VITAMINELE

Vitaminele sunt substane organice indispensabile meninerii strii de sntate provenite n marea lor majoritate prin alimentaie.

Vitaminele pot fi clasificate astfel:

Dup solubilitate: Vitamine liposulobile A, D, E, K Vitamine hidrosolubile C, complex B Dup mecanismul Vitamine care modific transcripia ADN n RAN: de aciune: A i D; Vitamine care inactiveaz radicalii liberi: E; Vitamine care catalizeaz reaciile enzimatice de transfer a diferitelor grupri (CO2, CH3, NH2,), B1, B6, B12, acid folic; Vitamine care particip la transferul de electroni: acidul nicotinic (vit. PP).

Necesarul zilnic de vitamine este urmtorul:

Vitamina A: 5.000-10.000 u.i.

Vitamina B12: 1-1,25 mg Vitamina C: 10 mg Vitamina D: 100-200 u.i. Vitamina E: 10-30 mg Vitamina K: 35-70 mg Vitamina PP: 15-20 mg

Vitamina B1: 0,5-1 mg Vitamina B2:1-2 mg Vitamina B5: 4-10 mg Vitamina B6: 1-2 mg Vitamina B8: 0,1-0,3 mg

Necesarul de vitamine este i n funcie de vrst, activitate, metabolism, diet.

Carenele vitaminelor devin manifeste n cadrul unor entiti clinice caracteristice, iar uneori pot lua forme severe. Se disting carene Carena de aport este atunci cnd alimentaia insuficient, prost echilibrat, sau ingestia sczut face ca necesarul de vitamine s fie insuficient pentru necesitile fiziologice. Carena de absorbie este atunci cnd, dei aportul este suficient s nu fie absorbite pe msura necesarului din cauza unei malabsorbii de origine medical, chirurgical sau medicamentoas. Carena prin necesiti crescute apare atunci cnd, n anumite circumstane fiziologice sau patologice, un aport de vitamine considerat ca suficient poate deveni insuficient, deoarece nevoile organismului sunt crescute (sarcin, alptare, alcoolism, boli infecioase, tratament medicamentos).

VITAMINA A sau RETINOL n organism, se gsete ca retinol, retinal, acid retinic i retinit fosfat. Alimentele de origine animal (carne, ficat) asigur aportul de retinol i esteri a retinolului; vegetal pe cel de caroteni (precursori ai retinolului).

Metabolism: La nivel intestinal, esterii retinolului sunt hidrolizai de o lipaz, elibernd, astfel, retinolul, care este absorbit de celulele epiteliale. n celule, retinolul este neesterificat, ncorporat n chilomicroni Trecut n limf prin exocitoz i transport la nivel hepatic. Ficatul elibereaz retinolul n plasm sub form legat de RBP (retinol binding protein). n celulele esutului int se fixeaz pe transportorul CRPB (cellular retinol binding protein) i CRAPB (cellular retinoid acid binding protein) care se pare c-l transport spre nucleu, unde se gsesc receptori ai acidului retinoic RAP (retinod acid receptor) de tip, a, b i g i RXR (retinoic X receptor) de pe ADN, cruia i moduleaz transcripia. La nivelul retinei, retinoidul este legat de opsin i formeaz rodopsina

Efecte: n organism, retinolul, acidul transretinoic i acidul 9-cisretinoic coexist n esuturi i sunt n echilibru. Rolul asupra vederii= retinolul are rol n vedere Vitamina A amelioreaz vederea crepuscular. Carena sa se manifest prin hemeralopie (defect de adaptare la vederea obscur).

Rolul n diferenierea i creterea celular

Rolul vitaminei A n diferenierea i creterea celular este asigurat prin intermediul acidului trans-retinoic i a acidului 9-cisretinoic care penetreaz n nucleu, acioneaz asupra receptorilor RAP i RXR legai de ADN, cruia i moduleaz transcripia. Vitamina A diminueaz sinteza unor enzime (ornitin decraboxilaza, care este crescut n celulele canceroase din colon). Vitamina A, dar ndeosebi b-carotenul i carotinoizii se pare c ar avea un efect anticancerigen.

Carene:
Carena vitaminei A se manifest prin: tulburri dermatologice: cutanate (tegumente uscate hiperkeratoz) i numeroase ulceraii (bronite digestive, xeroftalmie) tulburri vizuale: hemeralopie sau cecitate tulburri de osificare diminuarea creterii staturo-ponderale diminuarea rezistenei la infecii

Utilizare Necesarul zilnic 5.000-10.000 u.i./monodoz.

Vitamina A sau VITAMIN A retinol capsule gelatinoase 50.000 u.i. VITAMINA A dg. gelatinoase 50.000 u.i. drajeuri (dg.) 10.000 u.i. sol. intern30.000u.i./ml fiole 300.000 u.i./ml comp. 50.000 u.i. AROVIT sol. intern 5.000u.i./pic.

AROVIT (VITAMINA A, retinol, vitadral, vogan) Prezentare Drajeuri coninnd retinol acetat 10.000 u.i. (flac. cu 50 buc.); fiole a 1 ml soluie uleioas injectabil coninnd retino, acetat 300.000 u.i. (cutie cu 10 buc.); soluie uleioas pentru uz intern coninnd retinol acetat 30.000 u.i. la 1 ml (flac. cu 5 ml).

Actiune farmacodinamica: Vitamin liposolubil, contribuie la meninerea structurii i funciei normale a epiteliilor, intr n constituia pigmenilor fotosensibili din retin; corecteaz hiperplazia i hiperkeratoza epiteliilor, hemeralopia, xeroftalmia, care apar n carena specific; intervine n sinteza progesteronului.

Indicatii Carene specifice, stri de hipo- sau avitaminoz n steatoree, obstrucie biliar, la copilul mic, n sarcin, n perioada de alptare; unele boli de piele: diskeratoze, boal Darier, psoriazis etc. (tratament local i general); afeciuni cronice cu modificri structurale i funcionale ale unor epitelii: ozen, bronit cronic, stomatite, glosite, gastrit atrofic, rectocolite, litiaz renal, prurit vulvar i anal; hemeralopie, xeroftalmie, sindrom premenstrual prin insuficien luteinic.

Administrare: Oral; intramuscular profund, 300.000 u. (1 la 2-3 sptmni, curativ, o dat la 2-6 luni, pentru profilaxie) n stri careniale,
- la aduli i copii mai mari de 8 ani, 100.000 u./zi, 3 zile, apoi 50.000 u./zi. 2 sptmni, coninnd doze de ntreinere de 10.000-20.000 u.zi, luni; - copii pn la 8ani 1.000-10.000 u./zi, ntre 2 i 8 ani, 3.000-30.000 u./zi, 15 zile, repetnd eventual n fiecare lun (n sezonul rece);

pentru alte indicaii, la adult 100.000-300.000 u./zi, la copii 50.000-150.000 u./zi (fr a depi 5.000 u./kg); n sindromul premenstrual 150.000 u./zi 10 zile naintea menstruaiei.

Reactii adverse: Tratamentul ndelungat, cu doze mari (100.000 u.i. sau mai mult zilnic, la adult, 25.000-50.000 u.i. zilnic, la sugar) provoac anorexie, grea, pierdere n greutate, cefalee, iritabilitate, uscarea i descuamarea pielii, prurit, rrirea prului, hepato-splenomegalie, periostit (tumefacia dureroas a oaselor lungi) osteoporoz, hipertensiune intracranian, tensiunea fontanelei.

Contraindicatii Hipervitaminoz A; pruden n ultimul trimestru de sarcin (a nu se depi 50.000 u.i./zi) i n insuficiena renal. Formele de uz oral nu sunt eficace (nu se absorb) la bolnavi cu obstrucie biliar i cu insuficien a pancreasului exocrin se recomand vitamina A palmitat.

VITAMINA A PALMITAT Prezentare Fiole a 2 ml dispersie apoas injectabil coninnd retinol palmitat 40.000 u.i. (cutie cu 5 buc.); dispersie apoas pentru uz intern coninnd retinol palmitat 20.000 u.i./ml sau 40 picturi (flac. cu 5 ml); capsule gelatinoase coninnd retinol palmitat 50.000 u.i. (flac. cu 25 buc.).

Ac., Ind., R.a. i C.I. aceleai ca pentru vitamina A, este absorbit i utilizat mai repede; forma oral se absoarbe din intestin i n lipsa emulgatorilor biliari i a lipazei pancreatice, de aceea este eficace n caz de acolie sau insuficiena pancreasului exocrin. Ad. Oral, la fel ca pentru vitamina A; n cazul injeciilor, se recomand doze de 40.00-160.000 u./sptmn (curativ).

RETINOIZII Rolul vitaminei A n diferenierea i creterea celular a determinat sinteza unor derivai cu efect selectiv celular, cum ar fi:
tretinoidul

(acidul trans retinoic), izotretinoidul (acidul 13 cis retinoic), adapalenul, utilizai n tratarea acneii; acitretina n tratarea psoriazisului; b carotenul i cantotaxina n tratamentul preventiv al reaciei de fotopolimerizare.

Retinoizii au un risc mare de teratogenitate

Prezentare:
Tretinoid Isotretinoid Adapalen Acitretina Beta caroten i caritaxantin ABEREL ROACUCTANE DIFFERINE SORIATANE PHEMORO ROCHE gel, soluie de uz local 0,2% gel, capsule gel gelule gelule

VITAMINA B1 sau TIAMINA Vitamina B1 (tiamina) sau aneurina a fost izolat n 1910 cand s-a introdus pentru prima dat denumirea de vitamine pentru a indica o amin indispensabil vieii. Este prezent, de obicei, n drojdia de bere, coaja seminelor i, n mic msur, n carne.

Metabolism:
Absorbia se realizeaz digestiv printr-o difuziune simpl (de la concentraii mari) i transport activ. Concentraia sanguin a tiaminei este de 50-120 mg/l, dintre care 90% n hematii, leucocite. Se concentreaz n organe: inim, rinichi, ficat, creier. Se metabolizeaz la nivel hepatic. Se elimin urinar ca metabolii sau sub form neschimbat

Efecte:
Tiamina are rol de coenzim n reaciile de decarboxilare ale acizilor (-cetonici i n reaciile de transcetoliz a zaharurilor. Datele experimentale susin intervenia tiaminei n transmisia sinaptic prin modularea activitii canalelor membranare.

