un cromosoma X, por lo que presenta

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Cul de las siguientes enfermedades cutneas se transmiten de forma autosmica dominante?: 1. 2. 3. 4. 5. Enfermedad de Ehler-Danlos. Ictiosis vulgar. Edema angioneurtico de Quincke. Epidermiolisis congnita. Todas.

15
Una de las siguientes enfermedades neurolgicas no tienen herencia autosmica dominante: 1. 2. 3. 4. 5. Corea de Huntington. Atrofia cerebral senil. Neurofibromatosis. Ataxia de Friedreich. Esclerosis tuberosa.

RESPUESTAS: 11: 4; 12: 1; 13: 2; 14: 5; 15: 4. 241

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

TABLA I Enfermedades autosmicas dominantes

Malformaciones craneoenceflicas: Enfermedad de Crouzon (disostosis craneofacial). Enf. de Apert (acrocefalosindactilia). Enf. de Franceschetti (disstosis mandibulofacial). Querubismo (displasia fibrosa del maxilar). Malformaciones de las extremidades: Enf. de Holt-Oram (sndr. digitocardiaco). Malformaciones de los dedos. Malformaciones del radio. Malformaciones del esqueleto: Acondroplasia. Enf. de Marfan (crom. 15). Enf. de Lobstein u osteognesis imperfecta. Enf. de Alberg-Schonberg u osteopetrosis. Disstosis cleidocraneal. Exstosis osteognicas. Enfermedades del sistema nervioso: Enf. de Pick o atrofia cerebral senil. Corea de Huntington (crom. 4). Facomatosis: * Neurofibromatosis o enf. de von Recklinghausen. * Esclerosis tuberosa o enf. de Bourneville. * Angiomatosis retinocerebelosa o enf. de Hippel-Lindau (crom.3). Afectacin de rganos de los sentidos: Otosclerosis. Glaucoma familiar. Hemeralopa. Degeneracin macular. Enf. de Alport: sordera asociada a glomerulonefritis hematrica. Enfermedades de piel y faneras: Enf. de Ehler-Danlos o hiperlaxitud articular.

Ictiosis vulgar. Epidermolisis congnita. Queratosis palmoplantar. Edema angioneurtico de Quincke.

Enfermedades del aparato circulatorio: Enf. de Rendu-Osler o telangiectasias hereditarias. Miocardiopata hepertrfica asimtrica. Estenosis subartica hipertrfica. Linfedema congnito. Enfermedades del aparato digestivo: Poliposis colnica familiar y variantes (crom. 5). Enf. de Hirschsprung o megacolon congnito. Enf. de Gilbert. Enf. de Crigler-Najjar tipo II. Enfermedades hematolgicas: Microesferocitosis. Eliptocitosis. Enf. de Von Willebrand (crom. 12). Enf. de Bernard-Soulier. Metahemoglobinemia hereditaria. Enfermedades del aparato muscular: Miopata facioescapulohumeral de Dejerine. Miositis osificante de Munchmayer. Miotona atrfica de Steinert. Enfermedades del aparato nefrourinario: Poliquistosis renal del adulto (crom. 10). Enfermedades metablicas: Porfirias, excepto la congnita de Gunter. Parlisis peridica de Westphal. Hipercolesterolemia familiar (crom. 19). Diabetes tipo adulto del joven o Mody. Pseudohipoparatiroidismo tipo I.

la enfermedad siempre que herede el gen, independientemente de su comportamiento recesivo o dominante en la mujer. 242

Hay ausencia de transmisin de varn a varn, puesto que siempre les transmite a stos el cromosoma Y (ver tabla III).

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Herencia recesiva ligada al sexo Caractersticas: Se produce transmisin oblicua debido a la aparicin de la enfermedad en los hijos de portadoras sanas, hermanas de hombres afectados, es decir, se afectan tos y sobrinos. La descendencia masculina de una mujer portadora tiene una probabilidad del 50% de verse afectada. Todas las hijas de los hombres afectos son portadoras. Slo aparecen mujeres homocigticas afectadas cuando un varn afectado se une con una mujer portadora. Hay predominio de estas enfermedades en el varn, ya que la mujer para estar afecta tiene que ser homocigota. Herencia dominante ligada al sexo Caractersticas: Las mujeres se afectan dos veces ms que los hombres. Una mujer afectada transmite la enfermedad a la mitad de sus hijas e hijos. Un hombre afectado transmite la enfermedad a la mitad de sus hijas. El sndrome es ms variable y menos grave en las mujeres heterocigotas que en los varones afectados hemicigotos. En la mujer, la expresin de los rasgos ligados al cromosoma X tiende a ser variable debido al fenmeno de inactivacin de dicho cromosoma. En una fase temprana del desarrollo embrionario, uno de los cromosomas X de cada clula somtica se inactiva de forma aleatoria y pierde su funcin de forma permanente. As, cada mujer es un mosaico: unas clulas expresan el cromosoma X materno y otras el cromosoma X paterno y, por lo tanto, dentro de cada tejido habr clulas normales y otras clulas que manifiestan el fenotipo mutante. Segn la proporcin de clulas normales y afectas as habr manifestaciones clnicas leves o severas. Este cromosoma X inactivado muestra en metafase un aspecto condensado y se replica tardamente. En las clulas que no se dividen, este cromosoma puede observarse como un acmulo de cromatina en la periferia del ncleo: corpsculo de Barr. En los casos anmalos en los que existen ms de dos cromosomas X, todos los cromosomas menos uno se inactivan. Transmisin de genes ligados al cromosoma Y El cromosoma Y tiene muy pocos genes. Entre las mutaciones patolgicas que los afectan se encuentran cierta membrana interdigital de los pies y algn tipo de hipertricosis e ictiosis. 18
No se transmite de forma autosmica recesiva: 1. 2. 3. 4. 5. Poliquistosis renal del adulto. Enfermedad de Wilson. Alcaptonuria. Homocistinuria. Fenilcetonuria.

