09 TUMORES PRIM RIOS DO FGADO Carcinoma Hepatocelular Dr. Antonio Felipe Santa Maria C. Ayres Dr.

. Mauro Monteiro Correia

EPIDEMIOLOGIA & FATORES DE RISCO :

Embora no ocidente, exista uma srie de outras neoplasias malignas cuja incidncia muito superior a do carcinoma hepatocelular (CHC), devemos ter em mente que este tumor um dos tumores malignos mais comuns no mundo e, em reas de alta incidncia, chega a ser o cncer mais freqente. O CHC a 5 causa de cncer e a 3 causa de morte por cncer no mundo. Dados estatsticos recentes, provavelmente subestimados, conferem uma taxa da ordem de quase 1 milho de casos novos por ano e uma taxa de mortalidade que permanece elevada, praticamente equivalente a taxa de incidncia, apesar dos esforos teraputicos. Apesar da baixa incidncia em pases do ocidente, foi notada elevao do nmero de casos de CHC diagnosticados durante a ltima dcada. Este fenmeno atribudo ao aumento da infeco pelo vrus da hepatite C (HCV), doena gordurosa no-alcolica do fgado e pela maior sobrevida experimentada pelos pacientes cirrticos devido a melhorias no tratamento. A frica subsaariana e o Leste Asitico so reas de alta incidncia e correspondem a mais de 80% dos casos de CHC no mundo. No Brasil, as estimativas da incidncia de cncer para o ano de 2009 apontam que ocorreram 466.730 casos novos de cncer e, embora o carcinoma hepatocelular no conste entre os dez mais incidentes, segundo dados obtidos dos Registros de Base Populacional, corresponde oitava causa de mortalidade por cncer. A sobrevida mdia ps-resseco em paises com baixa incidncia, como no do Brasil, de 24,8 meses para tumores iniciais e de 5,8 meses para tumores j sintomticos ao diagnstico. O CHC um dos poucos tumores com fatores de risco bem definidos. Ele ocorre em pacientes com doenas hepticas prvias (80% em fgados cirrticos), sendo as causas das hepatopatias variveis conforme a localizao geogrfica. Na frica e Sudeste Asitico, predomina o papel do vrus da hepatite B (HBV) e da aflatoxina B. Nestas regies, os fatores de risco so adquiridos muitas vezes ao nascimento ou na infncia, e o cncer heptico se desenvolve em pacientes jovens, no-cirrticos em at 40% dos casos. Pacientes portadores do HBV tm risco

relativo de 100 vezes para desenvolver o CHC quando comparados aos no-portadores do HBV. No Japo e no sul da Europa, o CHC ocorre com maior freqncia em pacientes portadores de HCV com idade mais elevada, em sua maioria cirrtica ou com fibrose avanada. Na Europa Central e do Norte a hepatopatia pelo lcool e pelo HCV se destacam dentre os fatores de risco predominantes. As aflatoxinas so produtos de fungos da famlia Aspergillus flavus decorrentes da contaminao de produtos alimentcios estocados. As aflatoxinas AFB1, e AFG, so carcingenos conhecidos e tm ao sinergtica com o HBV para o desenvolvimento do CHC. Dentre as doenas metablicas do fgado, a hemocromatose se destaca como importante fator de risco no ocidente. Agentes qumicos como o contraste torotrast e o cloreto de vinila tambm foram implicados como carcingenos, assim como o uso de andrognios (esterides anabolizantes). A associao com o tabaco ainda no foi bem estabelecida. O quadro a seguir sumariza os fatores de risco conhecidos atualmente para o CHC. Quadro 1 - Fatores de Risco para o CHC

PREVENO:

A preveno do desenvolvimento das hepatopatias e de sua progresso para cirrose considerada a maneira mais efetiva de evitar o cncer primrio de fgado. Em Taiwan, a vacinao de recm-natos contra o HBV entre 1984 e 1986 reduziu a prevalncia do vrus de 15% para 1% e simultaneamente diminuiu a incidncia do CHC em 60%. A preveno e a cura da infeco pelo HCV da mesma forma poder diminuir a incidncia do CHC em muitos pases, assim como a preveno e deteco do alcoolismo, em fase inicial. Como no h vacina disponvel contra o HCV, a preveno da infeco se concentra no controle da transmisso transfusional. Evitar a progresso da hepatite C crnica para cirrose possvel em 40% dos pacientes que mantm resposta sustentada a terapia antiviral com interferon e ribavirina. O uso de agentes como o cido poliprenico na quimioprofilaxia primaria mostrou-se promissor em estudos com modelos animais, inclusive para impedir o desenvolvimento de novos tumores aps tratamento curativo.

PATOLOGIA:

O CHC um tumor epitelial derivado dos hepatcitos e seu parnquima formado por

clulas cancergenas arranjadas em um padro trabecular ou acinar em meio a pouca quantidade de estroma, da sua consistncia geralmente amolecida. Macroscopicamente, pode ser classificado quanto a sua forma ou tamanho ou quanto ao padro de crescimento. Quanto forma e tamanho, h um sistema que diferencia o tipo nodular, indicando uma massa arredondada com limites ntidos em relao ao parnquima circundante; o tipo macio, no qual uma grande massa aparenta invadir o parnquima adjacente; e o tipo difuso, no qual mltiplos ndulos semelhantes a ndulos cirrticos so encontrados por todo o fgado. Outra classificao divide o CHC conforme seu padro de crescimento em expansivo, infiltrante, multifocal e indeterminado. O tumor expansivo tem uma ntida demarcao entre os limites da massa tumoral e do parnquima circundante. O crescimento tumoral geralmente causa compresso, distoro e atrofia do parnquima que o circunda, podendo ainda possuir uma pseudocpsula fibrtica. o tipo mais comum no Japo e frica do Sul, porem corresponde a apenas 13% dos tumores nos EUA. O tipo infiltrante mais comum em fgados cirrticos e seus limites so mal definidos (semelhante ao padro do tipo difuso), sendo comum interdigitaces e podendo ter padro de crescimento nodular, pseudolobular ou invasivo e corresponde a 50% dos tumores nos EUA e Europa do Norte. Sua nodularidade difusa pode envolver todo o fgado. No tipo multifocal h presena de vrios pequenos tumores de tamanhos semelhantes em vrios pontos do fgado e aparentemente no se originaram como metstases uns dos outros. Este tipo pouco visto no Oriente, mas corresponde a at 20% dos casos nos EUA. O tipo indeterminado pode ter combinaes de diferentes padres ou ser de difcil categorizao devido necrose ou hemorragia. Microscopicamente, o tumor reconhecido pela semelhana entre as clulas tumorais e os hepatcitos normais, ou seja, clulas poligonais com citoplasma eosinfilico abundante e ncleo vesicular contendo um nuclolo visvel. Pode haver presena de bile nas clulas e formao de canalculos, o que caracterstica patognomnica deste tumor. Edmonson e Steiner dividem o CHC quanto ao grau de diferenciao entre I a IV, baseado no grau de eosinofilia e granulosidade do citoplasma, no tamanho e grau de hipercromatismo do ncleo, na proporo do ncleo em relao clula, no grau de coeso entre as clulas tumorais, e no seu padro arquitetural. No grau I, as clulas se parecem muito com hepatcitos e se arranjam em um padro trabecular; no tipo II ainda h semelhana com hepatcitos, mas o ncleo maior e mais hipercromtico e o citoplasrna mais abundante e eosinoflico. No tipo III o ncleo ainda mais

hipercromtico e ocupa maior parte da clula. Pode no ser notada a presena de bile e clulas tumorais gigantes so freqentes. No tipo- IV h muita clularidade, as clulas tm ncleos grandes e atpicos, h pouco citoplasma e a bile j no est praticamente presente. Desses, o de padro trabecular (tipo I) o mais freqente. Na variante de clulas claras do CHC, o citoplasma claro pela presena de glicognio ou gordura. Pode ter comportamento semelhante, ou melhor que o CHC clssico, mas pode cursar clinicamente com hipoglicemia e hipercolesterolemia. O CHC fibrolamelar caracterizado por grandes clulas poligonais imersas em estroma fibroso formando bandas ou estruturas lamelares. Este tumor pode ser difcil de se diferenciar da hiperplasia nodular focal (HNF), mas tende a ser maior (em mdia 12 cm), e cursar com dor (74%) e massa palpvel (67%), enquanto que a HNF geralmente um achado incidental. A presena de cicatriz central comum aos dois tipos de tumores, porem calcificaes so caractersticas do CHC fibrolamelar. O subtipo carcinoma colangiocelular tem elementos colangiolares junto a elementos hepatocelulares. Tem comportamento semelhante ao colangiocarcinoma, ocorre em fgados no cirrticos e tem pssimo prognstico.

HISTRIA NATURAL:

Dados da literatura sobre a histria natural do CHC revelam que entre o inicio da elevao da AFP e o diagnstico subclinico do tumor ocorre um intervalo mdio de 10 meses, e entre esse diagnstico e os sintomas clnicos h um intervalo de 9 meses. Entre os sintomas iniciais e os sinais de gravidade, tais como, ictercia, ascite e metstases, h uma evoluo media de 4 meses, e dai para o bito, algo em torno de 2 meses. Sries publicadas no passado mostravam sobrevida de menos de 1 ano aps o diagnstico na maioria dos pacientes. O diagnstico precoce hoje obtido em cerca de 30% dos pacientes, o que, associado a melhores mtodos de tratamento, permite sobrevida de at 70% em 5 anos para pacientes tratados cirurgicamente. H 20 anos, a definio de tumor precoce correspondia a presena de um tumor menor que 5 cm em dimetro. Posteriormente esta classificao se estendeu para incluir a presena de 2 a 3 ndulos menores de 3 cm . O prognstico e a resposta ao tratamento de tumores precoces so variveis de acordo com o tamanho. Leses de at 2 cm tiveram resposta completa em 90-100% dos casos com o tratamento percutneo com lcool, comparado a apenas 50% dos tumores de 5 cm. Atualmente, j se reconhece a existncia de tumores muito precoces, ou carcinoma in situ, correspondendo ao estgio 0. Patologicamente, o carcinoma

hepatocelular in situ uma leso bem diferenciada que contem ductos biliares e veias portais, aparncia nodular e ausncia de invaso de estruturas adjacentes. Tumores menores que 2 cm foram subdividos por Kojiro no tipo indistinto, sem invaso e com tamanho mdio de 1,2 cm, e no tipo nodular distinto, com presena de invaso e tamanho mdio de 1,6 cm. Este ltimo tipo apresentou metstases locais em 10% e invaso portal microscpica em 25%. O tipo indistinto hipovascular na TC, e o nodular distinto hipervascular. No Japo, a sobrevida em 5 anos para tumores muito precoces tratados com resseco variou entre 89% e 93%, e foi de 71% naqueles que tiveram tratamento percutneo. Os pacientes cujos tumores no so passiveis de tratamento curativo, considerados como estgio intermedirio e avanado, h at 10 anos atrs tinham sobrevida de menos de um ano. Foram avaliados 102 pacientes com CHC no tratado, extrados do grupo controle de 2 estudos randomizados. A sobrevida em 1, 2 e 3 anos, respectivamente, foi de 54%, 40% e 28%. Nesse grupo, os pacientes assintomticos e sem padro de invasividade tumoral foram considerados em estgio intermedirio, com sobrevida em 1, 2 e 3 anos de 80%, 65% e 50%, enquanto que nos pacientes considerados como estgio avanado (sintomticos ou com achados de invaso vascular ou extenso extra-heptica) foi de 29%, 16% e 8%. Pacientes com CHC em estgio terminal tem sobrevida geralmente menor que 3 meses. So considerados terminais, tumores avanados com performance status (PS) 3-4, Child-Pugh C, ou estgio III de Okuda. Para alguns desses pacientes pode ser oferecido transplante heptico.