Carene:

Se manifest prin semne generale, cardiace i neurologice. Semne generale: astenie, anorexie, slbire; semne cardiace: afectarea miocardului, insuficien cardiac; semne neurologice: parestezii, hipoestezie, amiotrofie, dureri la presiune n molet, hiporeflectivitate, iritabilitate, tulburri de memorie, imposibilitate de concentrare; in carene mari, apar dou tipuri de encefalopatii: encefalopatie Korsakoff (dezorientare, amnezie) i encefalopatie Werniche (dezorientare, nistagmus, amnezie, confuzie, tulburri de echilibru) considerate ca forme de beri beri.

Utilizare:
Nu exist forme de depozit, de aceea, administrarea trebuie s fie zilnic. Administrarea iv poate determina hipotensiune arterial sau, excepional, oc anafilactic. Necesarul zilnic este de 0,5-1 mg.

Vitamina B1 VITAMINA B1 comp. 100 mg; fiole 10 sau mg/1 ml TIAMINA VITAMINA B1 fiole 50 mg/1 ml BEVITINE

comp. 250 mg

BETAXIN(tiamina, aneurie,VITAMINA B1) Prezentare: Comprimate coninnd tiamin hcl. 10 mg (cutie cu 40 buc.); fiole a 1 ml soluie apoas injectabil coninnd tiamin hcl. 10 mg i fiole a 2 ml soluie apoas injectabil coninnd tiamin hcl. 100 mg (cutie cu 3 sau 5 buc.). Actiune farmacodinamica: Factor vitaminic cu funcie de cocarboxilaz, indispensabil pentru metabolismul glucidic normal; acioneaz substitutiv n strile de deficit de tiamin.

Indicatii: Beri-beri, stri de hipovitaminoz n febr prelungit, boli epuizante, hipertiroidism; tratament adjuvant n diabetul zaharat, nevrite i polinevrite, nevralgii, migrene, hepatite, algii reumatismale, vrsturi de sarcin, alcoolism.

Administrare: Oral, 3-4 comprimate/zi; subcutanat sau intramuscular, 10 mg zilnic; doze mai mari, pn la 500 mg/zi intramuscular, n nevrite, diabet, boli reumatismale etc. Reactii adverse: Foarte rar injectarea, mai ales intravenos, poate fi urmat de reacii sistemice grave oc tiaminic (calea parenteral trebuie rezervat cazurilor de malabsorbie intestinal sau de fenomene careniale grave, injectarea intravenoas nu se va folosi dect excepional). Dozele mari pot interfera aciunea altor vitamine din complexul B, cu fenomene careniale consecutive (la denutrii). Contraindicatii Intoleran sau alergie la tiamin (injeciile). Vitamina B1 n soluie este incompatibil cu riboflavina (vitamina B2) i benzilpenicilina.

VITAMINA B2 sau RIBOFLAVINA Este prezent n lactate, carne, pete, ciuperci. Stabil la temperaturi nalte, este descompus la lumin. Metabolism:
Absorbia

riboflavinei se realizeaz n poriunea superioar a tractului gastro-intestinal. Realizeaz concentraii mari n plasm, ficat i inim. Este metabolizat n ficat. Riboflavina i metaboliii si se elimin prin urin, pe care o coloreaz n galben.

Efecte:
Riboflavina

are un rol foarte important n transferul de electroni: n lanul respirator mitocondrial sau n biotransformri de oxidoreducere, unde ea joac rolul de donator sau acceptor de electroni.

Carene: Se manifest prin leziuni cutaneomucoase: buze strlucitoare uscate, roii, crpate, stomatite cu limb purpurie i atrofia papilelor; lcrimare, hipervascularizare conjunctival, fotofobie, cataract; seboree la nivelul feei, anemie hipocrom.

Utilizri:
Carena izolat la riboflavin este rar. Necesarul zilnic este de 1-2 mg.

Riboflavin RIBOFLAVIN FOSFAT BEFLAVINE

fiole 10 mg/2 ml comp. i fiole

RIBOFLAVIN FOSFAT (riboflavin phosphate, vitamina B2 phosphate) Prezentare: Fiole a 2 ml soluie apoas injectabil coninnd riboflavin fosfat de sodiu 10 mg (cutie cu 5 buc.) Actiune farmacodinamica: Factor vitaminic cu funcie de sistem oxidoreductor; acioneaz substitutiv n strile de deficit de riboflavin

Indicatii o Carene specifice i carene ale complexului B; o tulburri de cretere (mai ales la sugari), o steatoree, o anemie, o crampe musculare, o hemeralopie, o ragade, o stomatit, o keratit, conjunctivit, o seboree, o prurigo, o acnee rozacee, o cheilit; o unele migrene, o hipogalactie. Ad.ministrare: Injecii intramusculare, o fiol zilnic. Reactii adverse: Dureri la locul injeciei.

VITAMINA B5 sau ACIDUL PANTOTENIC Vitamina B5 este adus n organism prin alimentaie de origine vegetal i mineral. Metabolism: Vitamina B5 nu este sintetizat n organism. Aportul este asigurat prin alimentaie sun form de coenzim A coenzim A dup hidroliz n lumenul intestinal, elibereaz acidul pantotenic care este absorbit n snge. n esuturi este prezent sub form de coenzim A. Efecte: Acidul pantotenic i exercit efectele prin intermediul coenzimei A, necesar n reaciile de transfer al gruprii acetil, important n metabolismul glucidelor, lipidelor, proteinelor i porfirinelor.

Carena: Carena de acid pantotenic este rar la om. Ea se manifest prin tulburri diverse: semne generale: astenie, cefalee, sensibilitate crescut la infecii semne digestive: grea, vrsturi, dureri epigastrice semne neurologice: parestezii, arsuri

Utilizri:
Este folosit n tratamentul nevritei diabetice, n boli dermatologice, ileus paralitic, albirea i cderea prului, n ototoxicitatea streptomicinei. Necesarul zilnic este de 4-10 mg.
Dexpanthenol BEPANTHENE comp. 100 mg fiole 500 mg

PANTOTENAT DE CALCIU (calcium pantothenate) Prezentare:

Comprimate pentru supt, coninnd pantotenat de calciu racemic 125 mg (folii de celofan cu 20 buc.); fiole a 5 ml soluie apoas injectabil coninnd pantotenat de calciu 500 mg (cutie cu 5 buc.).

Actiune farmacodinamica:
Acidul

pantotenic este o vitamin din complexul B (intr n structura coenzimei A); are proprieti epitelizante; injectat n doze mari, stimuleaz motilitatea gastro-intestinal.

Indicatii: Stri inflamatorii ale cilor aeriene superioare, stomatite, dup amigdalectomie i extracii dentare (administrare oral); profilaxia i tratamentul atoniei intestinale postoperatorii, stri careniale severe prin deficit de absorbie (injecii).

Administrare: Comprimatele se sug,

o o

cte 2-4/zi (sau mai mult) pentru aduli, 1-3/zi pentru copii.

Fiolele se injecteaz intramuscular; 2 fiole n timpul sau imediat dup intervenii chirurgicale pentru profilaxia atoniei intestinale, cte 2 fiole la intervale de 6 ore pentru tratamentul curativ; o fiol zilnic sau de cteva ori/sptmn n strile careniale. Reactii adverse: Rareori reacii alergice. Contraindicatii: Hemofilie.

VITAMINA B6 sau PIRIDOXINA Vitamina B6 exist sub form de piridoxin, piridoxal, piridoxamin i derivaii lor fosforilai. Principal form biologic activat este piridoxal-fosfatul, care joac rolul de cofactor n numeroase reacii enzimatice care privesc aminoacizii. Vitamina B6 se gsete n carne i vegetale.

Metabolism:
Se absoarbe sub form nefosforilat la nivelul duodenului i jejunului. n organism, este transformat n piridoxal fosfat, adevratul metabolit activ, care se concentreaz n cea mai mare parte n ficat. n plasm, forma predominant este piridoxalul fosfat, legat de albumin sub forma de baz Schiff. Formele nefosforilate ale vitaminei B6 se leag de hemoglobin;in celule, sunt transformate n forme fosforilate de ctre kinaze. Se elimin prin urin, sub form de acid piridoxic.

Efecte: Vitamina B6 intervine n metabolismul aminoacizilor. Decarboxilarea aminoacizilor aromatici joac un rol esenial n biosinteza unor mediatori: dihidroxifenilalanina n dopamin, tirozina n tiramin, 5 hidroxitriptofan n serotonin; decarboxilarea acidului glutamic n GABA; decarboxilarea ornitinei n putrescin; transformarea serinei n glicin i metabolizarea lizinei. n doz mare, vitamina B6 crete eliminarea fierului, fiind eficient ca i chelator. Piridoxal-fosfatul

joac rolul de coenzim n transformarea homocisteinei n cistationin, iar aceasta n cistin;acumularea homocisteinei n celulele endoteliale favorizeaz apariia trombozei. este coenzima care asigur condensarea glicinei i succinil-coenzimei A, pentru formarea acidului delta amino-levulinic, etap limit n sinteza porfirinelor i a hemului. Acesta explic efectul vitaminei B6 n tratamentul unor anemii.

Carene: Simptomele carenei de vitamin B6 pot fi diferite: neuropsihice: fatigabilitate, apatie, insomnie, stri depresive, neuropatii periferice dermatologice: glosite, stomatite hematologice: anemie hipocron Utilizri: Vitamina B6 este indicat n tratamentul carenelor spontane sau induse, reale sau fruste: polinevrite, dermatoze, anemii hipocrome, piridoxino-dependente, hiperhomocisteinemie. Se indic n convulsiile sugarilor, pentru c reduce decarboxilarea glutamatului. Reduce concentraia acidului oxalic n plasm i, implicit, riscurile litiazei oxalice. Administrat n paralel cu izoniazida, reduce riscurile neuropatiilor secundare.

Necesarul zilnic este de 1-2 mg.

