IMPLICAREA FARMACOGENETICII IN TRATAMENTUL CU STATINE

MEDICAMENTELE HIPOLIPEMIANTE MECANISME: y scderea produciei de lipoproteine care leag colesterolul i trigliceridele n esuturi y creterea metabolizrii lipoproteinelor n plasm y creterea eliminrii colesterolului din organism - n monoterapie sau terapie asociat - se nsoesc obligatoriu de regim dietetic (hipocaloric, srac n colesterol i grsimi saturate) - limitare a extinderii plcii ateromatoase coronariene si o posibil regresie a leziunilor preexistente

INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZ. STATINELE - cele mai eficiente i mai bine tolerate - izolate dintr-o ciuperc, Penicillum citrinum - Prima statin utilizat terapeutic a fost lovastatina Statine (inhibitori ai enzimei 3-hidroxi-3-methylglutaryl-coenzima A reductaza) sunt prescrise pe scar larg ca si medicamente de prevenire a

incidentelor i recurentelor evenimentelor de boala cardiovasculara.

Ele sunt

active n arsenalul actual de medicamente cardiovasculare, cu eficien ridicat i toxicitate minim. Cu toate acestea, exist heterogenitate n ceea ce privete rspunsul la aceasta clasa de medicamente, i au fost investigati factorii genetici determinani ai rspunsului la statin. Rspunsul la statine se poate imparti in : 1) gradul de eficien in reducerea i protecia fata de evenimentele cardiovasculare 2) efecte de toxicitate (efecte adverse musculo-scheletice i necomplianta la terapia cu statine). Datele actuale sugereaz c genotiparea prospective in anumite cazuri poate fi de folos n elaborarea terapiei cu statine pentru reducerea evenimentelor

cardiovasculare i pentru a evita efectele adverse induse de statine. Mecanism de aciune - scad sinteza colesterolului prin inhibarea hidroximetil glutaril Co A reductazei Inhibiia sintezei hepatice de novo a colesterolului scderea rezervelor intracelulare de colesterol n final - scderea colesterolului plasmatic EFECTELE STATINELOR ASUPRA PARAMETRILOR LIPIDICI

a) Asupra LDL-C: - scad cu 25% - 45%, n funcie de statina folosit i de doz - Efectul maxim dup 10 zile - Efectul favorabil - la toi pacienii cu LDL-C mrit (exc. pacienii cu hipercolesterolemie familial forma homozigot). b) Asupra trigliceridelor peste 250 mg% - reduse eficient de statine (35-45%). sub 250 mg% - reducere de 20-25%, in funcie de doza folosit i de statin. c) Asupra HDL-C HDL-C n limite normale - crete HDL-C cu 5-10%. HDL-C sczut - creterea mai redus d) Alte efecte ale statinelor - Creterea sintezei de oxid nitric a celulelor endoteliale i ameliorarea disfunciei endoteliale Efect antiinflamator: scad concentraia plasmatic de protein C reactiv Efect antioxidant: reduc susceptibilitatea lipoproteinelor la oxidare - Inhib agregarea plachetar INDICAII Toate tipurile de hiperlipidemii cu hipercolesterolemie, mai puin n hipercolesterolemia familial

- Alegerea statinei - n funcie de raportul cost/eficacitate. - Tratamentul trebuie continuat toat viaa. Monitorizarea tratamentului: - transaminazele ASAT i ALAT o dat la 3-6 luni - Pravastatina - i la copiii peste 8 ani cu hipercolesterolemie familial heterozigot - Nu se cunosc efectele administrrii statinelor la gravide REACII ADVERSE 1. Hepatotoxicitate: - cretere a transaminazelor serice de 1-3 ori; - rar (1-3%), Insuficiena hepatic sever foarte rar 2. Miopatie: - apare rar (0,17% din pacieni). - Se manifest prin: dureri musculare intense, sindrom pseudogripal, slbiciune muscular, oboseal, cu evoluie progresiv.

- Apare mioglobinurie, insuficien renal i chiar deces. - Factorii favorizani - : vrsta naintat, insuficien hepatic i renal, boli sistemice mai ales diabetul zaharat, hipotiroidismul, greutatea mic. - n cazul terapiei combinate cu fibrai, statinele - administrate n doz mic, 25% din doza uzual n administrarea unic! - lipsa rspunsului sau rezistena la tratamentul cu statine n (8-10%) din cazuri