APRESENTAO CLNICA:

O carcinoma hepatocelular assintomtico ou oligossintomatico nas fases iniciais da doena. A falta de sinais patognomnicos e o fato dos sintomas iniciais poderem ser imputados a doena heptica de base fazem com que o diagnstico geralmente ocorra em fases mais avanadas onde a cura no pode ser alcanada. Tendo isto em vista, a suspeita de CHC deve ser aventada em todo paciente que apresente sinais de desconpensao de uma hepatopatia, que estava previamente compensada. Estes sinais so ascite, encefalopatia, ictercia, esplenomegalia e hemorragia digestiva alta em virtude da ruptura de varizes de esfago. Sopro abdominal pode ser auscultado em 15 a 20% dos pacientes.

Outros sinais de alerta so queda do performance status, anorexia, astenia, prostrao, plenitude pos prandial, febre. Emagrecimento, hepatomegalia, presena de massa palpvel no andar superior do abdome, dor abdominal (por distenso da cpsula de Glisson, hemorragia intra-tumoral e/ou compresso de estruturas adjacentes) geralmente indicam leso avanada. Em 4% dos casos, o primeiro sintoma do CHC pode ser um quadro de abdome agudo associado a choque hemorrgico decorrente da ruptura do tumor com sangramento intraperitoneal intenso. Esta uma situao que apesar de rara, tem uma altssima mortalidade e pode ser tratada com embolizao ou resseco cirrgica. Pode ocorrer ainda sndrome de Budd-Chiari por invaso das veias hepticas ou da veia cava inferior, colestase por compresso ou invaso da via biliar principal, esta embora infrequente pode causar hemobilia. A elevao da AFP muitas vezes o primeiro sinal do desenvolvimento tumoral, todavia isto no regra, principalmente no carcinoma fibrolamelar que um subtipo do CHC que acomete em geral pacientes mais jovens, no-cirrticos, no infectados pelo HBV e que costuma cursar com AFP normal ou levemente aumentada. Acredita-se que o prognstico seja melhor (75% de ressecabilidade e 50% de sobrevida em longo prazo) que o do CHC no-fibrolamelar. Outras variantes de melhor prognstico so o CHC encapsulado e o pedunculado. O CHC pode produzir sndromes para-neoplasiacas, como veremos a seguir :
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Hipoglicemia ocorre geralmente no CHC avanado e est associada ao alto

metabolismo tumoral. Costuma ser uma hipoglicemia branda que no leva a sintomas graves. Outro mecanismo possvel, ainda que menos freqente, a secreo aumentada de insulina, como fator de crescimento, pelo tumor. Isto ocorre em menos de 5% dos pacientes, porm pode causar uma hipoglicemia severa associada a letargia e confuso.
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Eritrocitose decorre da secreo de eritropoetina pelo tumor, porm

importante esclarecer que esta uma situao infrequente, pois geralmente estes pacientes so anemiados.
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Hipercalcemia ocorre por 2 mecanismos, devido s metstases osteolticas

e/ou pela secreo tumoral de uma protena que estimula a paratireide.

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Diarria aquosa sem mecanismo fisiopatolgico muito bem estabelecido,

sabemos que geralmente uma diarria branda e mais comum em pacientes cirrticos. A

hiptese mais provvel a de hipersecreo de peptdeos intestinais.

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Alteraes cutneas: uma serie de manifestaes cutneas tm sido descritas

em associao com CHC, as principais so: dermatomiosite, pnfigo foliceo, sndrome de Leser-Trelat (surgimento repentino de mltiplas ceratoses seborreicas em associao com acantose nigrans) e porfira cutnea tarda.

DETECO PRECOCE E DIAGNSTICO:

Atualmente se discute como realizar o diagnstico precoce do CHC. Para isso, tem-se idealizado uma forma eficaz de vigilncia em pacientes de alto risco para detectar o desenvolvimento de tumores em estgio inicial e que sejam, portanto, passiveis de tratamento curativo. Estudos aleatrios que avaliaram o rastreamento do CHC no comprovaram beneficio em aumento de sobrevida, mas atualmente proposto que seja realizada vigilncia em pacientes com fatores de risco e que pudessem ser candidatos a tratamento por resseco. Este grupo incluiria pacientes cirrticos, em especial com nveis basais elevados de alfafetoproteina (AFP), Child-Pugh A ou ainda Child-Pugh B quando se dispe do transplante heptico. Em pacientes com cirrose avanada no candidatos resseco ou transplante, a vigilncia no se mostrou custo-efetiva, devendo restringi-la a casos selecionados. Para rastreamento, a dosagem seriada da AFP tem baixa sensibilidade e especificidade, pois geralmente est elevada de forma intermediaria em pacientes cirrticos e raramente ter valores muito elevados em tumores pequenos. A AFP tem valor para definir os pacientes de alto risco para desenvolver CHC e para auxiliar o diagnstico no-invasivo quando muito elevada. A tomografia computadorizada (TC) e a ressonncia magntica (RM) no so indicadas para vigilncia devido ao seu alto custo, apesar da alta acurcia de at 80% para deteco de tumores. A ultra-sonografia (US) tem sido considerada o mtodo mais til para o rastreamento de leses iniciais em pacientes de alto risco. Tem como limitao fato de ser operador dependente, e de ter sua avaliao prejudicada em pacientes obesos, quando as leses so isoecicas ou de localizao subdiafragmatica, e em fgados com parnquima heterogneo (fgado esteattico e fibrose macronodular). A Associao Europia para o Estudo do Fgado prope uma rotina para o rastreamento e diagnstico de CHC precoce em pacientes cirrticos, baseado na vigilncia por US e AFP

semestralmente naqueles pacientes que tenham reserva heptica suficiente para realizao de tratamento curativo (tabela 1). Quando so detectados ndulos de at 1 cm, que so malignos em menos que 50% dos casos, h indicao de acompanhamento com nova ultra-sonografia em 3 meses; para leses entre 1 e 2cm, alem da dosagem de AFP (valores acima de 400 ng/ml so altamente sugestivos) e estudo com TC e/ou RM, est indicada a bipsia para diagnstico citohistolgico (mesmo com resultado falso negativo de at 40%). Para ndulos acima de 2 cm, h alta probabilidade de CHC e o diagnstico dever ser feito por critrio no-invasivo utilizando dosagem de AFP e realizao de CT e/ou RM, indicando biopsia somente na ausncia de hipervascularizacao na fase arterial do contraste. Em tumores maiores que 3 cm, a bipsia estaria raramente indicada, e importante avaliar a presena de invaso vascular. Para pacientes no cirrticos, o diagnstico de HCC deve ser considerado para toda a massa heptica que no for claramente um hemangioma ou uma hiperplasia nodular focal, especial se hipervascular. Na ausncia de indcios especficos ao diagnstico, a bipsia pode ser apropriada.

TABELA 1 PROTOCOLO PARA REAVALIAO DE UM NDULO HEPTICO DESCOBERTO POR SCREENING COM U-SOM EM PACIENTE COM CIRROSE HEPTICA

Os riscos de uma bipsia incluem sangramento, e a propagao do tumor ao longo do trajeto da agulha. O valor relatado do risco varia de 1,6 a 5%. Uma meta-anlise com oito estudos estimou que o risco total era 2.7%. Entretanto, alguns relatrios no observaram um risco aumentado, ou nenhum impacto adverso, da PAAF pr-operatrio, no resultado em longo prazo de pacientes submetidos resseco curativa. No obstante, o risco potencial de implantar o tumor ao longo do trajeto da bipsia deve sempre ser considerado, especialmente nos pacientes em que o transplante ou resseco so opes teraputicas. A comprovada eficcia em avaliar os tumores com os mtodos de imagem (TC e RM) utilizando contraste para estudo das fases arterial precoce, parenquimatosa e portal, vem diminuindo progressivamente a indicao de biopsia para o diagnstico. Na TC contrastada, o CHC geralmente se apresenta hipervascularizado na fase arterial precoce e em seguida h rpido decaimento do contraste, mostrando-se hipovascular na fase portal. Isso ocorre

porque tumores acima de 2 cm recebem seu suprimento principalmente pela artria heptica, em comparao ao restante do parnquima que recebe cerca de 70% de seu fluxo pela veia porta. tambm caracterstica a presena de cpsula ou pseudocapsula e rea de hemorragia ou gordura no centro do tumor. So geralmente hipointensos na fase T1 da RM e hiperintensos na T2. Ndulos regenerativos e displsicos so isointensos ou hipointensos em T2. So chamados de Critrios de Barcelona para o diagnstico do CHC : (I) Critrio anatomo-patolgico : bipsia. (II) Critrio radiolgico : presena de um ndulo maior que 2 cm em 2 exames de imagem diferentes mostrando hipervascularizao arterial (III) Critrio combinado : um exame de imagem positivo associado a uma dosagem de AFP acima de 400 ng/ml. O crescimento de uma leso focal em um fgado cirrtico juntamente com elevao progressiva de AFP ou uma imagem nodular com hipervascularizao arterial em um fgado no cirrtico associado ao aumento importante da AFP tambm so situaes muito sugestivas de CHC.

O papel da USG endoscpica: A ultra-sonografia endoscpica, com ou sem puno aspirativa por agulha fina, pode estabelecer o diagnstico de CHC e parece ter uma melhor acurcia ao estadiamento, se comparada a TC e RNM. Porm seu papel no CHC ainda est sendo investigado e no existe uma indicao formal para seu uso, nem mesmo na vigilncia peridica de pacientes com hepatopatia prvia.