Piridoxina DEDOXIN PYRIDOXINE VITAMINAB6 BECILAN MAGNE-B6 comp. 20 mg fiole 50 mg/ 2 ml comp. 20 mg fiole 50 mg/ 1 ml comp. 250 mg fiole 50 mg/ 2 ml comp. 250 mg fiole 50 mg/ 5 ml comp. 5 mg soluie buvabil

BECILAN (VITAMINA B6, pyridoxine, benadon) Prezentare: Comprimate coninnd piridoxin hcl. 250 mg (flac. cu 20 buc.); fiole a 2 ml sau 5 ml soluie apoas injectabil, coninnd piridoxin hcl. 50 mg, respectiv 250 mg (cutie cu 5 buc.). Actiune farmacodinamica: Factor vitaminic cu funcie de coenzim n metabolismul aminoacizilor; acioneaz substitutiv n strile de deficit de piridoxin.

Indicatii: Afeciuni careniale (convulsii la copii, anemie la aduli), pelagr (n asociaie cu alte vitamine din complexul B); vom (postoperatorie, n sarcin); ru de micare, boal de iradiaie, nevrite i polinevrite toxice, tremor idiopatic, alcoolism, miopatii, dermatoz seboreic, acnee, stomatit angular, cheilit aftoas, parodontoz, ateroscleroz, diabet, oligofrenie (ca medicaie adjuvant); profilaxia i tratamentul tulburrilor neurologice produse de izoniazid, cicloserin, hidralazine (Hipopresol), D-penicilamin.

Administrare: Aduli: oral 250 mg-1 g/zi (1-4 comprimate), intramuscular sau intravenos lent 100 mg-1 g/zi n cure de 15-20 de zile, separate prin pauze de aceeai durat; copii: pn la 2 ani, 50-100 mg/zi, de la 2 la 15 ani, 100-500 mg/zi. Contraindicatii: Nu se asociaz cu l-dopa (i antagonizeaz efectul parkinsonian).

VITAMINA B8 sau VITAMINA H sau BIOTINA Biotina este adus n organism prin alimente: carne, ficat, fructe, legume, cereale, drojdia de bere i sintetizat n intestin de flora intestinal. Metabolism: Se absoarbe la nivel intestinal printr-un proces activ sodiu-dependent i saturabil. LA nivel tisular, este transformat n metabolii activi. Se elimin urinar.

Efecte: Biotina este coenzima carboxilazelor care catalizeaz adiia gruprii CO2 la diferite substrate. Biotina legat de apoenzim sau halocarboxilaz fixeaz pe azotul din nucleul su imidazolinic grupa CO2, pe care apoi o cedeaz unui substrat. Carene: Este rar la adult. A fost sesizat la persoanele care au consumat timp ndelungat ou crude (deoarece conin o glicoprotein care se leag de vitamin i scade absorbial) i la persoanele alimentate parenteral timp ndelungat. La copii, pot exista anomalii metabolice genetice vindecate prin aport de biotin. Simptomele sunt numeroase i diverse: generale (astenie, anorexie), neurologice (hipotonie, ataxie, retardare psiho-motorie), dermatologice (alopecie, glosit, candidoze cutaneomucoase).

Utilizri:
n carene i afeciuni cutaneo-mucoase, ndeosebi candidoze. Necesarul zilnic este de 0,1-0,3 mg.

Biotina

BIOTINE ROCHE

comp. 5 mg fiole 5 mg

VITAMINA C sau ACIDUL ASCORBIC Vitamina C este adus n organism prin alimentaie sub dou forme: ca acid ascorbic i acid dihidroascorbic, ndeosebi prin vegetale i fructe. Necesarul zilnic la adult este de aproximativ 10 mg, ns aportul recomandat este de 80-100 mg/zi. Crete de limita superioar a acestor cifre n condiii de sarcin, alptare, munc grea, frig, boli infecioase, intervenii chirurgicale, stres, fumtori. Metabolism: Se absoarbe bine n tubul digestiv la nivelul duodenului i poriunea proximal a jejunului. Ajuns n plasm, este legat reversibil de o albumin. Leucocitele sunt bogate n vitamina C. esuturile cele mai bogate n vitamina C sunt corticala suprarenal i hipofiza, apoi ficatul, muchiul i corneea. Se elimin prin urin ca atare sau ca metabolii.

Efecte: Acidul ascorbic i acidul dihidroascorbic formeaz un sistem redox cu rol n reaciile de oxidare. Transport electronii i particip la hidroxilri. Particip la: sinteza colagenului lichefiaz prolina i lizina n hidroxiprolin i hidroxilizin, constitueni naturali ai colagenului. Colagenul constituie 30% din proteinele organismului i intr n compoziia pielii, oaselor, dinilor, cartilagiilor; transformarea colesterolului n acizi biliari; biosinteza carnitinei n lizin; transformarea dopaminei n noradrenalin i a triptofanului n hidroxitriptofan, formarea acidului homogentisic; regenerarea vitaminei E, principalul antioxidant membranar; interacioneaz cu Fe, favorizeaz absorbia digestiv a Fe neheminic; n transformarea fierului feric n fier feros; reduce methemoglobina n hemoglobin; inhib formarea compuilor nitrai n tubul digestiv; inhib agregarea plachetar.

Carene:
Scorbutul, o caren important de vitamina C, este foarte rar, ns deficiene discrete sunt des ntlnite. Carena se manifest prin astenie, slbiciune, cefalee, dureri osoase, rezisten sczut la infecii, tulburri hemoragice, hematoame i hemoragii gingivale.

Utilizri: Se recomand n tratamentul curativ i profilactic al carenelor de vitamina C, n profilaxia infeciilor virale, n profilaxia i tratamentul unor boli maligne, ns aceast medicaie este controversat.

Necesarul zilnic este de 10 mg. Acid ascorbic CEBION CEVITIL REDOXOM VITAMINA C comp. eferv. 1 g comp. eferv. 1 g comp. eferv. 1 g comp. 200 mg fiole 500 mg/ 5 ml

TAROSIN Prezentare: Comprimate coninnd acid ascorbic 50 mg i rutozid 20 mg (flac. cu 20 buc.). Actiune farmacodinamica: Crete rezistena i scade permeabilitatea capilarelor; aport de acid ascorbic i vitamin P.

Indicatii: Fragilitate capilar, purpur (trombocitopenic, toxic); ca medicaie adjuvant pentru prevenirea complicaiilor hemoragice n hipertensiunea arterial i ateroscleroz, n hemoragii retiniene, retinit diabetic, glaucom, boal de iradiaie, boala Rendu-Osler, degerturi. Administrare: Cte 3-5 comprimate/zi (n cure de 20 de zile pe lun); n cursul hemoragiilor, 8 comprimate/zi (n 2 prize), 8-10 zile.

VITAMINA C (acid ascorbic, cantan, cebion) Prezentare: Comprimate coninnd acid ascorbic 200 mg (flac. cu 20 buc.); comprimate efervescente coninnd acid ascorbic 500 mg (tub cu 20 buc.); fiole a 5 ml soluie apoas injectabil, coninnd acid ascorbic 500 mg (cutie cu 3 buc.).

Actiune farmacodinamica: Factor vitaminic cu rol n biogenza substanei intercelulare, intervine n procesele metabolice de oxidoreducere, n metabolismul glucidelor, proteinelor i grsimilor; acioneaz substitutiv n strile de deficit de acid ascorbic; grbete vindecarea plgilor, favorizeaz depunerea calciului n oase i vindecarea fracturilor, crete rezistena capilarelor, mrete rezistena la infecii.

Administrare: Oral, intramuscular sau intravenos, 50-1.000 mg/zi. Contraindicatii: Litiaz renal (tratamente ndelungate cu doze mari); stri de suprancrcare cu fier la bolnavii cu hemocromatoz, talasemie, deficit de acid folic, sau la cei care primesc frecvent transfuzii de snge.

VITAMINA E sau TOCOFEROL Este prezent n special n uleiurile de origine vegetal. Metabolism: n intestin, esterii vitaminei E sunt hidrolizai n vitamin E. Este absorbit n prezena srurilor biliare sau inclus n chilomicroni. n snge, este transportat de lipoproteine (ndeosebi de LDL). Se acumuleaz n esutul adipos, glande endocrine i trombocite. n celule se gsete n cea mai mare parte n membran i mitocondrii.

Efecte: Are o aciune antioxidant. Vitamina E stabilizeaz acizii grai nesaturai i i protejeaz mpotriva rncezirii (radicali care, n prezena oxigenului, determin formarea de peroxizi). Vitamina E mpiedic peroxidarea acizilor grai n peroxizi prin reacii de tip radicalic. Carene: Nu exist simptome specifice ale carenei de vitamina E la specia uman. n cazuri particulare, au fost descrise tulburrile neurologice i musculare. La prematuri, deficitul de vitamina E st la originea unei anemii hemolitice i crete riscul lezrii retiniene.

Utilizare: Utilizarea vitaminei E se bazeaz, pe de o parte, pe efectul ei antioxidant, iar pe de alt parte, pe rolul reaciilor radicale (stres oxidativ) n bolile cardiovasculare, neurologice, tumorile maligne i a mbtrnirii. Se recomand ndeosebi n profilaxia aterosclerozei, a tumorilor maligne, a malabsorbiei intestinale din B lipoproteinemie sau acancitoz, a fibroplastiei retrolentale a prematurilor, a bolii Parkinson.

Tocoferol EVITOL

comp. 100 mg

EPHYNAL TOCO comp. 100 mg gelule 500 mg VITAMINA E comp. gelat. 100 mg fiole 30 mg/ 1 ml

VITAMINA E (a-tocopherol, ephynal) Prezentare: Capsule gelatinoase coninnd a-tocoferol acetat 100 mg (flac. cu 25 buc.); fiole a 1 ml soluie uleioas injectabil coninnd atocoferol acetat 30 mg sau 300 mg (cutie cu 5 buc.). Actiune farmacodinamica: Factor vitaminic considerat ca trofic pentru aparatul genital, musculatura striat i esutul nervos; are proprieti antioxidante.

Indicatii: Avort, sterilitate, tulburri funcionale i trofice de menopauz, distrofii musculare, colagenoze i fibrozite, boala Dupuytren, miopie evolutiv, enurezis, unele anemii la copii; angin de piept, arterit obliterant, tromboflebite, ulcere varicoase (ca medicaie adjuvant). Ad. Oral, 90-300 mg/zi (fracionat); intramuscular 30-300 mg/zi. R.a. Dozele mari pot provoca diaree i dureri abdominale. C.I. Alergie la vitamina E.