16
Se heredan de forma autosmica recesiva todas, excepto: 1. 2. 3. 4. 5. Todas las mucopolisacaridosis excepto el tipo II. Las anomalas del metabolismo de la bilirrubina. Hipercolesterolemia familiar. Las anomalas del metabolismo de los aminocidos. Las anomalas del metabolismo de los hidratos de carbono.

17
La ataxia de Friedreich se debe a una alteracin del cromosoma: 1. 2. 3. 4. 5. 3. 6. 5. 8. 9.

19
La mucopolisacaridosis que se hereda de forma autosmica dominante es la de tipo: 1. 2. 3. 4. 5. I. II. III. IV. V.

20
Una enfermedad que transmite una madre a la mitad de sus hijas y a la mitad de sus hijos es de tipo: 1. 2. 3. 4. 5. Autosmico dominante. Autosmico recesivo. Dominante ligada al sexo. Recesiva ligada al sexo. Autosmica codominante.

RESPUESTAS: 16: 3; 17: 5; 18: 1; 19: 2; 20: 3. 243

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

TABLA II Enfermedades autosmicas recesivas

Hemacromatosis idioptica (crom. 6). Mucopolisacaridosis: todas, excepto el tipo II. Enfermedad de Wilson. Anomalas del metabolismo de la bilirrubina: Enf. de Criger-Najar. Enf. de Dubin-Johnson. Enf. de Rotor. Anomalas del metabolismo de los lpidos: Hiperlipoproteinemias: todas, excepto el tipo II. Dficit de lipoprotenas: * Enf. de Tangier: ausencia de -lipoprotena. * Enf. de Bassen-Kornweig: abetalipoproteinemia. Esfingolipoidosis: * Enf. de Nieman-Pick: dficit de esfingomielinasa. * Enf. de Gaucher: dficit de glucocerebrosidasa. * Enf. de Tay-Sachs o idiocia amaurtica congnita: dficit de hexosaminidasa. * Leucodistrofia metacromtica: dficit de arilsulfatasa A. * Enf. de Refsum: dficit de hidroxilasa del cido fitnico. * Gangliosidosis generalizada. * Xantomatosis cerebrotendinosa. Anomalas del metabolismo de los hidratos de carbono: Galactosemia (crom. 9). Glucogenosis: * Hepticas: - Tipo I o de Von Gierke: glucosa 6 fosfatasa. - Tipo III o de Forbes - Tipo VI o de Hers. * Sistmicas: - Tipo II o de Pompe: maltasa cida lisosomal. * Musculares: - Tipo V o de Mac Ardle: fosforilasa muscular.

Anomalas del metabolismo de los aminocidos: Aromticos: * Fenilcetonuria: fenilalaninahidroxilasa (crom. 12). * Tirosinosis: tirosina transaminasa. * Alcaptonuria: homogentsico oxidasa. * Albinismo: tirosinasa. Azufrados: * Hipermetioninemia. * Homocistinuria: cistatinsintetasa. * Cistinosis. Trastornos del ciclo de la urea. Otras aminoacidopatas: * Leucinosis o enfermedad del jarabe de arce. * Enf. de Hartnup. Trastornos de la digestin y de la absorcin: Anomalas de disacaridasas. Mucoviscidosis o fibrosis qustica (crom. 7). Lipomatosis pancretica de Schwachmann. Malabsorcin de vitamina B12 o enf. de Imerslund Grasbeck. Enfermedades endocrinas: Hipoaldosteronismo congnito por dficit de 18-deshidrogenasa. Hiperplasia suprarrenal congnita. Algunas anomalas de la sntesis tiroidea: sndr. de Pendred. Cuadros neurolgicos: Ataxia de Friedreich (crom. 9). Otras: Df. de alfa-1-antitripsina. Fiebre mediterrnea familiar .

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GENETICA

6
Excepciones al mendelismo Existen varias excepciones a la transmisin segn las leyes de Mendel: Impresin gnica: Consiste en la eliminacin o inactivacin de un cromosoma o fragmento de cromosoma de uno u otro progenitor. El proceso supone la preferencia de expresin de un gen. Edicin del RNA Consiste en la inclusin de una base en el RNA que no estaba representada en el DNA. Expansin gnica: Se produce la multiplicacin de una secuencia de bases dentro del gen anmalo, de manera que cuanto mayor sea el nmero de copias ms grave se manifestar la enfermedad. Anticipacin gentica: Por este mecanismo determinadas enfermedades hereditarias parecen progresar en gravedad y precocidad de presentacin con el paso de generaciones. Herencia mitocondrial: Las mitocondrias derivan de organismos procariotas que fueron atrapados en el citosol de las eucariotas, las cuales transfirieron a sus propios cromosomas parte del DNA del procariota, pero dejndole conservar un pequeo trozo de DNA circular, denominado cromosoma 25. Los genes mitocondriales codifican 13 protenas, fundamentalmente citocromo-oxidasas y ATP-asas. Como las mitocondrias se heredan casi exclusivamente por va materna, ya que el espermatozoide habitualmente no las contiene, estas enfermedades se heredan a travs de la madre. TRASTORNOS POLIGENICOS Y MULTIFACTORIALES Estn causados por el efecto aditivo de diversas mutaciones genticas y la accin de factores extrnsecos. Como ejemplos se pueden mencionar los defectos frecuentes del nacimiento, como cardiopatas congnitas, defectos del cierre del tubo neural, paladar hendido, estenosis pilrica del lactante; enfermedades crnicas comunes del adulto, como hipertensin arterial, enfermedad coronaria, diabetes mellitus, lcera pptica, esquizofrenia; rasgos, como la talla, cociente intelectual, color de la piel y el iris. Los parientes del sujeto afecto tienen un riesgo mayor que la poblacin normal de presentar la misma enfermedad. Este riesgo es, no obstante, menor que en las entidades monognicas y depende del grado de parentesco. Si la anomala presenta una determinada desviacin sexual, 23
La inactivacin de un fragmento de cromosoma de alguno de los progenitores se denomina: 1. 2. 3. 4. 5. Impresin gnica. Expansin gnica del cromosoma no inactivado. Anticipacin gentica. Expresin gentica. Edicin del RNA.