O papel do PET-CT: O uso da tomografia com emisso de prtons de fluorodesoxiglicose est sendo avaliado no auxlio ao diagnostico precoce , estadiamento e avaliao da resposta terapia sistmica para o CHC. Os protocolos dos maiores centros de cncer do mundo, no indicam o uso do PET-CT para o estadiamento ou re-estadiamento da recidiva do CHC. Os carcinomas hepatocelulares so capazes de acumular FDG em diferentes graus, limitando a sensibilidade do exame para tumores precoces. Somente 55 a 65% dos tumores

so positivos ao PET e so os tumores de alto grau que geralmente tm a maior avidez pela FDG, que se manifesta com um SUV mais elevado. Esta variabilidade limita a utilidade da explorao PET-CT para finalidades diagnsticas. A habilidade do PET-CT em distinguir leses hepticas benignas de malignas tambm limitada pela ocorrncia de falsos negativos e positivos. Parece que um novo traador, o acetato, pode melhorar a sensibilidade e a especificidade quando usado conjuntamente com o PET-CT. Assim como foi observado para outros tumores, PET-CT parece ter uma sensibilidade maior para a deteco de doena extra-heptica e metstases distncia em relao aos outros mtodos de imagem. Entretanto, a sensibilidade limitada para as leses 1 cm e os resultados positivos falsos so igualmente problemticos. No maior estudo publicado sobre o assunto, foram avaliados 87 pacientes com CHC que foram submetidos ao estadiamento tradicional com TC ou RNM de abdome associado radiografia de trax. Estes pacientes realizaram uma avaliao adicional com PET-CT. Em 22 pacientes foi visualizada uma leso pulmonar suspeita, no RX ou na TC; desses 19 foram positivas ao PET-CT, dos quais 7 eram falso positivos. Dos 65 pacientes em que no se suspeitou de metstases pulmonares pela radiologia convencional, 5 foram positivas ao PET-CT. Concluso: A sensibilidade e a especificidade do PET-CT para a deteco de metstases do pulmo foram 100 e 84%, respectivamente. Em 16 pacientes foi suspeitada a presena de doena linfonodal pela TC de abdome. Dessas, 15 foram positivas no PET-CT e todas eram verdadeiro-positivos. O caso negativo ao PET-CT era um negativo verdadeiro. A sensibilidade e a especificidade do PET-CT para a deteco de metstase linfonodal foi 100 e 94%, respectivamente. As metstases do osso foram confirmadas em 11 pacientes, todas com captao positivas. Assim sendo, o lugar do PET-CT no diagnstico e no estadiamento do CHC permanece incerto.

AVALIAO PR-OPERATRIA:

Uma vez feito o diagnostico de CHC e dada a sua indicao cirrgica, necessrio que esclareamos 3 questes: (1) Qual o volume e a extenso da doena : disposio da anatomia heptica em relao

ao tumor; verificao da invaso de rgo adjacentes; invaso vascular; doena linfonodal ; metstases

 distncia; doena sincrnica ou satlite e acometimento do lobo contra-lateral. De esta maneira, podermos programar e escolher a tcnica cirrgica mais adequada. Nesta avaliao, o uso da ultrasonografia trans-operatria indispensvel pois pode modificar a conduta em cerca de 20%. (2) Qual o estado da funo e da reserva heptica : geralmente feita de modo simples pela

classificao de Child-Pugh. Porm, uma avaliao mais precisa da funo heptica pode ser realizada com o teste de reteno de verde de indocianina (indisponvel no Brasil) e com a medida do gradiente de presso venoso-portal (presso da veia porta acima de 10mmHg contra indicam procedimentos cirrgicos, ou agregam a necessidade de associar derivaes portosistmicas ou esplenectomia). Em casos onde a funo heptica limitada e o volume de fgado que restar aps a cirurgia for pequeno, podemos indicar a embolizao do ramo portal do lobo comprometido, para ocasionar uma hipertrofia do lobo contra-lateral. Para tal, no pode haver doena no outro lobo, caso isto ocorra, necessria a ablao destas leses antes da embolizao. (3) Avaliao pr-operatria e risco cirrgico : segue as regras gerais de avaliao das

condies clnicas do paciente, na avaliao do Risco Cirrgico, com especial ateno para a presena de hipertenso porta, dos distrbios de coagulao e anemia que devero ser investigados e corrigidos em todos os pacientes.

Pacientes sem cirrose ou cirrose Child A podero ser candidatos resseco heptica, enquanto que para pacientes Child B e C so indicados outros tratamentos (quimioembolizao no Child B, ablao ou transplante).

TABELA 2. CLASSIFICAO DE CHILD-PUGH

ESTADIAMENTO:

O cncer primrio do fgado tem uma particularidade em relao aos outros tumores, que o fato de que seu prognstico e tratamento no dependerem apenas das caractersticas prprias ao tumor, mas tambm do grau da doena heptica subjacente. Sendo assim, no por acaso que provas de funo e leso heptica participam de praticamente todos os sistemas de estadiamento. Na busca de se estabelecer classificaes que estratifiquem os pacientes de acordo com

prognstico e auxiliem na escolha do tratamento, que foram desenvolvidos os vrios sistemas de estadiamento, sendo os principais relacionados na tabela A, porm sem que haja um consenso sobre qual o melhor.

Tabela III: Principais sistemas de estadiamento no Carcinoma Hepatocelular

Outros sistemas de estratificao que, embora no sejam dirigidas ao carcinoma hepatocelular, devemos citar pela sua importncia, so a classificao de Child-Pugh, que visa estimar o grau de disfuno heptica do paciente e a classificao de MELD proposta pela Clnica Mayo (Mayo End-Stage Liver Disease) que orienta a seleo dos pacientes candidatos ao transplante heptico. Em 1985 foi proposto um estadiamento por Okuda e colaboradores com base na anlise do tratamento e sobrevida de 850 pacientes, sendo 157 tratados cirurgicamente. Ele divide os pacientes em trs estgios incluindo variveis de funo heptica como ascite, nveis de albumina e bilirrubina, alm do tamanho do tumor. Questiona-se atualmente a utilidade desse sistema de estadiamento, pois os pacientes naquela poca eram diagnsticados mais tardiamente, com doena em estgios mais avanados. Alm disso, no inclui dados como invaso vascular, se a doena multifocal, idade do paciente e a presena de doena extra-heptica, que interferem de forma relevante no prognstico.

Tabela IV: OKUDA

O estadiamento TNM da UICC baseia-se em caractersticas histopatolgicas obtidas durante a cirurgia e no leva em considerao medidas de funo heptica, o que no ajuda na seleo do tipo de tratamento a ser realizado. Este sistema de estadiamento sofreu alteraes recentes publicadas em sua 7 edio em 2010, estas mudanas foram basicamente: a subdiviso do T3 em T3a e T3b e do estgio IV em IVa e IVb, os tumores T4 passaram do estgio IIIb para IIIc e a presena de doena linfonodal passou de estgio IIIc para estgio IV.
a

Tabela V : TNM

O sistema de estadiamento de Vauthey foi proposto em 2002 e tenta simplificar a categoria T do TNM, alm de incorporar como varivel a presena e o grau de fibrose obtido por bipsia heptica. Como criticas a este sistema podemos citar a necessidade de realizar duas biopsias por agulha fina para avaliar invaso microvascular e grau de fibrose, e de ter sido baseada apenas em pacientes com tumores ressecveis. O estadiamento do Cncer Heptico da Clnica de Barcelona (Barcelona Clinic Liver Cncer - BCLC) se prope a definir prognstico e tratamento em pacientes com doena ressecvel, transplantvel ou candidatos a tratamento ablativo. Segundo essa classificao, pacientes estdio A tem uma taxa de sobrevida de 50 a 75% em 5 anos, e so candidatos a uma terapia com inteno curativa (resseco ou transplante heptico). Estdios B e C conferem uma sobrevida de 50% em 3 anos para os pacientes estgio B e 50% em 6 meses para os pacientes estdio C, deste modo, estes so candidatos a tratamentos ablativos: alcoolizao, ablao radiofreqncia, crioablao, quimioembolizao transarterial ou Sorafenibe. Por fim, os pacientes em estdio D, apresentam uma taxa de sobrevida mnima, na qual menos de 50% dos pacientes estaro vivos aps 3 meses, de tal modo, que a estes pacientes oferecemos apenas o melhor tratamento paliativo possvel para o controle dos sintomas. A presena de hipertenso portal detectada properatoriamente mostrou diminuio significativa da sobrevida em pacientes classificados como estdio A.

Tabela VI: Estadiamento do Cncer Heptico da Clnica de Barcelona (BCLC)

O ndice CLIP - Cancer of the Liver Italian Program um sistema de estadiamento que engloba a classificao de Child-Pugh, que avalia a funo heptica, a frao de fgado acometido (como na classificao de Okuda), o nvel srico de alfa-fetoprotena e um outro fator importante, o comprometimento vascular, em especial a veia porta. Este ndice confere pontuaes que vo de 0 a 6 pontos e, a pontuao obtida tem correlao prognstica e sobrevida, como podemos perceber na tabela abaixo.

Tabela VII: CLIP.

Os sistemas de estadiamento citados foram desenvolvidos, em sua maioria, com base na experincia de apenas um centro e utilizaram populaes no-comparveis entre si em relao etiologia do tumor, a da doena heptica subjacente, ao grau de doena no diagnstico e ao tipo de tratamento realizado. Dessa forma, ainda difcil estabelecer qual o sistema mais til em termos mundiais. Para finalizar, importante citarmos 2 estudos atuais. O primeiro um artigo Tailands publicado na revista Cncer em junho de 2010 e que traou uma comparao entre 5 sistemas de estadiamento atualmente usados (BCLC, CLIP, JIS Japan integrated Scoring System, TNM e o Score de Tokyo). Para tal, foram avaliados 1713 pacientes entre 2002 e 2008. Nesta anlise, o ndice CLIP foi o sistema de estadiamente com melhor correlao prognostica a longo prazo, tanto para tumores iniciais quanto avanados e sua acurcia no foi dependente de tratamento empregado. O outro trabalho em questo um estudo francs publicado na revista Annals Oncology em 2008, e onde foram comparados 3 sistemas de estadiamento, entre eles o CLIP, na avaliao do carcinoma hepatocelular avanado. Neste estudo, assim como no anterior, o ndice CLIP foi o que melhor estabeleceu uma correlao prognstica.