VITAMINA D Activarea i aciunea vitaminei D Vitamina D este un hormon cu rol major n reglarea calciului. Acest termen reunete doi factori liposolubili: D3 colecalciferol produs n piele sub influena ultravioletelor, i D2 ergocalciferol derivat din plante. Ambele forme sunt furnizate de o diet normal i sufer n organism aceeai activare care const ntr-o dubl hidroxilare n poziia 25 i 1, n ficat, respectiv rinichi. Hidroxilarea 1 a este controlat de parathormon i direct de scderea calcemiei. Calcitriolul (1,25[OH]2D) este metabolitul cel mai activ; calcifediolul (produs intermediar) i 24,25[OH]2D (generat de calea alternativ) au efecte biologice mai reduse. Feed-back-ul negativ realizat prin inhibarea hidroxilrii hepatice de ctre calcifediol este o protecie mpotriva intoxicaiei cu vitamina D.

Efectele vitaminei D duc la creterea calcemiei i a fosfatemiei i se realizeaz n principal prin receptori intracitoplasmatici, similari celor steroidieni: la nivel intestinal, crete absorbia de calciu i fosfai prin modularea direct, rapid, a fluxului de Ca prin membrana mitocondrial i prin marginea n perie i prin creterea sintezei unor proteine Ca-binding (calbindin). Cel mai potent n acest sens este calcitriolul. la nivel osos, asigur un nivel adecvat al mineralelor i stimuleaz turnover-ul osos, independent de aciunea PTHului, prin recrutarea osteoclastelor sub influena citokinelor secretate de osteoblaste. n rinichi, stimuleaz reabsorbia de Ca i fosfai (mai ales calcifediolul). inhib sinteza de ARNm pentru PTH (cu participare la buclele complexe de feed-back negativ). regleaz sinteza de citokine i stimuleaz diferenierea celular.

Indicaiile administrrii vitaminei D: a) profilaxia i tratamentul rahitismului i a osteomalaciei care reprezint scderea mineralizrii osoase la copii, respectiv aduli, n condiii de deficit al vitaminei D. Matricea organic osoas este normal. La copii, afeciunea este, de obicei, cauzat de insuficienta expunere la ultraviolete, iar la aduli de carena de vitamin D n diet, absena secreiei biliare sau de o terapie anticonvulsivant cronic. Se administreaz oral 400 de uniti de vitamina D n scop profilactic i 4.000 de uniti n scop terapeutic i se recomand, totodat, diet hipercalcic sau un supliment de calciu oral. Se folosesc mai ales colecalciferolul (D3) i ergocalciferolul; mai rar, calcifediolul (25 OH D3). Formele injectabile i.m. se utilizeaz n urgene sau n tulburri digestive care compromit absorbia. Exist cazuri de rezisten la aciunea vitaminei D, n care enzimele de activare sau structurile efectoare sunt defecte genetic.

b) hipoparatiroidism: este tratamentul principal alturi de calciu. Calcitriolul are avantajul a fi metabolitul activ, cu aciune rapid, dar se poate folosi orice form de vitamina D. Dei episoadele nedorite de hipercalcemie apar cel mai frecvent n cazul folosirii calcitriolului, ele sunt, totodat, i cel mai rapid reversibile la ntreruperea administrrii. O alt opiune destul de popular este dihidrotahisterolul, un derivat din ergosterol, cu aciune semnificativ la nivel osos, proprieti farmacocinetice avantajoase i care nu necesit activare PTH controlat n rinichi.

c) osteoporoza: vitamina D asigura absorbia intestinal a unei cantiti de calciu suficiente pentru procesul de mineralizare i, n plus, inhib secreia de PTH i stimularea turnover-ului osos de ctre acesta. Spre deosebire de aciunea clasic a calcitriolului de stimulare a resorbiei s-a sugerat recent c 24,25 [OH]2D ar favoriza sinteza osoas i ar putea fi o soluie interesant de perspectiv.

d) osteodistrofia din insuficiena renal cronic: administrarea de vitamina D amendeaz dou probleme: n primul rnd, contracareaz deficitul de vitamin cauzat de hidroxilarea renal redus (din acest motiv se prefer derivaii 1-hidroxilai) i, n al doilea rnd, inhib sinteza de PTH. Secreia exagerat de parathormon (hiperparatiroidism secundar) n insuficiena renal se datoreaz incapacitii rinichiului de excreie a fosfailor. Fraciunea de Ca ionizat scade prin cuplare cu fosfaii n exces; hipocalcemia relativ generat stimuleaz secreia de PTH prin feed-back negativ. e) Afeciuni maligne i psoriazis: sunt n curs de evaluare anumii analogi ai vitaminei D, cu aciune hipercalcemiant redus, care stimuleaz diferenierea celular.

PREPARATE DE VITAMINA D PENTRU ADMINISTRARE ORAL I PARENTERAL

colecalciferol, ergocalciferol (precursori); calciferol calcitriol (metabolitul activ cu aciune rapid i care nu necesit activare renal mediat de PTH) dihidrotahisteroil (analog al derivailor de ergocalciferol, nu necesit 1 a hidroxilare).

Indicatii i administrare: n rahitism i tetania hipocalcemic, profilactic, oral 400-2.400 u. Zilnic pn la vrsta de 1 ani, apoi 3-6 luni/an (n sezonul rece) pn la vrsta de 54 ani, sau administrare intermitent, oral, cte 300.000 u. l fiecare 6 luni, pn la 1 ani, apoi o dat pe an (la nceputul iernii), pn la vrsta de 5 ani, sau intramuscular profund 600.000 u. odat pe an (la sugarii nesupravegheai); curativ, oral sau intramuscular, 600.000 u. o dat, continund, dup 6 luni, cu dozele recomandate pentru profilaxie. n carena vitaminic la adult i btrn, profilactic (tratament anticonvulsivant, gastrectomie, enteropatie la gluten, insuficien pancreatic sau biliar, aport vitaminic insuficient la btrni), oral 400-2.000 u.i. zilnic, oral sau intramuscular 300.000 u. o dat la 6 luni sau 600.000 u. la intervale de 12 sptmni (pn la dispariia durerilor, normalizarea calcemiei i fosforemiei). n spasmofilia hipocalcemic, oral 4.000-8.000 u./zi, oral sau intramuscular 600.000 u. o dat. n condiiile folosirii de doze mari, repetat, este necesar supravegherea calciuriei, eventual a calcemiei, pentru a evita supradozarea.

Reactii adverse: Tratamentul ndelungat cu doze mari (50.000200.000 u.i./zi la adult, mai puin la copii) poate provoca fenomene de hipervitaminoz: oboseal, anorexie, grea, vom, diaree, poliurie cu urin diluat, sudoraie, sete, slbiciune, pierdere n greutate, decalcifierea oaselor, hipercalcemie, hipercalciurie, perturbarea probelor renale, depunere de calciu n diferite esuturi, litiaz renal. Contraindicatii: Hipercalcemie, hipercalciurie, litiaz renal, hipersensibilitate la vitamina D; pruden n insuficiena renal,in timpul sarcinii, la btrni, la bolnavii imobilizai, n hipercolesterolomie, n hipotiroidism, sub tratament digitalic nu se administreaz doze mari de vitamin D.

VITAMINA D3 Prezentare: Fiole a 1 ml i 2 ml soluie apoas injectabil coninnd colecalciferol 200.000 u.i., respectiv 600.000 u.i. (cutie cu 5 buc.). Actiune farmacodinamica: Aceleai ca pentru vitamina D2; este absorbit i utilizat mai repede. Indicatii i administrare: n rahitism i tetanie hipocalcemic profilactic, 200.000400.000 u. la fiecare 6 luni, pn la vrsta de 5 ani; curativ 200.000 u. o dat pe sptmn, 2 sptmni; n osteoporomalacie, cte 200.000 u. la fiecare 15 zile, timp de 3 luni. R.a i C.I. Aceleai ca pentru vitamina D2.

HIPERVITAMINOZA D

Aceasta poate induce hipercalcemie, cu:

deprimarea sistemului nervos, afectarea funciei cardiace, oprirea creterii la copii, n cazuri severe, calcifieri ectopice n esuturi, inclusiv n rinichi (nefrocalcinoz i/sau nefrolitiaz).

Calcitriolul, calcifediolul i dihidrotahisterolul n special impun pruden i monitorizarea calcemiei i fosfatemiei. Colecalciferolul i ergocalciferolul beneficiaz de sistemele reglatoare din calea metabolic i sunt mai puin riscante. n aceast situaie, se ntrerupe administrarea vitaminei D, se restricioneaz Ca n diet i se administreaz glucocorticoizi care antagonizeaz aciunea intestinal a vitaminei.

ACID NICOTINIC (acid nicotinic, vitamin PP) Actiune farmacodinamica: Vitamin antipelagroas (forma activ este nicotinamida),

intr n compoziia coenzimelor care intervin n procesele de oxidoreducere celular, importante mai ales pentru metabolismul glucidic; acioneaz substitutiv n strile de deficit de vitamin PP; vasodilatator musculotrop; hipolipidemiant, micoreaz formarea VLDL n ficat.

Prezentare: Comprimate coninnd acid nicotinic 100 mg (flac. cu 40 buc.)

Indicatii: Pelagr primar sau secundar (sindroame de malabsorbie, alcoolism, hipertiroidism, sindrom carcinoid, aminoacidurii, tratament cu izoniazid); tulburri de irigaie cerebral (ateroscleroz, ramolisment, tulburri funcionale ale hipertensivilor), tulburri circulatorii retiniene (spasme, tromboze, embolii ale arterei sau venei centrale retiniene, retinite angiospastice), vertije, tinitus, sindrom Mnire, unele migrene, tulburri circulatorii periferice (arterit, sindrom Raynaud, degerturi); stri de hiperlipoproteinemie (este de ales n formele grave de hipertrigliceridemie).

Administrare: Oral, ca vitamin, 100 mg de 1-3 ori/zi; ca vasodilatator, 100-200 mg de 2-3 ori/zi; n hiperlipoproteinemii, 2 g/zi (sau mai mult). Se administreaz la mese; tratamentul se ncepe cu doze mici, care se cresc progresiv

Reactii adverse: congestia feei, senzaie de cldur, tahicardie, tremor, urticarie, prurit, nervozitate, anorexie, grea i vom, epigastralgii, diaree, colici abdominale, activarea ulcerului; dozele mari pot provoca hipotensiune arterial, tulburri hepatice funcionale (creterea transaminazelor i fosfatazei alcaline), micorarea toleranei la glucoz (ndeosebi pentru tratamentul prelungit).

