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Actualizacion en Formulaciones de Propofol

Actualizacion en Formulaciones de Propofol

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04/17/2013

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ACTUALIZACION EN FORMULACIONES DE PROPOFOL
 
Para evitar los efectos adversos asociados con la administración de propofol en su formulación original se han logrado grandes avances en sufarmacología. No obstante, es preciso conocer las diferencias farmacológicas entre las distintas formulaciones antes de utilizarlas en la práctica clínica.
 
Resumen
 
En los últimos años se han logrado grandes avances en la farmacología del propofol. Estos avances se han producido con elfin de evitar los efectos adversos colaterales asociados con la administración de propofol en su formulación original. Estosefectos no deseados son: el dolor a la inyección intravenosa, la hiperlipidemia y la contaminación bacteriana. La industriafarmacéutica ha introducido formulaciones como el propofol con EDTA, metabisulfito o bencilalcohol para evitar lacontaminación bacteriana. También se ha utilizado lipuro para evitar el aumento de los niveles de triglicéridos. Existenformulaciones más avanzadas de propofol en ciclodextrina o en nanopartículas (IDD-propofol). Por último, conoceremos losprofármacos del propofol. Es preciso conocer las diferencias farmacológicas entre las distintas formulaciones antes deutilizarlas en la práctica clínica.
 
Introducción
 Los hipnóticos intravenosos (IV) constituyen uno de los pilares de la anestesia intravenosa. La aparición de nuevosfármacos con características farmacológicas adecuadas ha desarrollado de manera notable el concepto de anestesia IV.El propofol es el último de los fármacos hipnóticos IV introducidos en la clínica para la práctica anestésica. Su estructuraquímica se corresponde con el 2,6-di-isopropil-fenol, y la acción anestésica se produce por la interacción con el receptorGABA
A
, facilitando la apertura del canal de cloro.
1
Desde su aparición se ha convertido en el fármaco anestésicointravenoso más utilizado. En la práctica clínica se ha observado que existe una alta variabilidad en las dosis de propofolque precisan los pacientes. Actualmente se conoce que un gran número de factores influyen en la dosis de propofolrequerida para la inducción y mantenimiento anestésico. La edad, el sexo, peso, velocidad de infusión, administración deotros fármacos, composición de las formulaciones e incluso la ansiedad del paciente han sido estudiados como posiblescovariables que puedan explicar la variabilidad interindividual en la dosis de inducción.
2-5
Pero los factores que se hademostrado que influyen en la dosificación del propofol son: peso,
6-10
edad,
8,11-15
sexo
16-18
, enfermedad
19
y formulaciónfarmacéutica.
20-22
El afán de la industria farmacéutica en los últimos años ha consistido en mejorar la formulación delpropofol para intentar disminuir los efectos no deseados que presenta, como el dolor a la inyección, hipertrigliceridemiasen administraciones prolongadas y facilidad para la contaminación bacteriana.Se ha observado que estos cambios en la formulación pueden generar modificaciones en la farmacocinética y en lafarmacodinámica del propofol,
23
el ejemplo más claro lo encontramos cuando comenzaron los estudios preclínicos conpropofol, donde la formulación inicial estaba vehiculizada a través del cremofor-EL, que más tarde fue reemplazada por laformulación en emulsión
24
debido a problemas de dolor a la inyección intravenosa y a reacciones anafilactoideas. Seobservó que la formulación en emulsión era más potente en la duración del sueño que la del cremofor-EL y elT
1/2
constante de velocidad de equilibrio es más corto para el cremofor-EL respecto de la emulsión.
20
Todo esto implicaque al modificar la formulación farmacéutica podemos generar un fármaco con características farmacológicas diferentes.Además, el propofol no es soluble en agua por lo que la preparación de nuevos solventes para su inyección no es tareafácil.Esta revisión recoge los avances en formulaciones diferentes de propofol que se han producido en los últimos años y susdiferencias respecto de la formulación original.
Nuevas formulaciones de propofol
Propofol con EDTA
 La adición de EDTA al propofol en emulsión se realizó con el fin de intentar evitar la colonización del propofol porbacterias. El EDTA es un quelante iónico que inhibe el crecimiento microbiano, es soluble en agua y predominantementereside en la fase acuosa de la emulsión.
25
Esta nueva formulación fue introducida en el mercado en 1996 y desdeentonces las infecciones atribuibles al propofol han disminuido significativamente.
26
Los estudios realizados en voluntariosno han indicado que existan diferencias en los parámetros farmacocinéticos ni farmacodinámicos en el propofol con EDTArespecto del original,
9,27
ni que la adicción de EDTA en pequeñas concentraciones afecte la estabilidad de la emulsión,
25
loque sí se ha comprobado con la nueva formulación con EDTA, es que es más efectiva que la formulación que contiene
sulfito en inducir el “silencio eléctrico”, ya que éste s
e alcanza con menores dosis y la profundidad de la supresiónelectroencefalográfica a cualquier dosis es más profunda con propofol-EDTA.
28,29
 