TRATAMENTO DO CHC:

O arsenal teraputico para o tratamento do CHC grande e vem crescendo a cada dia, todavia, apenas o transplante heptico e a resseco cirrgica R0 so considerados curativos. Uma exceo ao que foi dito, a ablao completa (em especial a ablao por radiofreqncia) de tumores nicos e pequenos, at 3 cm. Neste caso, tambm podemos considerar que foi empregada uma terapia radical curativa, embora o resultado desta interveno seja inferior ao da resseco cirrgica. Em pacientes com doena inicial e sem cirrose, a resseco cirrgica sempre a melhor opo. Pacientes com cirrose descompensada no so candidatos a nenhum mtodo invasivo, a exceo do transplante heptico. J a deciso de tratamento de pacientes Child-Pugh A com tumores ressecveis passa pela avaliao mais complexa da reserva heptica, como por exemplo, o estudo do clearance com

verde de indocianina e do gradiente de presso venoso-portal. Parmetros como o nvel de bilirrubinas e de transaminases tambm so utilizados. Estudaremos com detalhes cada uma dessas opes teraputicas.

RESSECO HEPTICA:

A hepatectomia com margens livres pode ser considerada como o melhor tratamento, para uma grande quantidade de pacientes com carcinoma hepatocelular. Entretanto, a maioria dos pacientes no pode receber este tipo de tratamento em funo de um alto grau de comprometimento da funo heptica decorrente da hepatopatia prvia. Estima-se que em regies onde a incidncia de CHC elevada, somente de 10 a 15 % dos pacientes, recentemente diagnosticados, so candidatos para a resseco heptica com inteno curativa. Em reas de baixa incidncia da doena, este potencial pode ser um pouco maior, estando entre 15 a 30% dos pacientes. Em centros especializados a resseco heptica pode ser realizada praticamente sem hemotransfuses (menos de 10% dos casos) , mortalidade operatria de 1-3% e sobrevida maior que 50% em 5 anos. De preferncia, a resseco cirrgica, deve ser indicada em pacientes com CHC confinado ao fgado, sem evidncia radiolgica de invaso da vascularizao heptica (confluncia portal ou veias supra-hepticas), com funo heptica preservada ou muito pouco comprometida, e nenhuma evidncia da hipertenso porta. O tratamento de pacientes bem selecionados chega a atingir sobrevida em 5 anos acima de 70%. Podem ser realizadas resseces no anatmicas, visando obter margens livres e poupar o parnquima residual; segmentectomias anatmicas ou as resseces clssicas como a hepatectomia direita (segmentos V ao VIII), a lobectomia direita (segmentos IV ao VIII), hepatectomia esquerda (segmentos II ao IV), lobectomia esquerda (II e III) e a hepatectomia esquerda alargada (II ao IV + V e VIII). O segmento I pode ser ressecado numa hepatectomia direita ou esquerda ou isoladamente, quando necessrio. A resseco tambm pode ter benefcio de sobrevida para poucos pacientes selecionados com o CHC multifocal e em pacientes, tambm altamente selecionados, com invaso vascular. Atualmente, tcnicas de reconstruo vascular podem permitir resseco de

tumores com invaso de veias porta e cava inferior. Em 2005, foi publicada uma serie multi-instiucional com 300 pacientes de grandes dimenses (maior ou igual a 10cm) que foram submetidos resseco cirrgica. A taxa de sobrevivncia em cinco anos foi 27%. Tambm foram analisados quatro fatores clnicos, sendo estes: AFP 1000 ng/mL, multicentricidade do tumor, presena de invaso vascular principal e presena da fibrose severa. Todos estes dados referidos foram preditores independentes de mau prognstico e resultados cirrgicos piores. As taxas de sobrevivncia em cinco anos foram progressivamente reduzindo na medida em que estes fatores se somavam (paciente com nenhum desses critrios tiveram uma sobrevida de 5 anos em 49% dos casos, em pacientes com um ou dois critrios a sobrevida de 5 anos foi de 19% e, trs a quatro critrios foi de 14%). Entretanto, 56% dos pacientes com um ou dois critrios de risco e 20% daqueles com trs ou quatro critrios de risco tiveram a doena do T1 ou do T2 na avaliao patolgica do TNM. Lembrar que a multifocalidade, que aumenta a classificao de T associado com uma sobrevida menor, porm no exclui um bom resultado em pacientes selecionados. Em diversos estudos, a resseco de CHC multifocal est associada com taxas de sobrevida em 5 anos de aproximadamente 23%.

Estadiamento intra-operatrio: A laparoscopia e a ultra-sonografia intra-operatria (Intraoperative ultrasound - IOUS) de fato melhoram a avaliao e seleo dos pacientes que sero submetidos a uma resseco com potencial curativo. A IOUS eficiente em caracterizar com mais preciso o tamanho do tumor em questo e a presena de invaso da veia porta ou das veias hepticas, o que pode impossibilitar uma resseco curativa. Em uma srie que incluiu 91 pacientes com CHC submetidos laparoscopia com IOUS, como mtodo de estadiamento, ou seja, antes da cirurgia definitiva, a laparotomia foi abortada em 16 % dos casos em funo da caracterizao de irressecabilidade. Outra vantagem da IOUS a identificao das estruturas vasculares intra-hepticas principais, e com isso podem ser usadas para guiar resseces hepticas segmentares ou no anatmicas.

Avaliao da reserva heptica

A mortalidade operatria est relacionada com a severidade da infeco heptica subjacente; duas vezes mais elevada em cirrticos. Com seleo apropriada, a mortalidade operatria, mesmo em pacientes cirrticos, deve se aproximar de zero. Nos pacientes com cirrose, a resseco cirrgica mais segura nos Child A, que tm uma bilirrubina normal e uma funo de fgado bem preservada. Entretanto, mesmo os pacientes da classe A de Child-Pugh podem desenvolver a descompensao heptica de progresso rpida depois da cirurgia devido reserva heptica funcional limitada. Em um estudo de 29 pacientes com CHC que se submeteram a resseco, 11 pacientes (38 %) desenvolveram uma falncia heptica. Isto porque a classificao de Child-Pugh sozinha pode ser insuficiente para avaliar a reserva heptica de pacientes candidatos resseco. A avaliao do volume e da funo do fgado residual deve ser realizada por um estudo da volumetria do fgado, em particular quando utilizamos a embolizao da veia porta para aumentar o volume do futuro fgado residual. Muitos grupos utilizam o clearance do verde do indocianina (ICG-15) em 15 minutos como um critrio de definio para a seleo do tipo do resseco. A medida do gradiente da presso venosa heptica tambem muito til. O uso destes critrios limita a resseco cirrgica a 5 a 15% dos pacientes que se apresentam com CHC. Em regra , os pacientes que tm complicaes da cirrose, tais como sangramento, ascite, ou hipertenso porta tm a reserva hepatica insuficiente para suportar um hepatectomia parcial. No fgado sem cirrose, uma resseco anatmica pode ser executada, com remoo de at 75% do parnquima, desde que os 25% restantes tenham uma veia porta, uma artria, uma veia heptica, um ducto e hepatcitos anatmica e funcionalmente ntegros. J em pacientes cirrticos, a tcnica operatria deve ser sempre modificada a fim se preservar a maior quantidade de parnquima heptico no tumoral possvel, para tal a resseco no anatmica e resseco em cunha so aceitveis (muito embora, diversos estudos sugiram que resseces regradas que seguem a segmentao de Couinaud proporcionam sobrevidas global e livre de doena maiores). Este fenmeno explicvel, pois estas resseces atpicas apresentam uma taxa maior de margens positivas. O uso de tratamento combinado com ablao nestes casos pode diminuir a positividade das margens. Geralmente, com essas resseces atpicas, menos de um quarto do parnquima

funcional extrado. No entanto, alguns pacientes cirrticos mantm uma reserva heptica funcional adequada mesmo aps uma cirurgia maior, como uma lobectomia. Isto ocorre, em particular, se for realizada a embolizao pr-operatria da veia porta (EVP), que realizada de 4 a 6 semanas antes da cirurgia para induzir reduo do tumor e hipertrofia do fgado contralateral que permanecer aps a resseco. A hipertrofia pode demorar mais ou at no ocorrer suficientemente em fgados cirrticos, dependendo do grau de fibrose. Geralmente 80% da hipertrofia se d dentro das primeiras duas semanas. A quimioembolizao pode reduzir mais o volume tumoral e permitir melhores margens. Avanos em tcnicas cirrgicas, indiscutivelmente vm facilitando e melhorando a abordagem cirrgica em pacientes com CHC, em especial em cirrticos, pois limitam a perda sanguinea e reduzem o tempo operatrio. So exemplos destes avanos a utilizao de instrumentos modernos como o dissector / aspirador ultrassnico e grampeadores vasculares. O uso da manobra de Pringle e da excluso vascular total do fgado podem ser realizadas caso exista uma necessidade ttica. A ocluso do Pringle pode ser exercida por at 60 minutos em pacientes cirrticos. Esta ocluso melhor tolerada se for feita com prcondicionamento e de modo intermitente. A abordagem usual da hepatectomia direita para tratamento do CHC consiste em mobilizao ampla do lobo direito do fgado seguido pelo controle vascular e, por fim, pela resseco do parnquima. Entretanto uma crtica freqente a esta tcnica a manipulao exagerada do tumor enquanto a vascularizao ainda est ntegra, o que possibilitaria um maior risco de ruptura vascular durante o procedimento e uma probabilidade maior de disseminao de clulas neoplsicas. Os que advogam a favor desta menor manipulao e mobilizao do lobo heptico, no touch technique realizam esta cirurgia iniciando pela seco do parnquima, at a veia cava inferior, seguida pelas ligaduras vasculares, paro s ento mobilizar o fgado, chamada de hepatectomia por abordagem anterior. Estas tcnicas foram comparadas em estudo chins publicado em agosto de 2006. Neste trabalho foram includos 120 pacientes e observou-se que embora fatores como a perda sangunea, exigncias da hemotransfuso, morbidade e tempo operatrio no fossem to distintos entre as tcnicas, o tempo de sobrevida global foi discrepante. Houve uma sobrevida media superior a 68 meses contra 23 meses, a favor do grupo com ab ordagem anterior e no

touch technique). Entretanto, as taxas de sobrevida livre de doena foram similares entre os dois grupos, razo pela qual a o aumento da sobrevida global permanece obscura. Isto faz com que, diferente do que conclui o trabalho, faltem dados para concluir a superioridade desta tcnica. Um outro, ponto importante a ser discutido a dificuldade na abordagem dos tumores centrais do fgado, uma vez que a hepatectomia direita e esquerda, alargadas, so os tratamentos de escolha para estes tumores, porm se associam a taxas de morbi-mortalidade muito elevadas em funo da insuficincia do parnquima heptico residual. Uma opo para estes pacientes a hepatectomia central ou meso-hepatectomia, onde so ressecados os segmentos IV e/ou V, e VIII (associado ou no ao segmento I) e os setores laterais permanem intactos. A hepatectomia central uma alternativa razovel, fornecendo resultados oncolgicos aceitveis e com menos perda de parnquima heptico. Entretanto, este tende a ser um procedimento menos utilizado em virtude de sua complexidade tcnica, duas linhas de seco heptica com duas reas de tecido heptico e com eventual necessidade de reconstruo biliar bilateral. Este procedimento tambm leva a uma maior chance de sangramento, fistula biliar e estenose biliar a longo prazo. Deste modo, a embolizao portal, para reduo do volume tumoral e hipertrofia contralateral, seguida de uma hepatectomia alargada parece ser um procedimento mais seguro e bem aceito. A crioablao e a radiofrequncia podem ser associadas resseco heptica no tratamento de leses contra-laterais sincrnicas. Terapias adjuvantes a resseco heptica com intuito de melhorar a taxa de controle em longo prazo tem sido estudadas. Quimioembolizao adjuvante e quimioterapia no mostraram benefcios. Radioterapia interna seletiva com lipiodolIodo
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ou Ytrio , o uso de interferon, a imunoterapia com linfcitos ativados e o uso de retinides so