VITAMINA PP P. Fiole a 2 ml soluie apoas injectabil, coninnd nicotinamid 100 mg (cutie cu 5 sau 10 buc.). Ac. Vitamin antipelagroas, acioneaz substitutiv n strile de deficit de nicotinamid; intr n compoziia coenzimelor care intervin la procesele de oxidoreducere celular, importante mai ales pentru metabolismul glucidic. Ind. Pelagr acut. Ad. Intramuscular sau intravenos (diluat, foarte lent), cte o fiol de 3ori/zi pn la dispariia simptomelor acute, continund cu administrarea oral (vezi Acid nicotinic comprimate).

VITAMINA F Prezentare: o Capsule coninnd concentrat de esteri etilici ai acizilor grai nesaturai eseniali 270 mg (cutie cu7 50 buc.); o soluie pentru uz intern coninnd concentrat de esteri etilici ai acizilor grai nesaturai eseniali (flac. cu 10 ml). o Actiune farmacodinamica: Vitamin cu aciune trofic pentru piele; antiaterogen, factor lipotrop. Indicatii: Eczeme, seboree, ulceraii atone ale pielii; ateroscleroz, hepatite cronice sau ciroze cu infiltraie sau degenerescen gras (ca medicaie adjuvant). Administrare: Aduli: 2 capsule de 2-3 ori/zi; copii: 1-20 picturi/zi dup vrst.

PREPARATE MEDICAMENTOASE PRIN ASOCIERI DE VITAMINE CAVIT 9 FORTE P. Tablete turnate coninnd retinol 3600 u.i., tiamin 2 mg, riboflavin 3 mg, piridoxin 2 mg, acid nicotinic 6 mg, pantotenat de calciu 20 mg, acid ascorbic 69 mg, ergocalciferol 250 u.i., vitamin E 1 mg, gluconat de calciu 364 mg (2 folii ambutizate cu 10 buc.). Ac. Asociaie polivitaminic echilibrat, cu aciuni metabolice complexe, intervine substitutiv n deficienele polivitaminice; aport de calciu. Ind. Hipovitaminoze n perioada de cretere, la btrni, n sarcin, alptare, boli infecioase, convalescen, postoperator, dup antibioterapie prelungit, dup iradiere; dezechilibru alimentar, malnutriie; rahitism, dentiie ntrziat, fracturi. Ad. Aduli: 1-4 tablete/zi; copii (peste 1 an): 1-2 tablete/zi; tabletele se sug. C.I. Nu se administreaz la parkinsonieni tratai cu levodopa (i mpiedic efectul).

ELECTOVIT P. Drajeuri coninnd tiamin hcl. 6 mg, riboflavin 6 mg, piridoxin 3 mg, cianocobalamin 2 mg, nicotinamid 10 mg, pantotenat de calciu 10 mg, fosfat de calciu tribazic 50 mg (flac. cu 30 buc.). Ac. Vitamine din complexul B, ntr-o asociaie echilibrat, acionnd substitutiv n deficienele polivitaminice B; au funcii complexe n metabolism, intrnd n compoziia unor coenzime cu rol important n oxidoreducerile celulare, n metabolismul glucidic i al aminoacizilor. Ind. Profilaxia i tratamentul deficienelor polivitaminice B; tulburri de cretere, enterocolite, stomatite, tulburri dup gastrectomie, nevrite i polinevrite, etilism cronic i cur de dezintoxicare, eczeme, profilaxia i tratamentul tulburrilor digestive u cutaneo-mucoase provocate de antibioterapie. Ad. Aduli: 1-2 drajeuri de 2-3 ori/zi; copii: 1 drajeu de 3 ori/zi.

POLIVITAMINIZANT S P. Drajeuri coninnd retinol 1,55 mg (circa 500 u.i.), tiamin hcl. 1,5 mg, riboflavin 1,5 mg, piridoxin 5 mg, ciancobalamin 5 mg, acid ascorbic 60 mg, ergocalciferol 0,04 mg (1600 u.i.), alfa-tocoferol acetat 30 mg, nicotinamid 18 mg (flac. cu 200 buc.). Ac. Asociaie polivitaminic echilibrat, cu spectru metabolic larg, acioneaz substitutiv n carenele polivitaminice. Ind. Hipovitaminoze n perioada de cretere, la btrni, n sarcin, alptare, boli infecioase, postoperator, n convalescen; dezechilibre alimentare, malnutriie; susinerea efortului i favorizarea refacerii la sportivi. Ad. Cte 1-2 drajeuri/zi (de preferin la mese), mai mult n caz de efort intens i prelungit. C.I. Nu se administreaz la parkinsonieni n timpul tratamentului cu levodopa (piridoxina i mpiedic efectul).

ULEI DE PETE i VITAMINELE A i D2 P. Capsule gelatinoase coninnd ulei de pete (oleum jecoris) 0,30 g, retinol (vitamin A) 330 u.i. i ergocalciferol (vitamin D2) 1000 u.i. (flac. cu 30 buc.). Ac. Uleiul de pete, suplimentat cu vitamina A i vitamina D, favorizeaz absorbia intestinal i depunerea calciului n oase, exercit aciune trofic asupra pielii, asigur vederea normal. Ind., R.a. i C.I. Aceleai ca pentru vitamina A+D2. Ad. Oral, n priz unic, ntre mese. La copii, pentru profilaxia rahitismului, o capsul/zi, n perioada octombrie-aprilie; pentru tratamentul rahitismului, 4 capsule/zi, 3-4 sptmni (asociat cu calciterapie); la sugari, capsulele se neap i coninutul se stoarce ntr-o linguri cu lapte. La aduli, cte 1-4 capsule/zi.

VIPLEX P. Drajeuri coninnd retinol 2000 u.i., ergocalciferol 250 u.i., tiamin 5 mg, riboflavin 1,2 mg, piridoxin 1,6 mg, nicotinamid 3 mg, acid ascorbic 50 mg, vitamin E 3 mg, vitamin P 5 mg, lecitin 15 mg, sulfat feros 30 mg (flac. cu 30 buc.). Ac. Asociaie polivitaminic echilibrat coninnd vitamine hidrosolubile i liposolubile, lecitin i fier. Ind. Aceleai ca pentru Polivitaminizant S. Ad. Cte 2-4 drajeuri/zi. C.I. Nu se administreaz la parkinsonieni n timpul tratamentului cu levodopa (piridoxina i mpiedic efectul).

VITAMINA A +D2 P. Drajeuri coninnd retinol (vitamin A) 3.000 u.i. i ergocalciferol (vitamina D2) 1.000 u.i. (cutie cu 50 buc.); capsule gelatinoase moi coninnd retinol palmitat 2.500 u.i. i ergocalciferol 550 u.i. (flac. cu 30 buc.); fiole a 3 ml soluie buvabil coninnd retinol 350.000 u.i. i ergocalciferol 300.000 u.i. (cutie cu 1 buc.); soluie uleioas pentru uz intern coninnd retinol 30.000 u.i. i ergocalciferol 15.000 u.i./ml sau 30 picturi (flac. cu 5 ml). Ac. Favorizeaz absorbia intestinal i depunerea calciului n oase (prin vitamina D); aciune trofic asupra epiteliilor, intr n constituia pigmenilor fotosensibili ai retinei (prin vitamina A). Ind. Profilaxia i tratamentul rahitismului, a tulburrilor de dezvoltare a dinilor, a deficitului de vitamin A i D n timpul creterii i n sarcin; boli infecioase cronice, boli consumptive, convalescen. Ad. Copii pn la 2 ani, 1 pictur/zi din soluia uleioas pentru uz intern, zilnic, sau 1 ml din soluia buvabil la fiecare 6 luni; copii de 2-5 ani: 2-3 picturi, 1 drajeu sau o capsul/zi n timpul iernii, sau 1 ml din fiola buvabil, la nceputul iernii; copii 5-15 ani: 3-5 picturi, 1-2 drajeuri sau capsule/zi, sau o fiol o dat; aduli: 5 picturi, 2 drajeuri sau capsule/zi, sau o fiol o dat. R.a. Dozele excesive pot provoca fenomene de hipervitaminoz A i D. C.I. Hipervitaminoz A i D, hipercalcemie, hipercalciurie, litiaz calcic, hipersensibilitate la vitamina D; pruden la bolnavii imobilizai (doze mici).

IMUNOMODULATORI

 Dezvoltarea unui raspuns imun are ca substrat activarea, proliferarea si expansiunea unor clone celulare specifice, in urma recunoasterii diferitelor antigene. In practica clinica nu sunt putine situatiile in care acest raspuns trebuie suprimat sau cel putin diminuat, pentru a asigura reusita unor interventii terapeutice (transplant de organe, transplant medular).

 Efectele antiproliferative, nespecifice, ale unor agenti antineoplazici au fost utilizate initial in scop imunosupresor, ciclofosfamida si metotrexatul fiind printre primele droguri folosite. Din cauza reactiilor adverse majore pe care aceste citostatice le produceau, gasirea unor noi preparate imunosupresoare cu efecte mai puternice si index terapeutic mai mare a devenit o necesitate. Astazi, arsenalul terapeutic imunosupresor s-a extins considerabil prin introducerea unor compusi naturali si de semisinteza, dintre agentii cei mai utilizati fiind ciclosporina A, glucocorticoizii si FK506.

AZATIOPRINA In doze terapeutice, este un inhibitor al raspunsului imun primar. Asocierea azatriopina-sterozi deterrmina o rata de supravietuire a transplantului renal de 50 la suta pe an, mult inferioara imunsupresoarelor de generatie mai noua.

CICLOSPORINA A Este un polipeptid ciclic cu 11 aminoacizi produs de fungul tolypoclaudium inflatum. in transplantul de rinichi supravietuirea la un an de zile este de 80-85% pentru rinichii proveniti de la cadavre si de 9095% pentru rinichii proveniti de la donatori vii inruditi. Este imunosupresor utilizat in transplantul de rinichi, cord, ficat si unele boli autoimune.