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Una de las siguientes enfermedades no tiene herencia ligada al sexo: 1. 2. 3. 4. 5. Raquitismo vitaminorresistente idioptico. Sndrome de Lesch-Nyhan. Miopata de Duchenne. Enfermedad de Hunter. Enfermedad de jarabe de arce.

22
Cul de las siguientes enfermedades ligadas al sexo tienen herencia dominante?: 1. 2. 3. 4. 5. Hemofilia A. Hemofilia B. Raquitismo. Dficit de glucosa-6P-deshidrogenasa. Enfermedad de Fabry.

24
Una de las siguientes afirmaciones acerca de la herencia mitocondrial no es cierta: 1. 2. 3. 4. 5. Las mitocondrias contienen un pequeo fragmento de DNA. Contienen el cromosoma 25. Codifican protenas citocromo-oxidasas y ATPasas. No transmiten enfermedades. Se transmite de forma materna.

25
No es caracterstico de los trastornos polignicos: 1. 2. 3. 4. 5. Dependen de factores genticos y ambientales. Los parientes de un sujeto afecto tienen un riesgo similar al de las enfermedades monognicas. Puede presentar una desviacin sexual. Depende del grado de parentesco. Est influido por el nmero de afectos en la familia.

RESPUESTAS: 21: 5; 22: 3; 23: 1; 24: 4; 25: 2. 245

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS

TABLA III Enfermedades ligadas al sexo

Herencia dominante: Raquitismo vitaminorresistente idioptico. Herencia recesiva: Df. de glucosa-6P-deshidrogenasa. Sndr. de Lesch-Nyhan. Hemofilias A y B. Miopata de Duchenne. Enf. de Fabry. Mucopolisacaridosis tipo II o de Hunter. Retraso mental ligado a X frgil. Enf. granulomatosa crnica. Daltonismo.

el riesgo es mayor para los parientes del mismo sexo que el afecto. Las probabilidades de que un familiar herede la combinacin de genes de riesgo disminuyen a medida que aumenta el nmero de genes necesarios para que se exprese un rasgo determinado. Empricamente, se ha observado que los trastornos polignicos afectan slo al 5-10% de los familiares y est influido por el nmero de personas afectas en la familia y la gravedad del trastorno. Cuantos ms familiares estn afectos y ms grave sea la lesin, ms riesgo tienen los dems miembros de la familia.

Los loci genticos ms claramente asociados con predisposicin a padecer determinadas enfermedades son los del sistema HLA. Muchas enfermedades son resultado de la interaccin de mutaciones monognicas y un factor ambiental. Es el caso de las reacciones idiosincrsicas a frmacos. Otros ejemplos son: el efecto del tabaco sobre sujetos con dficit de alfa-1-antitripsina, la luz solar sobre sujetos con xeroderma pigmentoso, el calor en sujetos con displasia ectodrmica anhidrtica.

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Captulo III

GENETICA MOLECULAR

Indice
Enzimas de restriccin El mtodo de Southern Polimorfismos en el tamao de los fragmentos de restriccin Reaccin en cadena de la polimerasa Hibridacin in situ

La gentica molecular trata de establecer cul es la estructura y secuencia de los genes normales, para poder estudiar y comprender las mutaciones de los mismos y sus efectos en el individuo. ENZIMAS DE RESTRICCION Son endonucleasas capaces de reconocer secuencias especficas de bases en el DNA bicatenario y cortarlo en ese punto. Su papel biolgico consiste en la degradacin de cualquier DNA extrao. El DNA propio no es escindido gracias a un sistema de proteccin conocido como modificacin mediante el cual las bases nitrogenadas estn metiladas en los puntos susceptibles de ser cortados por la enzima. EL METODO DE SOUTHERN Una vez fragmentado el DNA a estudio mediante enzimas de restriccin, se procede a la separacin de estos fragmentos mediante electroforesis.

El DNA es una molcula con carga negativa debido a los grupos fosfato, por lo que, colocado sobre un gel de agarosa y aplicando un campo elctrico, migrar hacia el polo positivo. La velocidad de migracin depende del tamao del fragmento, de forma que los ms pequeos avanzan ms deprisa. Si, adems, se pone en el gel un marcador o conjunto de fragmentos de DNA de tamaos conocidos, podemos determinar el tamao de cualquier secuencia de DNA. Incluso, bajo determinadas condiciones, es posible separar fragmentos del mismo tamao que difieren en la composicin de sus bases. Una vez separados los fragmentos, se desnaturaliza el DNA con una solucin alcalina, obtenindose secuencias monocatenarias. Este DNA desnaturalizado se transfiere a un filtro y se fija a l mediante radiacin ultravioleta o calentamiento. Posteriormente, se introduce el filtro en una solucin que contiene un fragmento de DNA monocatenario o sonda, cuya secuencia de bases es complementaria a la del gen que queremos analizar. Bajo determinadas condiciones ambas secuencias comple247