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terapias adjuvantes com resultados modestos mas promissores. Duas tcnicas de embolizao portal podem ser utilizadas, a embolizao portal transileoclica (TIPE) e a embolizao portal transheptica percutnea (PTPE). O procedimento do TIPE executado atravs de uma mini-laparotomia e exige a anestesia geral. A abordagem percutnea (PTPE), sem dvida a de utilizao mais corriqueira, pode ser executada com a anestesia local por radiologia intervencionista. Alguns estudos revelam que costuma ocorrer um

aumento na velocidade de crescimento do tumor aps EVP para que isto seja evitado, buscada a embolizao de toda a rea tumoral . A quimioembolizao arterial vem a ser um procedimento complementar nos pacientes com CHC. A relao do volume do futuro fgado residual com o volume estimado total do fgado deve ser calculada. Se o futuro fgado residual for menos de 20 por cento em um paciente com um fgado normal ou 40 por cento em um paciente com um fgado cirrtico, a PVE deve ser considerada. Doenas sistmicas como o diabetes, a esteatose e a obesidade podem limitar a hipertrofia heptica e o sucesso do procedimento. A videolaparoscopia (VLP) com cirurgia mnima invasiva no CHC j uma realidade, principalmente no oriente. J h relatos com centenas de casos, com igual morbi-mortalidade. Seus resultados a longo prazo ainda so motivo de discusso. A literatura disponvel ainda limitada e faltam estudos prospectivos multicntricos. Todavia, a exemplo do ocorrido nas outras reas da cirurgia oncolgica, no temos porque crer que a VLP no venha a ter um importante papel no tratamento do CHC.

TRANSPLANTE HEPTICO:

O transplante heptico uma opo de tratamento para pacientes com CHC localizados nos quais a resseco no esteja indicada em funo de cirrose avanada. Alm dos timos resultados conseguidos com o transplante, este tem a vantagem de, alm de tratar o tumor, substitui todo o fgado doente, que constitui risco para o desenvolvimento de novas leses. Destaque especial deve ser dado a um trabalho publicado em 1996, no New England Journal of Medicine por Mazzaferro et al. Este estudo foi um marco onde foi avaliado o transplante ortotpico de fgado como opo teraputica para os CHCs iniciais. Os resultados foram animadores e revelaram que quando o transplante foi realizado para uma nica leso 5 cm ou, at trs leses menores que 3 cm e, nenhuma evidncia da invaso tumoral da veia porta, e somada a ausncia de metstases linfonodais ou distncia, foi conseguida uma taxa de sobrevida de 4 anos para 75% dos pacientes. Esta taxa de sobrevida similar a taxa conseguida no transplante de pacientes com cirrose sem doena maligna associada. A

importncia deste trabalho foi to substancial, que alm de afirmar de uma vez por todas o transplante heptico como uma tima opo teraputica para os pacientes com CHC, este estudo ainda definiu os critrios de seleo de pacientes, que so conhecidos como critrios de Milo. Tem sido proposta uma ampliao dos critrios para os candidatos ao transplante. Seriam includos pacientes com tumores nicos de at 7 cm, trs ndulos menores do que 5 cm, cinco ndulos menores do que 3 cm ou reduo do estgio do tumor para um critrio tradicional por 6 meses apos terapia local. Nestes pacientes se espera sobrevida de 50% em 5 anos com o transplante. Porm estudos, indicam que tamanho maior que 5 cm, alto grau de diferenciao, acometimento bilobar, invaso vascular e acometimento de linfonodo esto associados a um pior prognostico e uma reduo na sobrevida dos pacientes ps transplante. Deste modo, deixamos claro, que estes critrios extendidos para seleo de pacientes ainda no so consenso, nem esto liberados no Brasil. No existe nenhum estudo aleatrio com um numero adequado de pacientes que possa responder com convico as vantagens e desvantagens do transplante ortotpico de fgado em comparao com outros tipos de tratamento no CHC inicial, porem alguns estudos retrospectivos sugerem que o resultados alcanados com o transplante ortotpico de fgado seja to bom quanto, ou melhor, que as demais possibilidades teraputicas. importante definirmos, que para pacientes com o CHC ressecvel e com reserva heptica suficiente, a resseco permanece sendo o tratamento de escolha. No entanto, devemos citar que algumas series observacionais sugerem que o transplante pode proporcionar resultados at melhores, no controle a longo prazo, em alguns grupos selecionados. O artigo publicado por Colella et al. revelou beneficio, em termos de maior sobrevida relacionado ao transplante heptico, quando comparou 533 pacientes com CHC,

predominantemente pacientes cirrticos, que foram submetidos a transplante heptico, ou resseco, ou quimioembolizao arterial ou alcoolizao ou nenhum tratamento. Todavia deve-se colocar no outro lado da balana que os critrios de elegibilidade para os transplante so restritivos, que a disponibilidade de rgos insuficiente, que a doena evolui durante a espera na fila, que a mortalidade aps o transplante bem sucedido ainda chega a 17% no

primeiro ano, que o transplante com seu manuseio clinico-medicamentoso complexo consitui uma terceira doena depois da cirrose e do CHC. Portanto, avaliaes do tipo intention -totreat parecem ser mais adequadas na avaliao do real papel da indicao e dos resultados do transplante no CHC, por considerarem estas variveis. O ordenamento dos pacientes a serem transplantados realizado nos EUA j h 5 anos e no Brasil h menos tempo atravs do MELD escore ( Model for End-stage Liver Disease) que vem a ser um modelo estatstico baseado na sobrevida prevista para pacientes com cirrose heptica. Quanto maior a pontuao alcanada nesta escala, pior o prognostico deste paciente em curto prazo. Para o calculo deste escore so levadas em considerao nveis de bilirrubina e creatinina plasmtica e o INR. MELD : 9,57 x log (creatinina) + 3,78 x log (bilirrubina total) + 11,2 x log (INR) + 6,43 . A pontuao pode ser calculada atravs do endereo eletrnico :

www.mayoclinic.org/gi-rst/mayomodel15.html. No entanto, os pacientes com CHC, apesar de terem indicao de transplante heptico geralmente no esto em franca insuficincia heptica como paciente com cirrose terminal, deste modo, no so favorecidos pelo MELD escore e acabam aguardando muito tempo na fila, o que faz com que seus tumores progridam e os desqualifiquem para o transplante, pois saem dos critrios de Milo. Em funo disto, um sistema suplementar para priorizar estes pacientes foi desenvolvido. Este sistema de prioridade para pacientes com CHC funciona do seguinte modo, dependendo do tamanho e do nmero de tumores (leso nica entre 2 e 5 cm, ou duas a trs leses, nenhumas maior de 3 cm) este paciente recebe uma pontuao maior no MELD para que consiga ser transplantado a tempo, alm disso, para cada trs meses subseqentes passados na lista de espera, os pacientes recebem pontos adicionais. No Brasil, este procedimento foi definido pela Portaria n 1.160, onde o CHC foi classificado como situao especial na lista de transplante (desde que seja maior ou igual a 2cm, dentro dos critrios de Milo, com diagnstico baseado nos critrios de Barcelona e sem indicao de resseco), tendo as seguintes pontuaes no MELD, a partir da data de incluso na lista : Valor mnimo de MELD = 20 Sem TX em 3 meses, MELD = 24 Sem TX em 6 meses, MELD = 29
o

Para inscrio na fila de transplante, a bipsia do tumor no mandatria. O paciente deve ter um estadiamento completo e detalhado para avaliao do nmero e o tamanho dos tumores, presena de doena extra-hepatica e de invaso vascular. Ele deve tambm preencher ao menos um dos seguintes critrios: CHC. Nvel de alfafetoprotena (AFP) superior a 200 mg/mL. Arteriografia compatvel com CHC. Ter realizado quimioembolizao, ablao por radiofreqncia, crioablao, Uma bipsia que confirme CHC. Um estudo radiogrfico que revele um padro vascular muito caracterstico de

ou ablao qumica do tumor. Os pacientes com infeco heptica crnica e nveis de AFP maior ou igual a