Mecanism : principala tinta a ciclosporinei A este limfocitul T helper si T citotoxic, carora le inhiba activitatea si proliferarea. Patrunde liber prin membrana celulara, se leaga de o proteina citoplasmatica numita ciclofilina si isi modifica conformatia ; ciclofilina este receptorul major pentru ciclosporiona A si permite acumularea intracelulara a acesteia ; complexul ciclosporina Acicliofilina se leaga de calcineurina (aceasta este o Ser/Thffosfataza Ca2+/cal modulin dependenta). Rezultatul este inhibarea situsului catalitic al fosfatazei, rezultand blocarea sintezei de IL-2, IL-3, IL-6, IL-7 si INF-g la nivelul limfocitelor T. Aceste interleukine sun t absolut necesare in procesul de activare si proliferare limfocitara.

 In afara elementelor imunosupresoare, CsA are si efecte secundare nefrotoxice, fara ca mecanismul lor de producere sa fie cunoscut. Deoarece exista mari variatii de farmacokinetica si farmacodinamica de la un individ la altul,optimizarea tratamentului se face cu dificultate.

FK506
FK507A fost descoperit in 1984, fiind produs de Streptomyces tsukubaensis. FK 506 inhiba productia de IL-2, IL-3 lsi IFN-g a limfocitelor T de circa 10 pana la 100 de ori mai intens decat ciclosporina A. Mecanismul de actiune este asemanator cu cel al ciclosporinei. FK506 se leaga intracelular de o proteina numita FKBP. Complexul FK506-FKBP leaga, la randul sau, si inhiba calcineurina. Este inhibata astfel activarea factorului NF-ATc si consecutiv sinteza de citokine. FK506 nu aduce beneficii mai importante in raport cu ciclosporina, deoarece fenomenele toxice fiind mai intense, administrarea ei este limitata. Dintre efectele secundare nedorite sunt reducerea fluxului cortical renal, tromboza capilarelor glomerulare, necorza fibrelor musculare netede arteriale, reducerea fractiei de filtrare, hiperkaliemie si hipertensiune arteriala.

RAPAMICINA
Este un anltibiotic macrolid cu greutate moleculara de circa 9kDa, produs de Sterptomyces hygroscopicus. Din punct de vedere structural, rapamicina este asemanatoare cu FK506. Spre deosebire de Csa si FK506, ea nu influenteaza sinteza de citokine, ci o serie de evenimente intracelulare, Ca2+ independente, induse prin activitarea moleculei membranare CD28 si a protein-kinazei C. Intracelular, rapamicina se leaga de FKBP25, fara ca mecanismele ulterioare de actiune sa fie cunoscute. Datele din literatura indica o incetinire a procesului de endocitare a complexului receptor-antigen, inhibarea unor kinaze ciclindependente p343cdc2 si blocarea consecutiva a proliferarii celulare. Marele avantaj terapeutic al rapamicinei este posibilitatea asocierii cu ciclosporina A si potentarea recviproca aefectului imunosupresor.

LEFLUNOMIDA Este un derivat de isoxazol cu proprietati citostatice si antiproliferative. Asocierea cu ciclosporina prelungeste rata de supravietuire a grefelor. Inhiba sinteza de IL-4 si IL-3. Afecteaza cooperarea limfocit T helper-limfocit B, impiedicand dezvoltarea unor boli autoimune la animalele de laborator, precum si reactia grefa-contra-gazda.

ACIDUL MICLOFENOLIC (RS-61443) Este un morfilenoetil ester semisintetic care prin hidroliza formeaza acidul micofenolic, un produs al fungului Penicillinium glaucum. Este inhibitor al IMP dehidrogenazei si GMP sintetazei necesare pentru sinteza de novo a purinelor, rezultand blocarea proliferarii limfocitelor in faza G1/S, blocarea productiei de anticorpi si a activitatii limfocitelor T citotoxice.

BQR (Brequinar) Este un derivat al acidului difluorochinolin carboxilic. Inhiba enzima dihidrooroat dehidrogenaza mitocondrala implicata in sinetza de novo a pirimidelor, rezultand blocarea activarii si prolifgerarii limfocitelor. Efecte sinergice cu ciclosporina, permite asocierea celor doua.

15-dezoxispergualina (15-DS) Este un derivat semisintetic de spergualina care este produsa de bacillus laterus sporus. Inhiba proliferarea si activarea limfocitelor T citotoxice, limfocitelor B si prelungeste astfel durata de viata a transplantelor de organ. Efectul inhibitor asupra limfocitelor T citotoxice este suprimat de prezenta INFg. Mizorbina Este un antibiotic imidazol nucleozidic hidrofil, izolat din Eupenicillum brefeldianum si convertit la forma sa activa monofosfat de catre adenozin-kinaza. Inhiba IMP dehidrogenaza care este necsara sintezei de GMP, rezultand blocarea proliferarii limfocitelor in faza G1/S.

Oligonucleotide antisens Blocheaza sinteza citokinelor (prin blocarea expresiei unor gene cum sunt cele pentru IL-2, IL-3 si TNF) necesare activarii si proliferarii limfocitare. Citokine cu efect imunosupresor Factorul de transformare b (TGF-b) Inhiba proliferarea limfocitelor prin efect direct si indirect, prin antagonizarea IL-1, IL-2, IL-3, TNF si INF-g, cunoscuti ca inductori ai activitatii limfocitare. Are efecte protectoare in diferite manifestari autoimune (encefalomielita alergioca experimentala, artrita poststreptococica).

IL-10 Are efecte inhibitorii asupra secretiei altor citokine (IL-1, Il-2, IL6 lsi TNF). Actiunile imunosupresive sunt mai evidente asupra imunitatii celulare (in mod deosebit asupra limfocitelor T helper, macrofagelor, limfocitelor T citotoxice si limfocitelor NK. Blocarea receptorilor citokinici Se apeleaza la aceasta deorarece, in procesul de activare celulara, un rol important revie IL-1, IL-2 si IL-4. In acest sens, s-au incercat diferite seruri policlonale, dar si anticorpi monoclonali anti-CD2 administrarea acestora induce ameliorarea diabetului zaharat si a LES murin si prelungeste rata de supravietuire a unor transplante de organe la animale de laborator. Un efect imunosupresiv important il are si administrarea de receptori de citokine solubili recombinati care intra in competitie cu receptorii celulari si reduc astfel cantitatea de citokine circulate.

GAMAGLOBULIN
Prezentare: Fiole a 2 ml soluie apoas injectabil, coninnd imunoglobuline serice umane 10% sau 16%. Actiune farmacodinamica: Imunizare pasiv prin aport de anticorpi; confer protecie fa de unele boli infecioase timp de 2-3 sptmni, crete rezistena organismului n infecii grave, substituie specific deficitul de gamaglobulin. Indicatii: Profilaxia rujeolei, rubeolei, parotiditei epidermice, hepatitei cu virus A, complicaiilor vaccinrii antivariolice; profilaxia infeciilor bacteriene n colectiviti, la prematuri, n caz de arsuri i intervenii chirurgicale; tratamentul complicaiilor parotiditei epidemice, varicelei i rujeolei; tratamentul rinofaringitei copilului (cazuri rebele la medicaia obinuit), al herpesului i al zonei; pentru evitarea consecinelor deprimrii imunologice n cursul tratamentului cu imunodepresive i citostatice; stri de hipo- sau agamaglobulinemie congenital sau dobndit.

Administrare: Intramuscular profund, pentru profilaxie 50 mg imunoglobuline/kilocorp (0,5 ml soluie 10% sau circa 0,3 ml soluie 16%), curativ 100 mg/kilocorp; n cazul folosirii profilactice, administrarea se face la cel mult 72 de ore de la contactul infectant. n agamaglobulinemie 100 mg/kilocorp, o dat la 20-30 de zile. Injectarea se face lent; cnd doza depete 10 ml, se mparte n 2 injecii, la intervale de 12-24 ore.

REPRIMUN Prezentare: Capsule operculate coninnd Reprimun 150 mg (flac. cu 8, 16 sau 100 buc.). Actiune farmacodinamica: Antibiotic de semisintez nrudit cu rifamicina SV, are proprieti imunomodulatoare inhib producia de anticorpi i moduleaz imunitatea celular; are, de asemenea, aciune antimicrobian, fiind eficace fa de stafilococul auriu i bacilul tuberculos. Indicatii: Cazuri selecionate de boli autoimune trombocitopenii, boal Werlhof, anemie hemolitic; sarcoidoz.

Administrare: Oral, 10 mg/kilocorp i zi, ntr-o singur priz, cu un pahar mare de ap sau ceai, dimineaa, pe nemncate; la micul dejun se evit grsimile, la celelalte mese alcoolul, condimentele, alimentele iritante pentru mucoasa gastro-intestinal; cnd este necesar tratamentul de durat (n sarcoidoz), se administreaz serii repetate, cu doze zilnice n primele 2 sptmni, apoi bisptmnal 6 sptmni, urmate de o pauz de 2 sptmni, dup care se reia. Reactii adverse: Uneori, balonare (se asociaz metoclopramid), areori diaree; poate colora n rou urina, fecalele, saliva i transpiraia. Contraindicatii: Boli hepatice grave, insuficien hepatic sau renal avansate, sarcin n primele 3 luni.

RODILEMID P. Fiole a 10 ml soluie injectabil coninnd edetat disodic monocalcic i cistein clorhidric. Ac. i Ind. Au fost descrise efecte favorabile n herpesul simplex i herpesul zoster, atribuite unor proprieti antivirotice, antiinflamatorii i imunomodulatoare. Ad. Intramuscular, la aduli, o fiol zilnic, n herpesul zoster 6-8 fiole, n sechelele de herpes zoster 1-2 serii a 10 fiole (separate prin 5 zile de pauz), n herpesul simplex genital sau labial 46 fiole, n herpesul simplex recidivant 6-10 fiole (se poate asocia cu badijonaj local cu Rodilemid, de 2-3 ori/zi), n herpesul ocular 3-5 fiole (eventual asociat cu chimioterapia antiinfecioas adecvat; la copii se injecteaz 1/2 fiol (5 ml) zilnic, dup aceleai scheme de tratament.. R.a. Rareori cefalee, diaree, insomnie sau somnolen.

Contraindicatii: Ciroz hepatic cronic, insuficien hepatic, nefropatii, boal coronarian, glaucom; pruden i doze mai mici la btrni, n hipertensiunea arterial i n ateroscleroza avansat. Nu se administreaz concomitent cu preparate de calciu, dieta nu trebuie s conin produse lactate i ape minerale bogate n calciu; nu se asociaz cu glucocorticoizi, barbiturice i sulfamide.