GENETICA MOLECULAR

mentarias se unen. Si la sonda introducida est marcada radiactivamente podremos detectar a qu fragmento del filtro es complementaria la sonda y si aqul presenta el tamao y la secuencia normal o ha sufrido alguna mutacin. Un procedimiento anlogo se utiliza para el estudio del RNA: mtodo Northern y para el estudio de protenas: mtodo Western. POLIMORFISMOS EN EL TAMAO DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCION Existen casos en los que no se conoce la secuencia del gen implicado en una enfermedad gentica y, por lo tanto, no se dispone de una sonda especfica. Mediante el estudio de un rbol familiar se puede relacionar la presencia de una determinada enfermedad con la presencia de un polimorfismo concreto. Los polimorfismos, variaciones al azar en la secuencia del DNA, pueden producir variaciones de los sitios de corte para una enzima de restriccin, dando lugar a fragmentos de restriccin de distinta longitud a los obtenidos en otro sujeto. Estos polimorfismos en la longitud de los fragmentos de restriccin (PLRF) se heredan segn las leyes de Mendel. Si el polimorfismo se encuentra en el mismo cromosoma que el gen en cuestin, se dice que estn ligados y la distancia entre ellos se mide por la frecuencia con la que ocurre recombinacin durante la meiosis gamtica. Cuanto menor sea esta distancia, mayor ser la probabilidad de que ambos rasgos (enfermedad y polimorfismo) se transmitan unidos a la descendencia. Si ambos genes se encuentran muy separados en el mismo cromosoma se heredan como si se encontraran en cromosomas distintos, debido a la alta probabilidad de que se produzcan entrecruzamientos entre dos loci distantes.

REACCION EN CADENA DE LA POLIMERASA Es un mtodo de sntesis enzimtica in vitro para conseguir grandes cantidades de DNA. Es necesario conocer la secuencia de pares de bases que se desea analizar. Comprende 3 etapas bsicas: Desnaturalizacin de las cadenas del DNA mediante calentamiento (90-95 C). Unin de dos oligonucletidos iniciadores o cebadores, que flanquean la secuencia concreta de DNA que interesa replicar (45-60 C). Sntesis del fragmento entero mediante copiado de la secuencia de DNA molde por una DNA polimerasa (Taq) (72 C). Puesto que el producto sintetizado en un ciclo sirve como molde para el siguiente ciclo, el nmero de copias de DNA diana se duplica en cada ciclo. Este proceso se lleva a cabo en un tubo que se introduce en un termociclo capaz de variar la temperatura a gran velocidad para que se produzcan alternativamente cada uno de los tres pasos. HIBRIDACION IN SITU Los fragmentos monocatenarios de DNA o RNA marcados (sondas) se hibridan a una cadena complementaria de DNA o RNA celular, incluso presente en una proporcin 1:10.000. Esta tcnica permite demostrar la presencia de secuencias especficas de DNA o RNA.

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GENETICA

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26

Notas

Para el estudio del RNA la tcnica utilizada es: 1. 2. 3. 4. 5. El mtodo Southern. PLRF. El mtodo Northerm. El mtodo Western. PCR.

27
Determinados rasgos fenotpicos tienden a heredarse en bloque al implicar a genes que constituyen grupos de ligamiento. Se conoce como grupo de ligamiento: 1. 2. 3. 4. 5. Conjunto de genes que al estar localizados en el mismo cromosoma tienden a transmitirse unidos. Conjunto de genes implicados en la determinacin de un rasgo fenotpico. Conjunto de genes con penetrancia variable. Conjunto de variantes allicas que puede presentar un gen. Nueva cromtide resultado de una recombinacin.

28
Para el estudio de una enfermedad gentica de cuyo gen se desconode la secuencia: 1. 2. 3. 4. 5. No es posible el diagnstico prenatal. Se puede determinar su presencia a travs del estudio de polimorfismos ligados. Se puede amplificar el gen por PCR. Es til el empleo de enzimas de restriccin. Pueden ser determinados por el mtodo Southern.

29
En qu consiste el fenmeno de recombinacin gentica que ocurre durante la meiosis y es responsable de la diversidad de las especies?: 1. 2. 3. 4. 5 Intercambio de material gentico entre cromtides de cromosomas homlogos, afectando a las dos cromtidas de cada cromosoma. Intercambio de material gentico entre cromosomas no homlogos. Intercambio de material gentico entre cromtides hermanas. Intercambio de material gentico entre cromosomas homlogos afectando a una cromtida de cada cromosoma. Insercin de secuencias nuevas en cromosomas homlogos.

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Si dos genes se encuentran en el mismo cromosoma muy separados se heredan: 1 De forma ligada siempre. 2 Como si estuvieran siempre en cromosomas distintos. 3 La distancia entre ellos se mide por la frecuencia con la que ocurre recombinacin. 4 Cuanto menor sea la distancia mayor probabilidad de que se transmitan separados. 5 La frecuencia de recombinacin es independiente de la distancia entre genes.