500 mg/mL podem igualmente entrar na lista, mesmo se no houver nenhuma evidncia de tumor em estudos da imagem. Entretanto, estes pacientes so atribudos uma prioridade menor no MELD em comparao com os outros pacientes com CHC evidente. O paciente no deve ser um candidato resseco cirrgica. O acompanhamento do tumor exigido cada trs meses por TC ou RNM

para assegurar a elegibilidade continuada para o transplante. Depois da execuo desta poltica nova do alocamento, espera-se que os tempos de espera para pacientes com CHC diminuam significativamente, e o nmero de pacientes que saem da lista por causa da progresso de doena diminua igualmente. Desde maro de 2007, na Frana, tem-se utilizado um novo sistema de alocao de enxertos baseado num sistema de escore multifatorial. Neste sistema, alm do MELD, so considerados o TNM, o tamanho, a situao de re-transplante e a distncia para o local de captao. Tem se investido em alternativas como o transplante intervivos, o emprego de um tratamento ablativo como tratamento ponte para reduzir a progresso tumoral at que um doador apropriado e um rgo tornem-se disponveis. A taxa de "drop out" devido progresso do tumor enquanto se espera por um fgado compatvel de 20% ou mais. Um benefcio clnico substancial da quimioembolizao como tratamento ponte pr transplante foi observado em alguns estudos, sem que se fosse observado um impacto

negativo na sobrevivncia ps-transplante. O papel da resseco heptica como tratamento ponte para pacientes com CHC que esto esperando um fgado permanece incerto e necessita ser validado em melhores estudos. A base de raciocnio para esta abordagem, vem do fato da resseco poder ser executada sem atraso, conferindo assim um tratamento inicial e que controle a progresso da doena, e posteriormente associado ao transplante heptico como tratamento definitivo que esta associado a menores taxas de recidiva e melhor sobrevida longo prazo. Outra possibilidade, oferecer a resseco como tratamento principal e indicar um transplante heptico de resgate" em caso de recidiva tumoral ou deteriorao da funo heptica. Do ponto de vista prtico, este estratgia teraputica foi utilizada em um estudo intitulado Long-term survival and pattern of recurrence after resection of small hepatocellular carcinoma in patients with preserved liver function : implications for a strategy of salvage transplatation. Neste trabalho, 473 pacientes com cirrose da classe Child A foram submetidos resseco heptica de um tumor menor ou igual a 5 cm ou, dois a trs tumores do menores ou iguais a 3 cm. Foi realizado um acompanhamento de 4 anos onde se constatou a recidiva em 67 pacientes. Desses, 53 pacientes (79%) foram considerados elegveis para o transplante ortotpico de resgate. Em uma segunda etapa do estudo, foi realizada uma anlise retrospectiva dos pacientes submetidos ao transplante de resgate e comparado estes com pacientes tranplantados sem resseco inicial. No foram relatadas diferenas entre esses grupos no que diz respeito dificuldade da operao, evoluo ps-operatria, da sobrevida total e sobrevida livre de doena. Estes e outros dados deixam claro que para pacientes com funo heptica preservada, a resseco inicial uma estratgia razovel, pode e deve ser seguida, com transplante heptico de resgate, caso necessrio. Outro estudo francs publicado em 2003, de Adam et al, interrogou se a resseco cirrgica como tratamento ponte para o transplante heptico era uma estratgia razovel para o tratamento do CHC em pacientes cirrticos. Neste trabalho, o transplante heptico posterior a resseco esteve associado a uma mortalidade operatria mais alta (em funo da maior dificuldade tcnica), um maior ndice de recidiva e uma sobrevida global inferior. Outros estudos compararam a ablao por radiofreqncia (RFA) e a alcoolizao da leso como tratamento ponte para o transplante heptico. A RFA forneceu uma taxa mais

elevada de necrose tumoral completa em relao alcoolizao, em particular nos ndulos menores que 3 cm. No houve nenhum caso de implante tumoral no trajeto da agulha. Esta estratgia se encontra reforada por um estudo que contou com 52 pacientes que receberam tratamento ponte com radiofreqncia e, aps mais de 1 ano de espera , apenas 3 dos 52 casos saram da fila em decorrncia de progresso tumoral.

Terapia adjuvante ao transplante:

Em tese, a adjuvncia ps-transplante agregaria vantagens bvias ao tratamento , visto que a remoo do fgado doente exige uma manipulao intensa, o que pode levar disseminao intra-operativa de clulas tumorais. Associa-se a isto, o fato do transplante heptico ser necessariamente seguido pela terapia imunossupressora, que pode facilitar a progresso de doena. Em virtude destes fatos, todos os esforos devem ser feitos para reduzir as doses dessas drogas imunossupressoras a um mnimo eficaz. Porm apesar deste beneficio terico, o valor da terapia adjuvante ainda impreciso e no foi bem estudado. Outro questionamento importante com relao aos efeitos da quimioterapia e o retorno do HCV. Em um estudo com 48 pacientes submetidos a transplante para CHC, 21 receberam a quimioterapia adjuvante e 27 no. A taxa de sobrevida livre do vrus C foi muito inferior no grupo que recebeu quimioterapia em relao ao grupo que no recebeu .

Transplante intervivos:

O transplante intervivos (Living donor liver transplantation LDLT) surgiu como uma alternativa ao transplante com doador cadver, em virtude da grande demanda e pequena oferta desses rgos. Sabe-se que suas taxas de sobrevida ps-transplante no CHC so semelhantes as do transplante em pacientes sem cncer. Na maior srie , 316 pacientes japoneses foram submetidos a transplante intervivos para CHC e acompanhados por 16 meses. As taxas de sobrevida em 1 e 3 anos foram de 78 e 69% e as taxas de sobrevida livre de doena em 1 e 3 anos foram de 73 e 65%, respectivamente. Existe uma srie de argumentos costumam ser utilizados contra o LDLT , so estes:

risco ao doador, a real possibilidade na qual um candidato previamente inelegvel ao

transplante poderia competir, no futuro, por um transplante ortotpico de fgado em funo da falha no transplante intervivos. E este paciente em funo da insuficincia heptica grave e aguda seria listado no inicio da fila. alguns dados sugerem que a taxa da recidiva possa ser mais elevada com o

transplante intervivos embora isto no possa ser afirmado at o momento. Atualmente, se um doador compatvel disposto identificado, o transplante intervivos uma opo vivel e deve ser realizada. Porm fato, que este tipo de transplante veio oferecer tratamento a uma srie de pacientes que , embora elegveis ao transplante, no teriam acesso a este tratamento por no preencher os critrios de prioridade.

MODALIDADES NO CIRRGICAS DE TRATAMENTO DO CHC:

Embora o tratamento ideal do CHC seja cirrgico, muitas vezes este no pode ser realizado por motivos variados. justamente nestes casos que ganham importncia as modalidades ablativas de tratamentos para o CHC. So estas: injeo percutnea de lcool etlico (ou alcoolizao) ablao trmica ( radiofreqncia, crioterapia, laser ou microondas) embolizao e quimioembolizao arterial injeo percutnea de gel de cisplastina-epinefrina radioterapia interna seletiva terapia sistmica

Alcoolizao: Antes do advento da ablao por radiofreqncia, este era o mtodo de maior utilizao e aceitao. um procedimento barato, que exige em equipamento mnimo a sua realizao, minimamente invasivo, eficaz, poucos efeitos adversos e de fcil realizao. Porm, como

dissemos, vem sendo substitudo pela ablao por radiofreqncia seguir, vem mostrando melhores resultados.

que como veremos a

O lcool absoluto injetado por agulha de calibre fino (20-22 G), geralmente guiada por US, e causa desidratao do citoplasma, necrose de coagulao do tecido assim como isquemia ps trombose microvascularizao do tecido tumoral.O tamanho e o grau da necrose varia com a presena ou no de cpsula, septos e da vascularizao na leso. O volume injetado pode chegar a 30 ml, e o nmero de sesses depende da resposta as injees prvias e da tolerncia de cada paciente. O clculo do volume total de etanol calculado da seguinte forma : V= 4/3 (r + 0,5) , onde V = volume em ml e R = raio da leso em cm. As contraindicaes relativas so : ascite, plaquetopenia (<40.000), TAP < 40% ou impossibilidade tcnica. O caso ideal aquele paciente com ndulo menor que 3cm, Child A, sem invaso vascular ou doena disseminada. Obtem-se resultado semelhante ao da resseco nas leses pequenas, mas requer 3 vezes o nmero de aplicaes que a RFA, para o mesmo nvel de destruio tumoral. A alcoolizao considerada como opo para os pacientes com CHCs pequenos e que no so candidatos resseco devido reserva heptica insuficiente. A recidiva local comum nos tumores maior que 5 cm de dimetro; em funo disto, alcoolizao no recomendada para os grandes tumores. Tem taxa de resposta de 90-100% em tumores menores que 2 cm, 70% em leses de 3 cm e 50% em tumores de 5cm. Pacientes Child-Pugh A com resposta completa tem sobrevida em 5 anos de 50%. Levando em considerao estes dados, a alcoolizao indicada nos pacientes com tumores nicos at 2 cm de dimetro e que no tem reserva heptica que permita uma resseco. A alcoolizao tambm pode ser indicada para o tratamento de tumores pequenos em pacientes no cirrticos, porem que no podem se submeter a um procedimento cirrgico por motivao tcnica ou risco cirrgico proibitivo. A alcoolizao pode ser executada em sesses separadas, com mltiplas injees (por exemplo, duas vezes por semana procedemos as injees de 1 a 8 mL de lcool etlico para um total de 4 a 12 sesses). Alternativamente, podemos praticar a tcnica do one shot onde aplicamos cerca de 60 a 150 mL do lcool etlico, por mltiplas injees, ao longo de 30 minutos. Depois do tratamento, os pacientes podem ser monitorados com ultra-sonografia ou
3

tomografia de abdome, para determinar se terapia adicional necessria. Como j dito, a alcoolizao geralmente bem tolerada. Complicaes ocorrem em menos de 5% dos casos e podem ser: dor localizada, irritao peritoneal devido ao extravazamento do lcool etlico, hemorragia intra-peritoneal, insuficincia heptica e fstula biliar.

Ablao por radiofreqncia: um mtodo para tratamento dos CHCs que envolve a aplicao de uma forma de energia do espectro eletromagntico que induz a produo de calor, por agitao inica intracelular. As ondas se deslocam da ponta de um eltrodo ao tecido que o circunda. Enquanto os ons dentro do tecido tentam seguir a mudana no sentido da corrente alternada, seu movimento conduz ao aquecimento ocasionado pela frico do tecido. Isto faz com que a temperatura dentro do tecido torne-se elevada e quando ultrapassa um limite de 40C as clulas comeam a morrer, tendo por resultado uma regio de necrose que circunda o eltrodo. A ablao por radiofreqncia melhor indicada para tumores at 4 cm, embora na literatura no exista um limite para seu uso. Alguns estudos revelam que a ablao por radiofreqncia igualmente eficaz a resseco no tratamento da recorrncia do CHC. Muitos cirurgies ficaram relutantes em utilizar a ablao por radiofreqncia em tumores subcapsulares aps a publicao de um trabalho onde de 32 pacientes tratados, 4 tiveram semeadura de clulas neoplsicas no trajeto da agulha. Todos estes pacientes onde a disseminao ocorreu tinham seus tumores distando 1 cm ou menos na cpsula heptica. No entanto, outros artigos sustentam a segurana do mtodo em pacientes apropriadamente selecionados. O emprego da ablao por radiofreqncia deve ser evitado para o tratamento das leses situadas no domo heptico (por risco de injuria diafragmtica) ou ao longo da borda inferior do fgado (por risco da perfurao intestinal). Quando, ainda assim, optamos pela tcnica em leses nestas localizaes, mais segura que faamos por laparoscopia ou laparotomia, onde podemos afastar estes estruturas em risco. Devemos posicionar o eletrodo de uma maneira que alm de destruirmos a leso por completo, devemos destruir tambm cerca de 1 cm de tecido heptico no tumoral adjacente

para garantir o que seriam as margens cirrgicas. O benefcio da resseco cirrgica em relao a radioablao para tumores potencialmete ressecveis, permanece controverso. Apenas 2 estudos aleatrios chineses comparam diretamente estes 2 tratamentos : No primeiro, 180 pacientes com ndulo solitrio de CHC com tamanho menor ou

igual a 5 cm foram aleatoriamente divididos, meio a meio, entre radioablao percutnea ou hepatectomia. Porm dos 90 pacientes alocados no grupo da radioablao, 19 pacientes recusaram a opo e acabaram por submeter-se a cirurgia. Os 71 restantes receberam o tratamento por radioablao associado ou no a alcoolizao e quimioembolizao. Como resultado final, as taxas de sobrevida total e livre de doena em 1, 3 e 4 anos, foram similares entre os dois grupos. No segundo trabalho, 105 pacientes com tumor nico menor ou igual a 5cm ou at