APLICATII TERAPEUTICE ALE ANTICORPILOR MONOCLONALI Se utilizeaza anticorpi monoclonali: Liberi cuplati cu
liganzi- toxine vegetale sau bacteriene radionuclizi droguri toxice

uneori, se administreaza cocktail-uri de anticorpi sau se asociaza anticorpi monclonali cu agenti chemoterapeutici sau imunomodulatori.

Aplicatii ale mAb necuplati: limfoame non-Hodgkiniene cu celule B, la care s-au administrat mAb anti-ideotip, alaturi de INF-a. leucemii acute limfoblastice Leucemie limfatica cronica Limfoame cu celule T Melanom malign metastatic mAb anti-GD3 (un gangliozit de pe membrana celulelor de melanom) anti-GD2 si cei impotriva unui proteoglican condroitin sulfatat de 250 kDa de pe celulele de melanom;

Mecanismul: citotoxic al acestor anticorpi se exercita direct, prin complement sau indirect, prin legarea GD3 de pe suprafata limfocitelor T citotoxice si potentarea actiunii citotoxice a acestora. se poate exercita si prin inhibarea cresterii celulare sau prin inducerea apoptozei

Ab cuplati cu agenti citotoxici utilizati pentru cresterea citotoxicitatii specifice a chimioterapeuticelor si limitarea efectelor lor secundare prin afectarea tesuturilor sanatoase liganzi utilizati = antifolati, antracicline, agenti alchilanti, alcaloizi vinca rosea cuplarea cu anticorpii se face prin catena laterala a Lys sau prin gruparile oligozaharidice sau sintetizat si legaturi chimice sensibile la proteaze sau la pH-ul acid care elibereaza agentul citostatic in interiorul celulei si cresc biodisponibilitatea sa

Utilizarea anticorpilor monoclonali ca factori imunosupresori Scop: distrugerea unor celule implicate in rasspunsul imun. Au fost testati mAb murini anti-CD3, anti-CD4, anti-CD5 si altii, care se leaga cu celulele tinta pe care le distrug prin activarea complementului. Utilizarea in rejetul acut si unele boli autoimune. Administrarea repetata de mAb murini induce aparitia de anticorpi-antisoarece, anti Fc. Unii mAb (anti-CD3) induc activarea limfocitelor cu eliberare de Il-2 si INF-g cu reactii secundare: febra, varsaturi, diaree, edem pulmonar. alta varianta este utilizarea mAb cuplati cu diverse toxine (ricina) in rejetul acut si unele boli autoimune cum ar fi poliartrita reumatoida si psoriazisul.

Imunotoxinele
Se obtin prin cuplarea unei imunoglobuline specifice cu o molecula citotoxica. Se fixeaza imunotoxinele pe celulele tinta, se internalizeaza ansamblul, se elibereaza toxina in citoplasma, se distruge celula. Pentru cuplarea cu mAb, se folosesc toxine puternice produse de plante (ricina si abrina), fungi (a-sarcina, restrictocina, mitogilina), bacterii (toxina difterica si exotoxina produse de Pseudomonas). Cuplarea cu mAb se realizeaza prin punti disulfidice sau cu ajutorul unui linker chimic (de exemplu, mitogilina este legata prin punti disulfidice de un mAb anti-CD5).

 Toxicitatea nespecifica este unul din impedimentele principale ale utilizarii intensive a imunotoxinelor. Efecte adverse induse de anticorpii cuplati de ricina sunt : hipoalbunemia, retentia hidrica, edeme, anorexie, greata, fatigabilitate, febra, encefalopatie chiar, hepatotoxicitate. Distrugerea in vivo a clonelor canceroase infiltrative medulare se poate realiza cu mAb simpli, in prezenta complementului, sau cu imunotoxine (de exemplu, in LA cu celule T, limfocitele maligne din maduva pot fi eliminate cu mAb anti-CD5 ricina si anti-CD11a ricina sau cu un cocktail anti-CD5 ricina si anti-CD7 ricina co-administrat cu 4-hidroperoxiciclofosfamida.

Perspective de viitor ale imunotoxinelor In terapia oncologica, boli autoimune, pacienti cu SIDA Aplicatii terapeutice ale anticorpilor policlonali Sursa de obtinere a anticorpilor policlonali o constituie serul uman ; extractia se face prin precipitare cu etanol rece, cand se izoleaza asa-numita fractiune Cohn II. De asemenea, precipitarea la pH acid, tratamentul cu polietilen glicol si cromatografia cu rasini schimbatoare de ioni sunt alte metode de purificare a imunoglobulinelor policlonole de uz terapeutic. alta tehnica este tratarea serului uman cvu pepsina dezavantajul il reprezinta eliminarea fragmentelor Fc.

Aplicatii ale imunoglobulinelor policlonale de uz intravenos imunodeficiente primare agamaglobulinemia imunodeficiente secundare hipogamaglobulinemia tranzitorie a nou-nascutului si hipogamaglobulinemia prematurului; hipogamaglobulinemia secundara din BCLL stari autoimune - purpura trombocitopenica idiopatica boli reumatismale artrita cronica si dermatomiozita juvenila boli neurovasculare polineuropatia cronica demielinizanta vasculite profilactic rujeola, varicela, infectie cu virus hepatic B, citomegalovirus

 Doze utilizate curent = intre 100 mg/kg/luna si 1 g/kg/luna (de obicei nu depasesc 4 mg/kg/luna) Preparatele sunt liofilizate sau lichide conditie a eficientei preparatelor Ig de uz intravenos este realizarea unor concentratii constante in sange. Efecte adverse : sindrom pseudogripal, reactie anafilactica ce poate fi prevenita prin andministratea imunoglobulinelor cu antihistaminice si hidrocortizon.

Mecanism de actiune : in imunodeficientele primare sau secundare, Ig policlonale actioneaza prin legarea si neutralizarea agentului patogen (blocarea receptorilor Fc celulari, inhibarea sintezei de autoanticorpi de catre celulele B, reducerea productiei de citokine de catre macrofage, diminuarea activitatii celulelor T, modificarea activitatii si clearancelui complementului. O ipoteza recenta pledeaza pentru rolul imunomodulator al anticorpilor anti-F(ab)2 prezenti in aceste preparate si in mod normal in circulatie; prin legarea portiunii Fab a Ig de suprafata ei, se inhiba productia de anticorpi cross-reactivi, deoarece in starile autoimune si in HIV nivelul anticorpilor anti-F(ab)2 scade invers proportional cu cel al autoanticorpilor; aceasta scadere e responsabila de dezinhibitia clonelor autoreactive.

Poliartrita reumatoida Idiotipii cross-reactivi sunt idiotipi derivati din genele V diferite, dar cu structura suficient de asemanatoare. Factorul reumatoid este o Ig anti-IgG din clasa IgM care interactioneaza cu determinantii antigenici din regiunea Fc a IgG. Studiul idiotipilor prezenti pe factorii reumatoizi proveniti de la indivizi diferiti a aratat existenta unor idiotopi privati, precum si a unor idiotopi comuni sau apropiati structural pentru a da reactii incrucisate. Acesti idiotipi comuni pot fi recunoscuti cu anticorpi specifici. Studiile arata ca exista un numar mare de anticorpi anti-idiotipi capabili sa recunoasca factorul reumatoid.

Miastenia gravis se caracterizeaza prin prezenta de autoanticorpi indreptati impotriva receptorului de acetilcolina. In aceasta afectiune au fost eviudentiate iditipurile AI21 si AI3, la 60-70% din pacientii cu forme severe de boala si la 20-30% din cei cu forme medii. Concentratia acestor idiotipuri este variabila in evolutia bolii si se coreleaza cu concentratia de anticorpi anti-receptor de acetilcolina.

Tiroiditele autoimune au fost studiate in principal la animale de laborator care dezvolta spontan anticorpi anti-tireoglobulina. La sobolanii Bufallo, care dezvolta spontan tiroidie autoimune, s-a evidentiat existenta de idiotipi cross-reactivi, in proportie de 50% din totalul anticorpilor. La soarecii BAKB/c imunizati cu tireoglobulina, idiotipul dominant a fost denumit Id62. La om s-a incercat de asemenea corelarea titrului anticorpilor antitireoglobulina cu titrul anticorpilor antiidiotip naturali. Rezultatele obtinute sunt destul de contradictorii si pledeaza in favoarea ipotezei ca anticorpii anti-Id sunt prezenti doar in anumite faze ale bolii.

Nefritele interstitiale. Rolul idiotipiei in afectiunile renale a fost studiat atat la animale, cat si la om. Angello si colab. Au evidentiat prezenta unor idiotipi cross-reactivi la pacientii cu nefropatie in cadrul LES. S-a constatat ca acesti pacienti prezinta la nivel glomerular depozite de complexe imune, in componenta carora se afla IgM FR, cu idiotipul Wa. Studii efectuate pe biopsii renale si elutia anticorpilor prezenti la acest nivel, au pus in evidenta prezenta a doua idiotipuri mai frecvente. Astfel, intr-un lot de 32 de pacienti cu nefropatie lupice, s-a detectat idiotipul GN2 la 75% dintre acestia, in timp ce 38% prezentau idiotipul GN1. La pacientii cu nefropatie cu IgA s-au evidentiat la nivel magnezial complexe imune, formate din imunoglobuline care pot lega serum albumina bovina (BSA). Idiotipul in cauza este prezent la 28% dintre pacientii cu nefrita IgA.

ANTIHISTAMINICELE H1

Actiune Sunt M care blocheaz reversibil receptorii histaminergici H1, mpiedicnd eliberarea histaminei de la nivelul mastocitar => mpiedicarea bronhoconstriciei i hipoTA secundar vasodilataiei. ! Observaie: aciunea antihistaminei H1 vizeaz doar efectul Histaminei. alte M (ex.: Ketotifen), mpiedic nu numai eliberarea Histaminei ci i a Serotoninei i a leucotrienelor, substane eliberate n mod egal n reacia alergic tip I.

Histamina, imidazoletilamina, este o amin biogen se gsete n

esuturile animale (la om, o cantitate mare este coninut n plmni, piele i mucoasa gastrointestinal). unele plante, bacterii, multe veninuri secreii iritante.