RESPUESTAS: 26: 3; 27: 1; 28: 2; 29: 1; 30: 3; 249

Captulo IV

BASE GENETICA DEL CANCER


Indice
Predisposicin hereditaria al cncer Oncogenes Gentica molecular del cncer de colon Anomalas cromosmicas en las neoplasias Gentica de las neoplasias hematopoyticas

El cncer se caracteriza por una multiplicacin celular anormal, consecuencia de una alteracin del mecanismo ordinario de reproduccin y crecimiento de las clulas. En la actualidad, y aun cuando los mecanismos determinantes del cambio neoplsico no estn completamente establecidos, se puede asegurar que el cncer, excepto en raras ocasiones, no es una enfermedad hereditaria. Los estudios epidemiolgicos, demostrativos del cambio de tipo de cncer en emigrantes y el anlisis de los cnceres profesionales, obligan a pensar en la importancia de los factores ambientales en la aparicin y desarrollo de la enfermedad. Su dao ser mayor en determinados individuos con una predisposicin constitucional a padecer cncer. No todas las personas tienen la misma actividad enzimtica para metabolizar carcingenos, la misma capacidad para reparar el dao que continuamente sufre el DNA ni la misma respuesta inmunolgica. PREDISPOSICION HEREDITARIA AL CANCER Entre estos individuos se encuentran aquellos que padecen un sndrome de inestabilidad cromosmica, una inmunodeficiencia o una anomala cromosmica constitucional. Los pacientes con xeroderma pigmentoso, ataxia-telangiectasia, anemia de Falconi y sndrome de Bloom tienen una ele250

vada predisposicin a padecer cncer, por la falta de capacidad de las clulas para reparar el DNA daado. Hay familias cuyos miembros padecen varios tipos de cncer, generalmente con distinta localizacin. Se sospecha que en estas familias existen cambios heredados a nivel molecular que favorece el desarrollo neoplsico. En algunos tipos de anomalas constitucionales tambin se ha referido una clara predisposicin al desarrollo de cncer, como en el sndrome de Down (leucemia), sndr. Klinefelter (cncer mama) o disgenesias gonadales 46XY. ONCOGENES Definicin Son una clase de genes cuya expresin en una clula puede dar lugar a un fenotipo neoplsico. Pueden considerarse varios tipos: Oncogenes retrovirales Los retrovirus contienen RNA y, una vez introducido ste en la clula husped, elaboran una copia de DNA, gracias a la accin de la transcriptasa inversa. As, el DNA viral, conocido como provirus, se integra en el DNA celular.

GENETICA

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Se conocen dos tipos de retrovirus: Retrovirus no oncognico: el provirus se compone de tres genes: gag, que codifica la protena estructural interna; pol, que codifica la transcriptasa inversa; env, que codifica la glucoprotena de la cubierta viral. Retrovirus oncognicos: contienen, adems, un gen adicional con propiedades oncognicas, que ha sido adquirido por el virus por recombinaciones con el husped y que tiene su homlogo en el genoma celular normal. La nomenclatura utilizada para su descripcin hace referencia al tipo celular que produce el virus (src: sarcoma; myc: mieloblastosis; etc.) anteponiendo una v si se refiere al oncogen viral o una c si se hace mencin a su homlogo celular. Los virus tumorales no actan de manera uniforme sino que pueden manifestarse como: Transformantes completos, que inducen tumores rpidamente y con alta frecuencia. Transformantes lentos, que lo hacen con baja frecuencia y tras largos perodos de latencia. Transformantes defectivos, que necesitan virus de ayuda. Protooncogenes Son genes presentes en las clulas normales y desempean un papel importante en el crecimiento, desarrollo y diferenciacin celular. Su potencial oncognico se adquiere slo tras una alteracin funcionalmente significativa. Algunos de ellos son homlogos de oncogenes virales conocidos y la transformacin ocurre tras la recombinacin de ambos. La activacin de protooncogenes celulares sera el mecanismo por el cual retrovirus que carecen de oncogenes pueden inducir la aparicin de neoplasias a largo plazo. Oncogenes recesivos o antioncogenes Se caracterizan porque es necesario su buen funcionamiento para limitar el crecimiento celular. Cuando se inactivan ambas copias del gen pueden aparecer los tumores. Algunos ejemplos son: el gen Rb en el brazo largo del cromosoma 13, cuya anulacin da lugar al retinoblastoma; la alteracin del gen p53 en el cromosoma 17 origina sarcomas, tumores cerebrales y cncer de colon. El gen p53 es, en la actualidad, el gen ms frecuentemente mutado en el cncer humano. Funciones de los oncogenes Existen oncogenes que codifican para: Factores de crecimiento y sus receptores Algunos factores de crecimiento son polipptidos que estiRESPUESTAS: 31: 3; 32: 5; 33: 2; 34: 5 35: 2. 31
Se conoce como provirus a: 1. 2. 3. 4. 5. Virus portador de un oncogn. Virus que contienen RNA como material gentico. DNA viral que se integra en la clula husped. Conjunto de protenas y material gentico que una vez ensamblados en el interior de una clula originan un virus. Se denomina tambin virus defectivo.

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Uno de los siguientes elementos no forman parte del provirus: 1. 2. 3. 4. 5. Gen gag, que codifica la protena estructural interna. Gen pol, que codifica la transcriptasa inversa. Gen env, que codifica la cubierta viral. Oncogn, responsable de la transformacin maligna de la cula. Transcriptasa inversa, que sintetiza DNA a partir de RNA en los retrovirus.

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Una de las siguientes afirmaciones no es cierta para los protooncogenes: 1. 2. 3. 4. 5. Son genes encargados de los procesos de replicacin y diferenciacin celular. No estn presentes en las clulas normales. Su capacidad de inducir tumores requiere la presencia de alteraciones funcionales. Pueden ser homlogos de oncogenes virales. Los virus no oncognicos pueden alterarlos.

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Los oncogenes se caracterizan: 1. 2. 3. 4. 5. Los recesivos requieren la inactivacin de las dos copias del gen para la transformacin maligna. Son ejemplos de antioncogenes el gen Rb y el p53. La anulacin del gen Rb da lugar al retinoblastoma. Los virus oncognicos han perdido parte de su provirus y, en lugar de los genes env, pol y gag, contienen un oncogn. Todas son ciertas.