3 leses no sendo maiores que 3 cm, foram distribudas aleatoriamente em 2 grupos, um que recebeu tratamento por resseco e o outro por radioablao percutnea. A final do estudo, no havia nenhuma recidiva local nos 2 grupos e as taxas de sobrevida em trs anos eram igualmente similares (86 contra 87% para a cirurgia e radioablao, respectivamente). No entanto, apesar destes dados, a maioria de clnicos e cirurgies consideram que a cirurgia, se for vivel, deve ser preferida em relao a radioablao. Embora a radioablao seja bem tolerada, algumas complicaes raras e se

potencialmente fatais j foram relatadas. Em um relatrio de 312 pacientes que

submeteram a 350 procedimentos de ablao por radiofreqncia (sendo 226 percutneos e o restante cirrgicos), ocorreram 5 bitos, sendo as causas: 1 bito por falncia heptica, 1 bito por perfurao do clon e 3 bitos por trombose da veia porta. Neste mesmo trabalho, ocorreram tambm 37 complicaes no fatais, como abscesso heptico, leses trmicas na pleura, hipoxemia, pneumotrax, hematoma subcapsular, Insuficincia renal aguda,

hemoperitoneo, e semeadura de clula neoplsica no trajeto da agulha. Alm dessas complicaes referidas, uma sndrome ps ablao, de carter autolimitado e similar ao que ocorre na quimioembolizao heptica, tambm pode ocorrer. Esta caracterizada por: febre, nuseas, dor no quadrante superior direito do abdome, e nveis bem elevados de transaminases.

Como j foi dito anteriormente, diversos estudos aleatrios definem a superioridade da ablao por radiofreqncia em relao a alcoolizao. No maior trabalho publicado sobre o tema , 232 pacientes com tumores menores ou iguais a 3 cm, foram tratados com um desses dois mtodos. Em mdia, um menor nmero de sesses de tratamento foram exigidas para a ablao por radiofreqncia em relao alcoolizao (2.1 contra 6.4). Como resultado final do trabalho observou-se que os pacientes tratados com radioablao apresentavam menor risco de recidiva tumoral, menor risco de progresso tumoral e melhor sobrevida em 4 anos (74 conta 57%), a favor da radioablao. A Organizao Mundial da Sade (OMS) atualmente recomenda que se avalie a taxa de resposta aos tratamentos percutneos aps 4 semanas da aplicao, utilizando se TC helicoidal ou RNM. Devese considerar para medida apenas a rea de tumor vivel (rea que capta o contraste). Todavia a reduo do tamanho do tumor nos exames de imagem pode ser tardia, mesmo havendo resposta biolgica ao tratamento, devido ao lento processo de fagocitose do tumor morto. Convm considerar a queda da AFP como resposta ao tratamento. A ultrassonografia com estudo da elastografia parece poder avaliar a zona de ablao de forma mais eficiente que a TC ou e RNM.

Ablao trmica com laser ou microondas: Caracteriza-se como outra possibilidade para a ablao trmica de leses hepticas pequenas. Este mtodo muito utilizado na Europa, em especial na Itlia, de onde vm praticamente todas as publicaes no assunto. No discutiremos a fundo esta abordagem, pois apesar de diversos trabalhos evidenciarem que um mtodo eficiente, ele ainda no mundialmente difundido, necessrio um equipamento caro e os benefcios desta abordagem em comparao com as outras tcnicas j citadas permanecem incertos. Uma vantagem do equipamento de microondas dispensarem-se as placas de retorno, evitando-se riscos de queimaduras acidentais.

Embolizao e quimio-embolizao arterial: A maior parte do fluxo sanguneo que supre o carcinoma hepatocelular proveniente da artria heptica, diferente do parnquima heptico normal onde 70% do fluxo sanguneo provem da veia Porta. Esta constatao serviu de base para o desenvolvimento das tcnicas

de embolizao arterial, onde partculas podem ser introduzidas na artria heptica para obstruir o fluxo sanguneo tumoral e, de quimioembolizao arterial, ou onde quimioterpicos citotxicos podem ser introduzidas na artria heptica para que alcancem altas concentraes no tumor, sem gerar grandes efeitos no parnquima heptico restante. A quimioembolizao arterial pode ser realizada com lipiodol ou sem lipiodol. O lipiodol um agente oleoso do contraste que utilizado para promover a reteno intra-tumoral do quimioterpico. Embora no haja prova definitiva, o lipiodol provavelmente no contribui ocluso arterial. Duas mtanalises no mostraram uma diferena significativa de sobrevida entre as duas tcnicas, embora houvesse uma tendncia para uma sobrevida mais longa a favor da quimioembolizao arterial. Mas a verdade, que existem poucos estudos aleatrios que comparem estas diferentes tcnicas de terapia transarterial. Ao menos na teoria, a embolizao deve reforar o efeito da quimioterapia fazendo com que as bombas da membrana celular do tumor falhem, o que dificulta o mecanismo de resistncia a quimioterapia. Alm disso, nem o melhor quimioterpico, nem o melhor mtodo da embolizao (Gelfoam, microesfera

degradvel de amido, lcool de polivinil) foram estabelecidos. Alguns autores sugerem que o lcool de polivinil seja superior, pois causa uma ocluso arterial permanente, enquanto o Gelfoam oclui a artria somente temporariamente, com a recanalizao ocorrendo dentro de duas semanas. Doxorrubicina, cisplatina e mitomicina so exemplos de quimioterpicos utilizados. Uma reviso sistemtica de tcnicas arteriais da embolizao chegou s seguintes concluses: Entre alguns trabalhos que compararam a quimioembolizao arterial com

tamoxifeno oral ou, quimioterapia sistmica ou quimioterapia intra-arterial sem embolizao, havia um benefcio significativo, em relao a sobrevida, a favor da quimioembolizao arterial. Trs estudos aleatrios que compararam o quimio-embolizao arterial com a

embolizao arterial pura observaram que a sobrevida no era melhor com a adio de quimioterapia e no havia nenhuma evidncia do benefcio da adio de lipiodol a quimioembolizao. Apesar destes resultados, a quimio-embolizao arterial com lipiodol continua sendo a

tcnica mais utilizada em muitos servios. A seletividade da colocao do cateter determina a quantidade de fgado que ser embolizado e submetido quimioterapia intra-arterial. Nos casos onde h tumores mltiplos em um lobo, uma quimio-embolizao lobar pode ser necessria. A contra passo, para pacientes com tumores unifocais o cateter dever ser colocado de modo mais seletivo, aps passar pela artria heptica direita ou esquerda o cateter ser orientado aos ramos artrias que nutram o tumor. Quanto mais fgado normal for poupado melhor. So contra-indicaes a quimio-embolizao arterial: Trombose da veia porta, embora pelo menos alguns autores sugiram a segurana

de uma quimio-embolizao super-seletiva neste pacientes. Encefalopatia heptica Obstruo biliar

Observao: volume tumoral maior 50% do fgado, insuficincia cardaca ou renal, presena de ascite, sangramento recente de varizes esofagianas, e trombocitopenia so contra-indicaes relativas e devem ser avaliadas, caso a caso. Uma indicao freqente da quimio-embolizao arterial so pacientes com CHC de grande volume (acima de 10 cm) e que no so candidatos a outro tipo de tratamento. Segundo alguns estudos, aproximadamente 35% desses pacientes tm uma boa resposta. Alm da utilizao da quimio-embolizao para o controle de tumores grandes e irressecveis, como vimos acima, seu uso com tratamento ponte para o transplante heptico e para radioablao, so indicaes aceitas. A sua combinao com a radioablao tem demonstrado resultados superiores aos das tcnicas isoladas.

Crioablao: No INCA tivemos a oportunidade de introduzir esta tcnica no Brasil, a partir do ano 2000. uma modalidade de tratamento local onde alcanamos a destruio do tecido tumoral por submet-los a uma temperatura muito baixa. Isto conseguido com a utilizao de um crioprobe que penetra no parnquima heptico e dirigido ao centro da leso que objetivamos destruir. Uma vez posicionado, liberado para circular no interior da ponta do crioprobe um gs

do argnio ou o nitrognio lquido que ir resfriar e destruir aquele tecido que se encontrar na faixa de temperatura inferior a -40 C por pelo menos 15 minutos. Ser formada uma crioleso ou bola de gelo que poder ser monitorizada pela ultra-sonografia intra-operatria. Um segundo ciclo de crioablao produz morte celular de forma exponencial, mas est associado a mais episdios de choque criognico, se for usado para grandes leses (> 10 cm). Assim como nas outras modalidades de tratamento ablativo, devemos posicionar o crioprobe buscando um limite de 5 a 10 milmetros da margem. A crioablao antecedeu a radioablao e pagou o seu preo por ser utilizada indistintamente em tumores grandes. Sabese hoje que sua eficcia equivalente ao da radioablao em tumores com 3cm ou menos. Tem o inconveniente de menor portabilidade que a RFA, mas seu custo menor, quando se usam probes reesterilisveis. Injeo percutnea de gel de cisplastina-epinefrina: uma nova modalidade de tratamento, onde injetado na leso heptica um gel de cisplastina-epinefrina, a fim de gerar uma alta concentrao de cisplatina intra-tumoral. Por ser uma abordagem teraputica recente, no existem muitos trabalhos que discutam o assunto, porem sua eficcia foi ilustrada por Leung et al em um estudo de fase II com 58 pacientes com CHCs irressecveis e virgens de tratamento, que receberam at oito injees intratumorais entre de 1-10 mL (com a dose baseada no volume tumoral) do gel de cisplastina-epinefrina. As taxas de resposta totais e completas eram 53 e 28%, respectivamente, e nenhuma das leses que responderam completamente terapia progrediram aps o tratamento.
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Radioterapia RXT: O CHC um tumor radio-sensvel, porm est situado em um rgo extremamente radio-sensvel. Desta maneira, as principais dificuldades da RXT no CHC e a intolerncia da radiao no fgado no tumoral e na difcil localizao, com preciso, do tumor. Embora exista uma experincia limitada em RXT para CHC, alguns estudos sugerem haver beneficio desta terapia no CHC irressecvel. Um trabalho que incluiu 24 pacientes que receberam RXT (com dose mdia de 52 Gy) aps falha da quimio-embolizao arterial revelou uma resposta objetiva em 67% dos casos, sendo uma delas completa. A toxicidade incluiu

alteraes nos testes de funo e leso heptica, plaquetopenia, lcera gastroduodenal e duodenite. O desenvolvimento de tcnicas de RXT com ajustes tridimensionais permitiram uma abordagem com maior segurana, e menor toxicidade, havendo um maior direcionamento dos feixes para o tumor e poupando o fgado no tumoral. Um estudo Francs multicentrico da fase II relatou o controle local do tumor com resposta mantida em 78% dos pacientes com HCC inicial tratados com os 66 GY em 33 fraes. RXT associada quimio-embolizao arterial: Alm da toxicidade da radiao ao parnquima heptica no tumoral, o quem vem reduzindo com os avanados em tcnicas e aparelhos de radioterapia, um outro problema a elevada taxa de recidiva tumoral atribuvel s dificuldades em se definir os limites do tumor no momento planejamento radioterpico. O papel da RXT entre outras opes do tratamento para pacientes com CHC irresssecvel ainda necessita ser definido. Pode ser uma opo razovel nos pacientes em que outras modalidades locais falharam, que no tem evidncia de doena extra-heptica, e boa funo heptica.