 Histamina endogen rezult prin decarboxilarea histidinei, reacie catalizat de o enzim specific histidin decarboxilaza. Majoritatea histaminei este format n mastocite i n leucocitele bazofile, unde se gsete depozitat n formaiuni granulare (mpreun cu heparin i ATP). Cantiti mai mici se formeaz n alte celule epiderm, mucoasa gastric, n anumii neuroni i n esuturile care se dezvolt repede; aceast histamin are un turnover rapid i este secretat pe msura formrii. Histamina ingerat sau cea provenit de la bacteriile intestinale este repede epurat n organism.

Principalele ci de metabolizare ale histaminei la om constau n:

N-metilare, urmat, n parte, de dezaminizare oxidativ (sub influena MAO), cu formare de acid N-metilimidazol acetic; dezaminare oxidativ (sub influena DAO), cu formare de acid imidazol acetic, care este, n parte, ribozoconjugat. Metabolizarea se face repede, ceea ce explic durata scrut a aciunii. n cazul administrrii orale, amina este, practic, n ntregime inactivat de flora intestinal (se formeaz Nacetilhistamin), n mucoasa intestinului i la primul pasaj hepatic.

Funciile histaminei. Ea intervine cu certitudine ca stimulator al secreiei gastrice (mpreun cu acetilcolina vagal i cu gastrina). de acid clorhidric i pepsin. favorizare a proceselor anabolice ale creterii i reparrii tisulare. Stimuleaz terminaiile senzitive responsabile de prurit i durere. Exist dovezi indirecte privind existena unor sinapse histaminergice n creier. ca factor de reglare local a microcirculaiei. ;histamina are aciuni circulatorii importante. Introdus intravenos, la om, provoac congestia pielii, mai ales la nivelul capului i al trunchiului, tendin la hipotensiune i tahicardie reflex, cefalee pulsatil.

 Dozele mari scad marcat presiunea arterial prin vasodilataie i hipovolemie, determinnd o stare de oc. Histamina produce dilataia marcat a arteriolelor terminale i a venulelor postcapilare i constricia slab a arteriolelor i a venulelor ceva mai largi. Permeabilitatea capilar crete i o cantitate sporit de lichid trece n afara vaselor. Aciunea, de altfel, slab, de stimulare a secreiei medulo-suprarenale se manifest, la bolnavii cu feocromocitom, prin creterea presiunii arteriale la injectarea intravenoas de histamin. Introducerea intradermic provoac durere, prurit i dezvolt rapid o reacie vascular caracteristic, tripla reacie (descris de Lewis), asemntoare papulei urticariene; la locul injectrii apare, din cauza dilataiei directe a arteriolelor i venulelor mici, o pat roie circular; aceasta este repede nlocuit printr-o papul, format prin transudarea lichidului din capilarele permeabilizate, nconjurat de o areol roie neregulat, datorit dilataiei arteriolare prin reflex de axon.

 Histamina provoac bronhoconstricie, efect slab la omul normal. Astmaticii sunt extrem de sensibili la aceast aciune, doze foarte mici provocnd dispnee marcat. Efectele histaminei se datoreaz acionrii unor receptori specifici, aparinnd la trei subtipuri: o H1, a cror stimulare este responsabil de bronhoconstricie i vasodilataie; o H2, care provoac hipersecreie gastric de acid clorhidric i, n oarecare msur, vasodilataie; o H3, care funcioneaz ca autoreceptori presinaptici cu funcie inhibitorie la nivelul unor terminaii histaminergice din sistemul nervos central.

Anumii compui, nrudii chimic cu histamina,

stimuleaz specific receptorii H1 (2-metilhistamina) sau receptorii H2 (4-metilhistamina, benzatolul).

Ca mecanism intim, acionarea receptorilor H1 implic activitatea sistemului fosfatidilinozitol/Ca2+, cea a receptorilor H3 inhibarea adenilat ciclazei; se interpun i proteine G reglatoare. Pentru anumite efecte, mecanismele intime sunt ndeosebi complexe. n cazul vasodilataiei, de exemplu, acionarea receptorilor H1 stimuleaz, secundar, producerea local de factor endotelial relaxant (ERDF) i de prostaciclin, care contribuie la relaxarea musculaturii netede vasculare.

 Agresiunile fizice sau chimice pot determina eliberarea de histamin, cu fenomene patologice locale sau generale. Histamina este unul dintre principalii mediatori chimici ai alergiilor de tip I sau anafilactice (alturi de substana lent reactiv a anafilaxiei, bradikinin, prostaglandine), fiind eliberat de mastocite prin reacia antigen-anticorp. Manifestrile clinice ale acestui tip de alergie urticarie, edem engioneurotic, rinit seroas, bronhospasm cu dispnee, oc anafilactic sunt datorate, cel puin n parte, histaminei. Eliberarea histaminei prin reacia antigenanticorp este atribuit activrii unor proteaze, micorrii sintezei de AMPc, creterii concentraiei ionilor de calciu din citoplasm sau activrii metabolismului acidului arahidronic.

 O serie de substane sunt capabile s elibereze histamin. Aa reacioneaz unele medicamente morfin, tubocurain, polimixine, dextrani etc.; de asemenea, unele polipeptide bazice, proteine, ca i diferite enzime proteolitice, veninuri, endotoxine bacteriene. Acestea pot produce fenomene de tip histaminic, ca bronhospasm, hipotensiune, uneori severe. Exist compui bazici, de exemplu, polimerul codificat 48/80, pot care eliberarea de histamin reprezint aciunea principal.

Histamina este puin folosit clinic. Ea poate fi util pentru testarea capacitii secretorii acide a stomacului. Absena acidului clorhidric definete aclorhidria, contribuind la diagnosticul gastritei etrofice, al anemiei pernicioase i al cancerului gastric, dup cum secreia excesiv de acid poate caracteriza ulcerul duodenal sau sindromul Zollinger-Ellison. n acelai scop pot fi ntrebuinai compui asemntori histaminei de exemplu, betazolul, care are avantajul unei H2 selectiviti relative

Clasificare I. ANTIHISTAMINICE H1 CLASICE (SEDATIVE) = nc prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi uneori benefic (ex.: n pruritul nocturn) avnd o molecul lipofil, ele trec uor bariera hematoencefalic => somnolen

reprezentanti Clorfenoxamina - dj Prometazina - Romergan - dj., sirop, f Feniramina - cp. Nilfan - cp Clemastina - Tavegyl - cp, f.

ANTIHISTAMINICE H1 DE GENERAIA A II - A (neselective) reprezentanti Astemizol - Hismanal Cetirizina - Zyrtec Loratadina - Claritine Terfenadina - Teldane

Diferenieri ntre I i II a) generaia a II - a, avnd o lipofilie sczut, penetreaz greu bariera hematoencefalic i au o afinitate sczut rec. H1 din SNC => lipsa efectului sedativ => tolerana mbuntit comparativ cu antihistaminicele H1 clasice, putnd fi administrat i ziua; b) disocierea de rec. H1 a generaiei a II - a = mai lent, comparativ cu I generaie => efect clinic prelungit => ritm de administrare la 12 - 24 h => complian mbuntit => antihistaminicele H1 clasice tind s fie nlocuite de antihistaminicele H1 moderne, fr efect sedativ.

Aciune farmacodinamic 1) antihistaminic H1 propriu-zis (antialergic) - prin mpiedicarea fixrii Histaminei pe receptorii H1 => mpiedicarea dispneei (secundar bronhoconstricie) i hipoTA (secundar vasodilataiei) ! Observaie: Aciunea antihistaminei H1 se exercit dup faza de degranulare mastocitar i numai fa de histamin (nu i fa de ali mediatori chimici de tip serotonin, LT, eliberai n reacia alergic de tip I).

2) alte aciuni: sedativ, la doze uzuale, prin stimularea receptorilor H1, localizai n SNC (doar generaia I), datorit lipofiliei lor crescute i a afinitii crescute pentru receptorii H1 din SNC
somnolen, stare confuziv, scderea capacitii de concentrare => contraindicat la conductorii auto i la cei care lucreaz cu maini de precizie evitarea asocierii cu sedative, hipnotice, alcool

antiemetic, prin inhibarea zonei chemorec. din bulb (mai ales prometazina) i a nucleului vestibular din urechea intern => eficacitate n grea/varsturi din rul de micare antitusiv, prin inhibarea bronhoconstriciei (aciune marcat pentru prometazin) => eficacitate n tusea iritativ de etiologie alergic eupeptic (stimuleaz apetitul) ciproheptadina

Utilizri terapeutice: 1. Afeciuni alergice, n care efectul lor preventiv = mai intens dect cel curativ rinoconjunctivita alergic scad pruritul ocular/nazal, scad lcrimarea, scad rinoreea urticarie acut; nepturi de insecte; alergii medicamentoase; edem Quincke (Romergan). ! Observaie: ineficiente n astmul bronic.

2. grea/vrsturi din rul de micare; 3. sedative, n pediatrie n caz de agitaie pshiomotorie; 4. eupeptice, la copii: ciproheptadina (Peritol)

Efecte adverse: toate antihistaminicele H1 clasice au un efect mai mult sau mai puin sedativ (cel puin = clemastina)- sedarea produs - jeneaz activitatea diurn a pacientului i se nsoete adesea de vertij, astenie, tulburri vizuale. ! Observaie: antihistaminicele H1 moderne (Claritina, Hismanal, Zyrtec), netrecnd bariera hemato-encefalic, NU au o aciune central;

 efectul de tip anticolinergic (atropinic) - doar antihistaminicele H1 clasice, care sunt mai bine tolerate - se manifest prin: uscarea gurii, relaxarea musculaturii intestinale => constipaie, risc de retenie urinar, tulburri de acomodare cu apariia midriazei stimularea apetitului cu creterea ponderal (ciproheptadina); rareori reacie paradoxal (Romergan) cu insomnie i stare de agitaie psihic; cardiotoxicitate (Astemizol, Terfenadina), manifestat prin tulburri de conducere.

S-a dovedit existena receptorilor H1 n miocard, iar blocarea lor duce la prelungirea intervalului QT => predispunerea la fenomenul de reintrare => torsada vrfului care precede fibrilaia ventricular i stopul cardiac - aritmii ventriculare - tulburri de conducere produse de Astemizol se pot menine nc cteva zile dup oprirea terapiei.

Contraindicaii: adenomul de prostat (antihistaminice H1 clasice); glaucom; sarcin, alptare; conductorii auto i cei care lucreaz cu maini de precizie;