SECCIN III: CAPTULO 12: FARMACOLOGA RENAL DROGAS DIURTICAS Malgor- Valsecia

I. DROGAS DIURTICAS REGULACIN DE FLUIDOS EN EL EXTRACELULAR

ESPACIO

El fluido corporal se distribuye en el espacio intracelular y el extracelular, este ltimo a su vez comprende el compartimiento intravascular (plasma y linfa) y el intersticial, que rodea a todas las clulas. Esta ltima es similar al plasma, pero sin protenas o con muy escasas protenas. Estos espacios no son estancos sino que sufren cambios dinmicos permanentes. La pared capilar es permeable al agua, a los electrlitos y cristaloides y casi impermeable a las protenas. El pasaje de lquidos se rige por el juego de presiones existentes. En la arteriola la presin hidrosttica (PH) es de 32 mm de Hg, la presin onctica (PO) de las protenas es de 25 mm de Hg y la presin efec tiva de filtracin es de 7 mm de Hg. En el extremo venoso del capilar la presin onc tica (PO) sigue siendo de 25 mm de Hg, la presin hidrosttica ha disminuido a 11 mm de Hg. As el liquido reingresa nuevamente ya que en el intersticio casi no hay protenas que generen PO all, en cantidad equivalente a la que sali mantenindose el equilibrio dinmico mencionado. Claro que las cosas no son tan esquemticas. Entre la arteriola y el capilar existe el esfnter precapilar , que regula el flujo sanguneo precapilar, cuando se relaja el flujo aumenta y cuando se contrae el flujo disminuye, lo que oc asiona cambios continuos en la PH. El estado del capilar y del esfnter depende de la accin de sustancias vasoactivas fisiolgicas, de la accin de hormonas y de la activacin de receptores alfa, beta, dopaminrgicos, serotoninrgicos, etc. Cuando aumenta el flujo sanguneo capilar, aumenta la PH y se incrementa el pasaje de lquidos al intersticio, cuando disminuye el flujo, disminuye la PH predomina la PO y el pasaje de lquidos ocurre al revs. Debe tenerse tambin en

cuenta que luego del capilar aparecen las vnulas con capa muscular lisa y su contraccin o relajacin tambin determinan cambios en la PH, a ctuando como esfnteres postcapilares. Es decir que el pasaje de fluidos y lquidos corporales se realiza siguiendo principalmente presiones de filtracin y reabsorcin. Paralelamente el pasaje de drogas y sustancias propias del metabolismo intermedio, se lleva a cabo a travs de las membranas capilares celulares por difusin pasiva, transporte activo, pinocitosis, etc. Los vasos linfticos finalmente cumplen importantes funciones en el equilibrio de la distribucin de lquidos corporales. Por los vasos linfticos drenan hacia la sangre protenas y lquido intersticial. Las escasas protenas que pasan en el capilar sanguneo se acumularan el intersticio. Si no existieran los linfticos aumentara la PO intersticial artificialmente. Los linfticos presentan una gran capacidad de incrementar su flujo ante cambios de la PH, arras trando ante el incremento del flujo linftico, mas protena que lo normal y entonces aumenta la efectividad de la PO capilar y tiende a equilibrarse la distribucin de lquidos. Adems la PH intersticial presenta una capacidad muy baja de contenido de tal manera que pequeos aumentos del volumen de fluido intersticial, producen aumentos importantes de la PH intersticial , oponindose al paso de lquidos. Se regula as la distribucin de fluidos en los espacios extracelulares. EDEMA: Acumulacin anormalmente grande de agua y electrlitos en el espacio extracelular. Para que el edema sea clnicamente ostensible es necesario que la retencin lquida alcance aprox imadamente al 10% del peso corporal. La composicin qumica del lquido del edema es similar a la del plasma en lo referente a electrlitos y cristaloides no electrlitos. En cambio el contenido en protenas es variable segn la etiologa y mecanismos del edema.

DIURTICOS: son drogas con capacidad de incrementar el volumen de orina o la diuresis y disminuir el lquido excesivo del espacio extracelular. Los diurticos tiazdicos que son los mas utilizados clnicamente, aumentan tambin la excrecin urinaria de sal, por lo que se los llama salurticos o natriurticos. Algunos diurticos tienen adems usos teraputicos adicionales: en la hipertensin arterial, en el glaucoma y paradjicamente algunos son capaces de disminuir la diuresis o el volumen de orina en la diabetes inspida. FISIOPATOLOGA DE LOS EDEMAS: Depende de la etiologa de la patologa que causa el edema. A su vez la eleccin del diurtico depende parcialmente al menos, de la etiologa del edema. La formacin de edema ocurre principalmente por las siguientes causas: a: Aumento de la presin hidrosttica en el capilar. b: Disminucin de la presin coloidosmtica u onctica del plasma (hipoproteinemia). c: Aumento del contenido proteico en el fluido intersticial (en procesos inflamatorios por ej.) d: Aumento de la secrecin de la aldosterona (aldosteronismo secundario por ej.) que ocasiona una absorcin aumentada de sodio en el tbulo distal y colector de los riones. Lo mismo ocurre con los efectos mineralocorticoides de los gluc ocorticoides y hormonas sexuales. El edema generalmente constituye un signo o un sntoma de una enfermedad subyacente y no una patologa especfica intrnseca en s misma. Por ello el tratamiento de las enfermedades que producen los edemas deben estar orientados a: a) Teraputica especfica de la enfermedad primaria (objetivo principal).