CARCINOMA HEPATOCELULAR IRRESSECVEL, DOENA MESTATSTICA E TROMBOSE DE VEIA PORTA.

Em pacientes que suportariam uma resseco cirrgica, pois tem reserva funcional heptica suficiente, porm apresentam um tumor irressecvel, a melhor opo disponvel a quimio-embolizao arterial com lipiodol. Caso ocorra uma boa resposta, poderemos re-estadiar este paciente e considerar a possibilidade de uma resseco cirrgica ou transplante heptico. Em pacientes que no puderem ser submetidos a quimio-embolizao arterial, uma tentativa considerar o tratamento sistmico com Sorafenibe. Outra possibilidade, menos disponvel, a radioembolizao com Ytrio 90 ou Lipiodol marcado com Iodo. Em outro grupo, esto pacientes com doena metasttica, trombose de veia porta e/ou tumores irressecveis em paciente sem reserva funcional para sustentar uma cirurgia caso o

tumor regrida com quimio-embolizao. Nestes casos, de nada adianta a quimioembolizao arterial. Para estes pacientes devemos indicar o Sorafenibe, desde que sejam Child A. O Tosilato de sorafenibe um inibidor multiquinase oral com atividade antiangiognica e antiproliferativa. Ele inibe o VEGFR (receptor de fator de crescimento do endotlio vascular) e outros. A dose indicada de 400 mg, via oral, 2 vezes ao dia. Quanto ao uso do Sorafenibe, alguns trabalhos devem ser citados: Num estudo de Fase II publicado em 2006, 137 pacientes foram tratados com sorafenibe obtendo alguma resposta em 5,8% dos casos e uma resposta considervel em 2,2% dos casos. O estudo SHARP de Fase III, 602 pacientes, em sua maioria Child A, foram avaliados e os resultados evidenciaram uma melhora na sobrevida global (10,7 contra 7,9 meses) e na sobrevida sem progresso de doena (5,5 contra 2,8 meses) a favor dos pacientes tratados com sorafenibe, em relao ao placebo.

O sorafenibe o nico agente sistmico a nica opo de terapia sistmica com beneficio comprovado para pacientes Child A. Embora o sorafenibe no tenha problemas de biodisponibilidade em pacientes child B e C, importante ter em mente que estes estudos ainda no esto disponveis e que portanto o benefcio da terapia no pode ser garantido. Desta forma, a indicao do sorafenibe para estes casos deve ser muito bem individualizado e feita com muita cautela. Seus efeitos colaterais incluem fadiga, diarria, hipertenso arterial, rash e sndrome mo-p. O ganho de sobrevida esperado de 3 meses. Mesmo com benefcio discutvel, pacientes que no tem acesso a terapia com sorafenibe podem receber quimioterapia sistmica. Esta pode ser com um nico quimioterpico (Doxorrubicina ou capecitabina) ou esquemas combinados (p.ex. esquema PIAF com cisplatina, interferon, doxorrubicina e 5 fluoracil ou esquema GEMOX com gencitabina associada a oxaliplatina). Os esquemas com quimioterpicos combinados parecem ter uma taxa de resposta um pouco melhor que os esquemas com uma droga. O esquema GEMOX, alm de boa tolerncia, demonstrou boa resposta em 20% dos casos. Porm nenhuma desses esquemas ou drogas aumentou a sobrevida, de modo que devem ser indicados apenas para controle de sintomas como QT paliativa.

A terapia do CHC com tamoxifeno foi recentemente avaliada numa meta-anlise envolvendo sete estudos randomizados controlados, nos quais no foi observado efeito antitumoral ou aumento de sobrevida com o tratamento. Outras terapias hormonais com megestrol ou antiandrognios at o presente no mostraram evidncia de melhora na sobrevida.

SEGUIMENTO:

Recomendamos o seguimento dos pacientes tratados com dosagem de AFP e realizao de US abdominal de trs em trs meses no primeiro ano, e semestralmente aps o primeiro ano. Os casos suspeitos de recidiva so melhor estudamos com TC ou RNM, e, caso confirmada, a recidiva dever ser tratada conforme as estratgias previamente descritas para o primeiro CHC.

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Quadro 1 - Fatores de Risco para o CHC Demogrficos Idade Sexo masculino Etnia Toxinas Aflatoxina Ferro Hormnios Dieta Thorotrast Cloreto de vinil Arsnico Tabagismo Hepatites Crnicas Hepatite B Hepatite C lcool Doena heptica gordurosa no-alcolica Hemocromatose Outras doenas metablicas hereditrias
Fonte : McGlynn & London. Best Prat Res Clin Gastroent, 2005

Fatores de Risco do Hospedeiro Diabetes mellitus Obesidade Sistema imune Susceptibilidade gentica Cirrose heptica

TABELA 1:

PROTOCOLO PARA REAVALIAO DE UM NDULO HEPTICO

DESCOBERTO POR SCREENING COM USG EM PACIENTE COM CIRROSE HEPTICA Achado Ndulo < 1 cm Diagnstico Diagnstico improvvel CHC em < de 50% dos casos Conduta recomendada: Nova USG em 3 meses. No houve crescimento: manter controle Houve crescimento: prximo passo Ndulo 1-2cm Provvel CHC Dosagem de AFP, realizar TC e/ou RNM. Bipsia necessria ao diagnstico, porm 40% falsos negativos Ndulo 2-3cm Altamente provvel Dosagem de AFP, realizar TC e/ou RNM. Aplicar critrio no-invasivo. OBS.Bipsia indicada na ausncia de hipervascularizao arterial. Nodulo > 3cm Praticamente Diagnstico Dosagem de AFP, realizar TC e/ou RNM. Aplicar critrio no-invasivo. Bipsia raramente indicada. Avaliar invaso vascular

TABELA II -Classificao de Child-Pugh

Parmetros Pontos 1 Albumina > 3,5 Bilirrubinas < 2,5 TAP > 50% Ascite Nenhuma Encefalopatia Nenhuma Graduao: Child A = 5-6 pontos Child B = 7-9 pontos Child C = 10-15 pontos

2 2,8-3,5 2,5-4,0 49-30% Pouca Leve

3 < 2,8 > 4,0 < 29% Mod. a grande Mod. a grave

Tabela III: Principais Sistemas de Estadiamento no Carcinoma Hepatocelular Classificao de Okuda 1985 Sistema de Estadiamento de Vauthey Classificao da BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer ndice do CLIP Cncer of the Liver Italian Program Estadiamento TNM da UICC

Tabela IV: Sistema de Estadiamento de Okuda Achados positivos: Tumor ocupa mais de 50% do fgado Presena de ascite Nvel de albumina menor que 3 mg/dl Nvel de bilirrubina maior que 3 mg/dl Estratificao: Estgio I: nenhum achado positivo Estgio II: 1 ou 2 achados positivos Estgio III: 3 ou 4 achados positivos

Tabela V: Estadiamento TNM da UICC 7a edio

T1 - Tumor solitrio sem invaso vascular T2 - Tumor solitrio com invaso vascular, ou mltiplos tumores, nenhum >5 cm T3a - Mltiplos tumores maiores que 5 cm, T3b - Tumor mltiplo ou solitario, nam importa o tamnaho, mas que envolva um ramo principal da veia porta ou vei a heptica T4 - Tumor com invaso direta de rgos adjacentes que no a vescula biliar ou com perfurao do peritnio visceral N0 - Ausncia de metstases para linfonodos regionais N1- Metstase para linfonodos regionais M0 - Ausncia de metastases a distncia M1 - Presena de metstases) a distncia

Estgios: Estgio I T1N0 M0 Estgio II T2N0 M0 Estagio IIIa T3a N0 M0 Estagio IIIb T3b N0 M0 Estagio IIIc T4 N0 M0 Estagio IVa qqT N1 M0 Estagio Ivb qqT qqN M1

Tabela VI: Estadiamento do Cncer Heptico da Clnica de Barcelona (BCLC) Estgio 0: Tumor nico menos que 2 cm. Child A. Okuda I Estgio A: Pacientes assintomticos. Tumor nico menor que 5 cm ou trs tumores menores que 3 cm. Okuda I. Podendo apresentar hipertenso portal ou bilirrubina aumentada. Estgio B: Pacientes assintomticos. Child A ou B. Tumor multinodular. Sem invaso vascular ou metstases. Okuda I e II. Estgio C: Sintomticos. Child A ou B. Tumor invasivo ou, metstases linfonodais ou a distncia. Okuda I ou II Estgio D: Sintomas importantes ou Child C ou Okuda III.

TABELA VII: ndice CLIP - Cancer of the Liver Italian Program

0 pontos Child-Pugh A Uninodular; Morfologia < 50% rgo Alfa-fetoprotena Invaso No vascular macroscpica Sim < 400 ng/dL < 50% rgo > 400 ng/mL > 50% rgo 1 ponto B Multinodular; 2 pontos C Multinodular;

Correlao prognostica: 0 Sobrevida em 1 ano Sobrevida mediana (em meses) 92% 42 1 80% 32 2 52% 16,5 3 37% 4,5 4 4% 2,5 5 0% 1 6 0% 1