Propofol con metabisulfito
 La adición del metabisulfito al propofol se realizó también con el fin de evitar la colonización bacteriana. Tras suaprobación por la FDA fue comercializado y desde entonces aparecieron publicaciones que señalan el riesgo de reaccionesalérgicas al sulfito y el efecto broncoconstrictor del metabisulfito.
27
Era conocida la sensibilidad al sulfito, en forma debroncoespasmo y asma, que tenía lugar en pacientes con vías aéreas reactivas y se daba tras inhalación, administraciónentérica o IV. Rieschke y col.
30
midieron la resistencia de las vías respiratorias tras la intubación en pacientes fumadores,compararon propofol que contenía EDTA y propofol con sulfito. Se comprobó que las resistencias eran más elevadas enlos pacientes que fueron anestesiados con propofol que contenía sulfito. El efecto beneficioso del propofol, atenuación dela contracción muscular en las vías aéreas inducida por la intubación, desaparece con la administración del metabisulfito.Sneyd comenta que la adicción de sulfito disminuye el pH de la formulación de propofol, y esto podría comprometer laestabilidad de la emulsión, produciendo un incremento en el número y tamaño de las gotas en la ampolla.
31
Otros autoresindican que el sulfito reacciona con los componentes de la emulsión, incluidos los lípidos, y que el propofol actúa como unprooxidante en presencia de oxígeno, lo que resulta en oxidación de los lípidos y del propofol;
25
las consecuencias de
 
estas reacciones no están claras porque no se han realizado estudios, pero podrían estar en relación con parte de loscuadros alérgicos descritos con este preparado.
Propofol con bencil-alcohol 
 Con el fin de evitar la colonización bacteriana, se desarrolló una formulación con bencil-alcohol, aunque puededesencadenar alguna reacción alérgica. Esta emulsión presenta un pH más fisiológico (7-8.5) que las dos anteriores. Elbencil-alcohol actúa como inhibidor bacteriano, pero está asociado a la aparición del síndrome de Gasping (depresión delSNC, acidosis metabólica, respiración jadeante, junto con niveles elevados de bencil-alcohol en sangre y orina) y muerteen pacientes pediátricos.
32
 
Propofol en emulsión con albúmina
 Esta formulación consiste en emulsionar lípidos con albúmina sérica y propofol o únicamente albúmina con propofol. Sesabe que la presencia de albúmina ayuda a la estabilización de las emulsiones. Estas formulaciones se han probado enestudios preclínicos, y se observó una actividad anestésica similar a la de la formulación original.
25
 
Propofol-lipuro
 También se ha desarrollado el propofol-lipuro, que consiste en la sustitución del intralipid por una formulación constituidapor cadenas de triglicéridos de longitud media y larga en igual proporción. Con esta formulación lo que se obtiene es unadisminución en el dolor a la inyección. Existen diversos estudios comparativos entre propofol clásico y propofol-lipuro queconcluyen que la inyección intravenosa de propofol-lipuro 1% provoca menos dolor que el propofol clásico al 1%. Pareceque se debe a que presenta una menor concentración de propofol en la fase acuosa de la emulsión, del orden de 14 ± 0.5
μ g/ml respecto del propofol original, que es de 18.6 ± 0.6 μ g/ml, lo cual representa una reducción del 25% de la
concentración de propofol libre en la fase acuosa. Parece que no existen diferencias farmacocinéticas ni farmacodinámicasrespecto al propofol clásico: el comienzo y el cese de acción son semejantes.
20,27,33
El propio laboratorio farmacéutico que
lo elabora describe el “síndrome de infusión de propofol”, que puede producir acidosis metabólica, hiperpotasemia,
hiperlipidemia, rabdomiólisis e insuficiencia cardíaca. En todos los casos en que se ha presentado este síndrome, las dosisde propofol que precisaban los pacientes para mantener una sedación adecuada en ventilación mecánica era superior a 4mg/kg/h. Por lo que se recomienda no exceder esta dosis de propofol con este tipo de formulación.
34
 