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Son virus defectuosos: 1. 2. 3. 4. 5. Aqullos que no son capaces de salir de la clula husped sin citolisis. Aquellos que no son capaces de completar su ciclo vital. Aqullos que no pueden introducirse en la clula. Aqullos que no pueden introducir su material gentico en el DNA de la clula. Aqullos que no tienen capacidad oncognica.

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BASE GENETICA DEL CANCER

mulan la proliferacin celular unindose a receptores de membrana. Estos receptores actan intracelularmente generando una respuesta en cascada, que finalmente llega al ncleo y promueve la transcripcin gnica. Los factores de crecimiento ms conocidos son: Factor de crecimiento de origen plaquetario (FCOP): promueve el crecimiento de clulas del tejido conectivo y msculo liso; Factor de crecimiento epidrmico (FCE): necesario para el crecimiento de clulas epiteliales; Factor de crecimiento fibroblstico. Los receptores del FCOP y FCE transmiten el mensaje a travs de una tirosina-cinasa, que se activa al unirse estos factores. El oncogen erbB es una forma alterada del receptor de FCE que puede producir una seal transformadora del crecimiento sin que se produzca la unin normal con el factor de crecimiento. Los oncogenes trk, met y ret poseen propiedades similares a las de los receptores de factores de crecimiento. Por otra parte, las clulas tumorales pueden secretar sus propios factores de crecimiento como son los factores de crecimiento tumoral alfa y beta. Protenas citoplasmticas Tienen actividades de traduccin, estabilizando el RNAm o incrementando su velocidad de degradacin; pueden actuar como factores de iniciacin o elongacin. La protena, p21 codificada por el oncogen ras, tiene actividad GTPasa y acta como segundo mensajero inactivando la protena. Las mutantes tienen disminuida la actividad GTPasa, con lo que la protena queda activa y desregula el crecimiento. Protenas nucleares Participan en la replicacin del DNA y en numerosos procesos de desarrollo, proliferacin y diferenciacin celular. Los oncogenes nucleares incluyen la familia myc, mub, fos, ski y p53. GENETICA MOLECULAR DEL CANCER DE COLON Es uno de los tumores mejor estudiados a nivel molecular. En el primer paso para el desarrollo del cncer colorrectal se observa una mutacin en el oncogen APC (adenomatous polyposis coli), situado en el brazo largo del cromosoma 5, que conduce a la formacin de la poliposis adenomatosa. En un segundo paso se produce la activacin de los protooncogenes k-ras (cr. 12) y N-ras (cr. 1), que ocurre en una fase temprana en el paso de adenoma a carcinoma. En el carcinoma se encuentran muy frecuentemente mutaciones del gen p53 y delecin del gen DCC (deleted in colorectal carcinoma). 252

ANOMALIAS CROMOSOMICAS EN LAS NEOPLASIAS La mayora de los tumores malignos y algunos benignos tienen alteraciones en el cariotipo que son adquiridas y se presentan por igual en todas las clulas neoplsicas. La gran mayora de las alteraciones tienen como base una rotura cromosmica. Se est tratando de averiguar si en los individuos existe una predisposicin a padecer roturas cromosmicas en esos puntos o se producen al azar, o si esos puntos son selectivamente atacados por los agentes mutagnicos conocidos (virus, radiaciones, productos qumicos). Respecto a la predisposicin gentica se han visto zonas cromosmicas especialmente predispuestas, denominadas puntos frgiles: es el caso del cromosoma X-frgil, asociado a retraso mental. GENETICA DE LAS NEOPLASIAS HEMATOPOYETICAS Leucemia mieloide crnica Aparece el cromosoma Philadelphia por traslocacin 9;22, de forma que el protooncogen c-abl, localizado normalmente en 9q34, se desplaza a la regin bcr (breakpoint cluster region) en el cromosoma 22, formndose un gen hbrido de fusin que codifica una protena anormal con actividad tirosinquinasa elevada. Leucemia mieloide aguda Las asociaciones ms establecidas son: Alteraciones del brazo largo del cromosoma 3 a nivel de las bandas q21q26: se asocia a un aumento de plaquetas y presencia de megacariocitos anormales. Anomalas del cromosoma 16: asociada a leucemia promieloctica (M4) y a eosinofilia. Trastornos en los brazos largos del cr. 11 a nivel de la banda q23: se asocian a diferenciacin monoctica (M5). Traslocacin 8;21 q22-q22: asociado a mieloblstica con maduracin (M2) con abundantes bastones de Auer y eosinofilia. Traslocacin 6;9 p23-q24: en M2 con basofilia. Traslocacin 15;17: en el 100% de los casos de leucemia promieloctica (M3). En esta traslocacin se rompe el gen que codifica el cido retinoico. Trastornos cromosmicos mltiples (MAKA). Leucemia linfoblstica aguda Cr. Philadelphia: idntico citogenticamente al de la leucemia mieloide crnica. En la mitad de los casos el c-abl se inserta en otra regin diferente del bcr, codificando una protena de mayor actividad.

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Traslocacin 4; 11: ms frecuente en la leucemia congnita y en nios. Traslocacin 8; 14, 2; 8 y 8; 22: en el linfoma Burkitt. Traslocacin 14; 18: en procesos linfoproliferativos de clulas B. 36
Respecto al mecanismo de accin de los oncogenes, no es cierto: 1. 2. 3. 4. 5. Algunos se comportan como receptores de factores de crecimiento y se activan sin necesidad de unin con dichos factores. Algunas clulas tumorales pueden sintetizar sus propios factores de crecimiento. El oncogn erbB es una protena que acta a nivel nuclear. Pueden ser protenas citoplasmticas y actuar sobre el RNA mensajero. Pueden comportarse como protenas nucleares y controlar la replicacin del DNA.