Contraindicaii -sarcin (se ntrerup cu 6 luni nainte de sarcin) Dei, farmacogenetica statinelor este nc n faz incipient, potrivit unor dovezi actuale, testarea genetica ajuta la selectarea unui anumit tip de statin i / sau dozele corespunzatoare si care din punct de vedere clinic nu este justificat. Exist mai multe motive pentru aceasta afirmatie. Terapia cu statine este foarte bine tolerata la majoritatea pacienilor, incat testele suplimentare folosite pentru a evita efectele secundare nocive este relativ mic. n plus, pacienii trebuie monitorizai pentru semne de toxicitate hepatic sau musculare pentru a evita posibile reacii adverse mai severe. Pacienii aflai sub tratament cu statine ar trebui s aib nivelul de lipide monitorizat, astfel nct rspunsul submaximal sa poata fi mbuntit prin creterea dozei. O alt preocupare major este faptul c aproape toate studiile de farmacogenetic cu privire la raspunsul la tratamentul cu statine, au raportat pn n present o eficacitate slaba i o rata a rezultatelor pozitive scazuta. n cele din urm, cele mai multe dintre aceste studii au evaluat asocierea dintre raspunsul la tratament si prezenta de polimorfisme genetice individuale. Dei diferenele genetice se pot dovedi o surs important de variabilitate a raspunsului, acest lucru este puin probabil s fie din cauza unei singure gene. Mai degrab, efectele

combinate ale mai multor variante genetice sunt mai susceptibile de a fi responsabile. Cele mai multe studii au examinat un numr mic de variante ntr-un singur numr sau mic de gene - de multe ori o variant ntr-o gen - i au raportat rezultate bazate pe loturi mici de pacieni. Exist, totui, alte consideraii care sprijin valoarea potenial a informaiilor cu privire la farmacogenetica tratamentului cu statine. Identificarea genelor i variantelor genetice care influeneaz capacitatea de reacie a statinelor constituie un punct de plecare pentru identificarea componentelor moleculare de natura lipidica cu rol in fiziopatologie i a cilor inflamatorii care mediaza efectele statinelor. Cu toate acestea, cele mai importante beneficii clinice cu privire la farmacogenetica statinelor ar trebui s rezulte din identificarea unui set de genotipuri care vin in ajutorul estimarii rezultatelor tratamentului cu statine n ceea ce privete reducerea riscului pentru evenimente cardiovasculare, cuplate cu risc redus pentru RAM grave. Deoarece studiile pn n prezent au documentat cel mai fecvent la o reducere de pana la 30% a evenimentelor CV i a accidentelor vasculare cerebrale a grupelor de pacienti la risc in urma tratamentelui cu statine, ar fi util s existe informaii cu privire la potenialele influene genetice cu privire la obtinerea unui rezultat benefic. Cu toate acestea, o analiz pertinent a determinanilor genetici responsabili pentru eficacitate i toxicitate a statinelor va necesita o analiz mai

cuprinztoare a variaiilor la nivelul genomului n loturi de pacienti de mari dimensiuni. Pn ce astfel de informaii vor fi disponibile cu privire la eficacitatea sau toxixitatea statinelor, exist puine motive s ia n considerare utilizarea de teste genetice pentru ghidarea tratamentului cu statine. Inhibitorii coenzimei enzimei 3-hidroxi-3-methylglutaryl A reductaza (HMGCR),cunoscuti sub numele de statine, sunt medicamente prescrise pe scar larg pentru a mpiedica incidenta i recurentele in boala arterelor coronare (CAD), n primul rnd prin reducerea lipoproteinelor de joas densitate colesterolului (LDL-C). n ciuda eficienei i toleranei dovedite, 25%- 50% dintre pacienii cu CAD sunt necomplianti la tratamentul cu statine dup 1 an, problem care este n primul rnd cauzat de efectele adverse induse ale statinelor. Nu este considerabil heterogenitatea n ceea ce privete att eficiena cat i toxicitatea. Statinele sunt medicamente prescrise pe scar larg si sunt utilizate pentru prevenirea infarctului miocardic, accident vascular cerebral, i mortii subite. Ei realizeaza acest lucru n primul rnd prin reducerea LDL-C. Dei sunt extrem de eficiente, exista o heterogenitate n rspunsul la statine din perspectiva LDL-C, a scderii i prevenirii evenimentelor viitoare. Unii dintre factorii genetici determina o scdere a LDL-C si au fost recent identificati. Aceste variantii genetice explica o

mic proporie din variaia n scderea LDL-C, si este influentata de msurabili, cum ar fi varsta, etnie i LDL de baz.

factori

Dei este puin probabil ca genotiparea sa prezica nivelul de LDL-C valoarea acestor SNPs poate fi utila n evidenierea unor proteine noi i a unor ci care pot fi exploatate in dezvoltarea de medicamente. Dei statinele sunt medicamente

foarte bine tolerate, necomplianta la tratament este un obstacol n calea obiectivelor int in atingerea nivelurilor tinta ale LDL-C, n special la pacienii cu risc nalt. Statinele au indus efecte adverse care pot aprea la pn la 10% din persoane, fr nici o elevaie n CK. Studii recente pe SLCO1B1 * 5 subliniaza rolul-cheie ale aceastei variante genetice in inducerea efectelor adverse induse de statine. Dac genotiparea prospectiva i intervenie bazata pe alela * 5 poate mbunti complianta la statin, care poate contribui la realizarea obiectivelor de scdere a LDL-C, i ofer o protecie fata de evenimente viitoare la pacienii cu boli cardiovasculare rmne fr rspuns.