Propofol IDD
 A partir de una nueva tecnología que utiliza nanopartículas para el desarrollo de los fármacos, llamada
insoluble drugdelivery 
(IDD), se ha desarrollado el propofol IDD. Se trata de microemulsiones en las que el núcleo lipídico se encuentraencerrado en una trama fosfolipídica y todo ello a su vez en una fase acuosa, el propofol se encuentra disuelto en elnúcleo lipídico.
35
Su apariencia física es transparente y clara.
36
 Actualmente el propofol IDD se encuentra en fase de estudio en voluntarios sanos. En los estudios de comparación con elpropofol clásico se observó que no existen diferencias en el tiempo de pérdida de la consciencia ni en las concentracionesplasmáticas de propofol.
36
Tampoco se modifica la recuperación de la consciencia tras suspensión de la infusión
37
niexisten diferencias en el índice biespectral al final de la infusión. La única diferencia significativa encontrada, está en losniveles de triglicéridos, que son inferiores en este tipo de formulación.
22
Está descrito el dolor a la inyección, referido pormuchos de los voluntarios, que algunos de los autores adjudican al solvente y otros a la molécula de propofol.Se observaron diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas y en el tiempo hasta el despertar entre ambasformulaciones entre hombres y mujeres: el despertar es más rápido en las mujeres y las concentraciones plasmáticas alfinalizar la infusión fueron menores.
38
 
Propofol en ciclodextrina
 La ciclodextrina es un carbohidrato cíclico soluble en agua, contiene una cavidad hidrofóbica tridimensional que ubica lamolécula soluble en lípidos en un núcleo hidrofóbico.
39
Los beneficios potenciales de este tipo de formulación incluirían lareducción del dolor a la inyección, la disminución de la supresión inmune dependiente de la administración lipídica, laausencia de reacciones alérgicas a los lípidos o sulfitos, ausencia de hipertrigliceridemia y reducción del crecimientobacteriano.
27
Esta formulación todavía se está ensayando en animales, ya que se intenta conocer si las característicasfarmacocinéticas y farmacodinámicas se modifican con la reformulación del fármaco. En su estudio, Egan
40
encuentra quela farmacocinética y la farmacodinámica del propofol en ciclodextrina, en comparación con el propofol clásico, sonsimilares. Este autor observó pequeñas diferencias, como que el pico de concentración es ligeramente más elevado en elpropofol clásico, pero el comportamiento farmacológico general de ambos es similar. Desde el punto de vistafarmacocinético no existen diferencias significativas en el
clearance
ni en el volumen de distribución en estado estable, yfarmacodinámicamente tampoco existen diferencias en la concentración efectiva, la constante de velocidad de equilibrio yel efecto máximo.La contribución de la ciclodextrina en el desarrollo de nuevas formulaciones farmacéuticas se está extendiendo a otrosfármacos anestésicos como la bupivacaína, el midazolam y el rocuronio.
39
 
Emulsión baja en lípidos
 Se ha ensayado una formulación en una emulsión baja en lípidos que contiene un 50% menos de lípidos que laconvencional. En los estudios farmacodinámicos se ha observado que no hay diferencias significativas en la instauracióndel efecto, en las dosis requeridas para alcanzarlo, en los valores del índice biespectral, en las variables hemodinámicas yen los tiempos de recuperación. Lo que se puso de manifiesto fue una incidencia aumentada de dolor a la inyección coneste tipo de formulación.
41,42
 
 AM149
 Se ha ensayado una nueva formulación galénica de propofol (AM 149) al 1% que no contiene aceite de soja, para que losniveles de triglicéridos en sangre no sean tan elevados como con la formulación original, aunque esta nueva formulaciónno presentaba diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, se tuvo que suspender elensayo clínico por la alta incidencia de tromboflebitis y dolor a la inyección que presentaba el grupo de voluntariosanestesiados con esta nueva formulación.
25,31,43
 
 
Propofol libre de lípidos
 También existe una formulación de propofol libre de lípidos que no contiene lecitina de huevo, está recomendada parapacientes alérgicos al huevo y lo utilizan en India en pacientes vegetarianos estrictos debido a sus creenciasreligiosas.
34,44
Pero no se conoce la composición del fármaco porque el laboratorio farmacéutico no lo indica. No existendatos de estudios en animales o ensayos clínicos en humanos, por lo que se cuestiona si es ética la administración de estefármaco.
45
Lo que si está documentado es el dolor que produce a la inyección.
46
 
Profármacos
 El potencial beneficio que pueden ofrecer este tipo de formulaciones es el de evitar la infusión de lípidos, el no tener queañadir inhibidores del crecimiento bacteriano y anular las posibles complicaciones de la inestabilidad de las emulsiones.Se han ensayado diferentes tipos de profármacos. De todos ellos el que se encuentra más avanzado es el GPI 15715, unprofármaco del propofol soluble en agua que tras su hidrólisis libera propofol, grupos fosfato y formaldehído. En los

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