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Cul es la anomala citogentica ms frecuente en los linfocitos del linfoma de Burkitt africano?: 1. 2. 3. 4. 5. Traslocacin 9:22. Trisoma del cromosoma 21. Traslocacin 8:14. Monosoma del cromosoma 9. Traslocacin 14:18.

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En la gentica molecular del cncer de colon no se ha implicado a: 1. 2. 3. 4. 5. Oncogn APC. Protooncogn K-ras. Protooncogn N-ras. Gen Rb. Gen p53.

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Las anomals en el cromosoma 19 origina una variedad de leucemia aguda: 1. 2. 3. 4. 5. Leucemia linfoblstica. Leucemia promieloctica y eosinoflica. Linfoma de Burkitt. Leucemia mieloblstica. Leucemia monoctica.

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No es cierto para el cromosoma Philadelphia: 1. 2. 3. 4. 5. Se produce por traslocacin 8:14. El protooncogn c-abl se desplaza a la regin bcr. Codifica una protena tirosinquinasa con una actividad elevada. Es caracterstico de la leucemia mieloide crnica. Puede aparecer en la leucemia linfoblstica aguda..

RESPUESTAS: 36: 3; 37: 3; 38: 4; 39: 2; 40: 1. 253

Captulo V

PREVENCION DE LAS ENFERMEDADES GENETICAS


Indice
Consejo gentico Diagnstico prenatal

CONSEJO GENETICO Comprende varias fases: Diagnstico de la enfermedad. Historia familiar. Estudio gentico de la familia. Asesoramiento gentico.

Anemia de Fanconi, ataxia-telangiectasia, xeroderma pigmentoso. De una pareja con: Alteracin de la fertilidad: abortos de repeticin, esterilidad, muerte neonatal no explicada; Antecedentes familiares de retraso mental y sndromes polimalformativos; Diagnstico prenatal cromosmico en: * * * * * * Gestante mayor de 35 aos. Progenitor portador de una anomala cromosmica estructural o numrica. Hijo anterior afecto de una anomala cromosmica. Diagnstico del sexo fetal en enfermedades ligadas al sexo. Malformacin fetal detectada ecograficamente. Valores de alfa-fetoprotena y beta-gonadotropina corinica humana maternas anormales.

Indicaciones y tcnicas para el estudio gentico Estudio cromosmico De un enfermo con: Retraso mental. Sndrome polimalformativo. Recin nacido con retraso del crecimiento intrauterino y dismorfia craneofacial. Anomalas del desarrollo sexual: hipogonadismos hipergonadotrpicos, azoospermia, amenorrea primaria, genitales ambiguos. Retinoblastoma y tumor de Wilms. 254

GENETICA

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Estudio molecular De todas las enfermedades mendelianas que puedan diagnosticarse mediante tcnicas de DNA recombinante en individuos afectos y posibles familiares portadores. Riesgo de recurrencia Los sujetos con una enfermedad autosmica dominante tienen un 50% de hijos afectos si la penetrancia del gen es completa. Los sujetos con una enfermedad autosmica recesiva tienen hijos portadores sanos si su pareja no es portadora. Los varones con una enfermedad ligada al cromosoma X tienen un 100% de hijas portadoras. Las mujeres con la misma enfermedad tiene al 50%, tanto varones como mujeres, afectos. Las alteraciones cromosmicas numricas suelen aparecer de novo. El riesgo de trisomas est en relacin con la edad materna. Cuando ha habido trisoma en una gestacin anterior el riesgo aumenta un 1% en los sucesivos embarazos. Respecto a alteraciones estructurales depende del tipo y del cromosoma afecto. DIAGNOSTICO PRENATAL Existen varias posibilidades: Amniocentesis Consiste en la extraccin de lquido amnitico mediante puncin transabdominal. Se realiza entre la 13-20 semana de gestacin. El riesgo de aborto posterior es del 1%. Biopsia de corion Consiste en la obtencin de vellosidades corinicas por va transvaginal o transabdominal. Se realiza a partir de la 10 semana de gestacin. El riesgo de aborto en el primer trimestre de embarazo es del 3% y del 1% en el segundo trimestre. Cordocentesis Es la obtencin de sangre fetal mediante la puncin del cordn umbilical. Se realiza a partir de la 17 semana de gestacin. Tiene mayor riesgo de aborto fetal que las anteriores. Biopsia embrionaria preimplantacin Diagnstico fetal en sangre materna Existen algunas clulas fetales en el torrente circulatorio materno. Valores de alfafetoprotena, estriol conjugado y gonadotropina corinica en suero materno. 45
La determinacin del grado de afectacin fetal en casos de isoinmunizacin Rh se realiza mediante: 1. 2. 3. 4. 5. Valoracin de bilirrubina en lquido anmitico. Test de Cooms indirecto. Amnioscopia. Determinacin del cariotipo de la pareja. Determinacin del ndice lecitina-esfingomielina en lquido amnitico.

41
El diagnstico prenatal de anomalas cromosmicas no se hace mediante: 1. 2. 3. 4. 5. Biopsia corial. Cultivo de clulas de lquido amnitico. Cordocentesis. Estudio de clulas fetales en sangre materna. Determinacin de alfafetoprotena.

42
Son indicaciones para la realizacin de un estudio cromosmico: 1. 2. 3. 4. 5. Esterilidad. Abortos de repeticin. Anomalas del desarrollo sexual. Antecedentes familiares deretraso mental. Todas.

43
No es indicacin de diagnstico prenatal cromosmico: 1. 2. 3. 4. 5. Gestacin en mayores de 35 aos. Progenitor portador de una anomala cromosmica. Diagnstico del sexo fetal. Malformacin fetal detectada ecogrficamente. Valores de alfafetoprotena alterados.

44
No es cierto de la amniocentesis: 1. 2. 3. 4. 5. Consiste en la extraccin de lquido amnitico mediante puncin transvaginal. Se necesitan 10-20 ml. de lquido. Se realiza entre las 13-20 semanas de gestacin. Las clulas de origen fetal pueden ser cultivadas para estudios citogenticos y bioqumicos. El riesgo de aborto es del 1%.

RESPUESTAS: 41: 5; 42: 5; 43: 3; 44: 1; 45: 1; 255

Captulo VI

TRATAMIENT O DE LAS ENFERMEDADES


Indice
Tratamiento de las enfermedades genticas

TRATANIENTO DE LAS ENFERMEDADES GENTICAS Se puede realizar a distintos niveles: Sintomtico o fenotpico Comprende las terapias convencionales mdico-quirrgicas para paliar los sntomas de la enfermedad. Metablico o enzimtico Puede ser: Restriccin del sustrato. Utilizacin de vas metablicas alternativas para la eliminacin de metabolitos txicos. Inhibidores metablicos. Administracin del producto deficiente. Bioqumico Mediante la activacin o administracin de la protena anmala o deficiente. Trasplante de rganos El injerto aporta al husped la protena deficitaria y el gen que la codifica no mutado. 256

Terapia gnica Permite clonar genes y reintroducirlos en clulas animales para corregir enfermedades genticas. Por una parte estn los vectores, que son retrovirus a los que se incorpora dentro del genoma la secuencia del gen que se quiere introducir en la clula husped, y, por otro lado, la clula diana. No todas las clulas son capaces de expresar los genes insertados; las idneas son las clulas madre hemopoyticas, los fibroblastos, los hepatocitos y los mioblastos. Terapia gnica germinal Consiste en obtener un embrin, extraer unas clulas, insertar el gen deseado y manipular el embrin, que se transforma de esta manera en un mosaico formado por clulas deficitarias y clulas manipuladas. En la siguiente generacin, una parte de la descendencia porta en todas sus clulas el gen insertado: es un animal transgnico. Terapia gnica somtica Se introduce el gen normal a una clula somtica, con lo que no se resuelve el problema de la descendencia.

GENETICA

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BIBLIOGRAFIA
ESPINOS, D., y DIAZ-RUBIO, M.: Tratado de Medicina Interna. Ed. Panamericana, 1994. FARRERAS-ROZMAN: Tratado de Medicina Interna. 12 edicin. Ed. Doyma, 1992. HARRISON, T. R.: Principios de Medicina Interna. 13 edicin. Ed. Interamericana. MERCK: Manual de diagnstico y teraputica. 8 edicin espaola. Ed. Doyma, 1989. SAN ROMAN COS-CAYON, C.: Gentica. Medicine. 5 edicin. Vol. 100. Ed. Idepssa, 1991. SANCHEZ CASCOS, A.: Manual de Gentica Mdica. Ed. Cientificomdica, 1980. VILLACAMPA CASTRO, T.: Gentica. Manual Intensivo para el nuevo M.I.R. Ed. Luzn 5, 1993.

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Seccin 6

INDICE DE MATERIAS

Amniocentesis, 255 antioncogenes, 251 Biopsia de corion, 255 Cncer de colon, 252 ciclo celular, 236 citoplasma, 2358 cdigo gentico, 233 Consejo gentico, 254 Cordocentesis, 255 cromatina, 234 Cromosoma en anillo, 238 cromosoma X, 241 cromosoma Y, 243 Diagnstico prenatal, 255 divisin celular, 233, 236 DNA, 233, 235 Enfermedades genticas, tratamiento, 256 Enfermedades ligadas al sexo, 241 Enzimas de restriccin, 247 Estudio cromosmico, 254 Estudio molecular, 255 Expansin gnica, 245 Fenocopia, 238 fenmeno de inactivacin, 243 fenotipo, 235

Fragmentos de restriccin, 248 fragmentos monocatenarios, 248 Herencia autosmica, codominante, 241 autosmica dominante, 239 autosmica recesiva, 239 Herencia dominante ligada al sexo, 243 Herencia mitocondrial, 245 Herencia recesiva ligada al sexo, 243 Hibridacin in situ, 248 informacin gentica, 235 informacin hereditaria, 233 interfase, 236 Isocromosoma, 238 Lesiones genticas, 237 Leucemia linfoblstica aguda, 252 Leucemia mieloide aguda, 252 Leucemia mieloide crnica, 252 loci genticos, 246 locus gentico, 240 meiosis, 236 mendelismo, 245 Mtodos de Southern, 247 mitosis, 236 Monosomas, 238 259

INDICE DE MATERIAS

mosaicos, 237 mutaciones, 237 gnicas, 237 Neoplasias, 252 hematopoyticas, 252 Oncgenes, 250, 251 recesivos, 251 retrovirales, 250 Polimerasa, 248 polimorfismo, 235, 248 Protenas citoplasmticas, 252 Protenas nucleares, 252

Protooncogenes, 251 RNA, 235, 245 sndrome de inestabilidad cromosmica, 250 sntesis de protenas, 234, 235 sistema HLA, 241 Terapia gnica, 256 germinal, 256 somtica, 256 Trastornos cromosomicos, 238 Trastornos polignicos multifactoriales, 245 Triploida, 238 Trisomas, 238

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