b) Incremento de la diuresis, por el uso de diurticos. c) Reduccin de la cantidad de sodio de la dieta (dieta hiposdica). Los principales tipos de edemas son los siguientes: a)Edema cardaco: en la insuficiencia cardaca congestiva, existe un aumento de la presin ve nosa cervical, aumento de la presin capilar y la PH, disminucin del flujo sanguneo renal, y de la filtracin glomerular. Como consecuencia se produce un incremento del fluido intersticial y disminuye la eliminacin de agua y solutos. El tratamiento de base se realiza con cardiotnicos. b)Cirrosis heptica: En esta enfermedad hay fibrosis heptica, destruccin de hepatocitos y aumento de la presin en los capilares del sistema venoso portal (hipertensin portal). Por la grave alteracin de la funcin heptica se altera la sntesis normal de protenas lo que ocasiona hipoproteinemia y agravamiento del edema. En la cirrosis hay edema y ascitis por el mismo mecanismo. Ambos problemas tienden a agravarse por la hipovolemia que trae aparejado una disminucin del flujo sanguneo rena l y a umento de la secrecin de aldosterona (mayor retencin de sodio), reducindose an mas la eliminacin de agua y sodio hay disminucin de la aldosterona por la disfuncin heptica, otro factor de agravacin del edema. c)Sndrome nefrtico : por el padecimiento renal existe, un aumento de la permeabilidad glomerular a las protenas (proteinuria) hipoproteinemia consecutiva y disminucin de la presin

onctica y coloidosmtica del plasma. Esto adems produce un aumento de la secrecin de aldosterona y edema por estos motivos. d)Edemas del embarazo y edemas cclicos: estn relacionados con las acciones de los es trgenos sobre el agua y electrlitos (retencin de Na), aumento de aldosterona (retencin hidrosalina). e)Edemas nutricionales : por hiponutricin, falta de aporte calrico de protenas. Ocurre principalmente por hipoproteinemias y disminucin de la presin onctica en el plasma.

Etoxizolamida (Poenglaucil) Metazolamida IV. DIURTICOS QUE INCREMENTAN EL FLUJO SANGUNEO RENAL Teofilina Cafena Aminosometradina (Rolecton) V. OTROS DIURTICOS Sales Acidificantes: Cloruro de amonio, de Calcio y nitrato de amonio. I. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIO (salurticos o natriurticos ) a. Diurticos Tiazdicos Son los diurticos mas importantes desde el punto de vista teraputico. Su uso es amplio en el tratamiento de todos los sndromes edematosos, en la hipertensin arterial , en la diabetes inspida y en la hipercalciuria con litiasis clcica recurrente. Qumica : Son compuestos sulfamdicos aromticos derivados de las Benzotiadiazinas. Los derivados anlogos solo difieren en potencia farmacolgica o en su vida media u otros parmetros farmacocinticos, pero no en su respuesta diurtica ptima. Mecanismo de Accin: Los diurticos Tiazdicos como muchos cidos orgnicos dbiles, se secretan activamente en la Pars recta del tbulo contorneado proximal. Este proceso puede ser inhibido con la administracin de Probenecid, este mismo proceso tambin es responsable de la hiperuric emia que ocasionalmente puede observarse con el uso de las tiazidas, ya que compiten con la secrecin del cido rico. Los diurticos tiazdicos ejercen su accin de inhibicin de la reabsorcin tubular de sodio desde el fluido tubular, al que se incorporan por ese mecanismo. Como vimos las tiazidas son inhibidores dbiles de la anhidrasa carbnica (AC). En esta accin son mucho menos efectivos que la Acetazolamida, sin embargo, la potencia diurtica, es mucho mayor. Adems las tiazidas incrementan significativamente la excrecin del ion bicarbonato (CO3H-), no aumentan la bicarbonaturia, como s, lo hacen los I-AC. En cambio aumentan marcadamente la excrecin urinaria de Na+CL.

CLASIFICACIN DE DROGAS DIUR TICAS I. INHIBIDORES DE LA REABSORCIN DE SODIO: a. Diurticos Tiazdicos (derivados de las Benzotiadiazinas y congneres) Hidroclorotiazida (Hidrenox, Diurex, Diclotride) Clortalidona (Hygrotn) Xipamida (Aquphoril) Piretanida (Lafax) Metolazona (Oldren) Politiazida Bendroflumetiazida Hidroflumetiazida b. Diurticos de alta eficacia Furosemida (Lasix, Nuriban) Bumetanida (Butinax) Acido Etacrnico (Edecrin) Indapamida (Noranat) Antihipertensivo c. Diurticos Ahorradores de Potasio Amilorida (Pandiuren) Triamtirene (Tirenil) Espironolactona (Aldactone) II. DIURTICOS OSMTICOS Manitol (Manitol 15 - 20 %) Urea (Ureaphil) III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA Acetazolamida (Diamox) Diclorfenamida (Antidrase) 3

El efecto principal de los tiazdicos se desarrolla en el nefrn distal, inhiben la reabsorcin activa de sodio en la rama ascendente gruesa cortical del Asa de Henle, y en la primera porcin del tbulo distal. El sodio se liga al cloro y juntos arrastran agua . A su vez las tiazidas aumentan tambin la excrecin de Potasio. La energa necesaria para la reabsorcin activa del sodio proviene de la accin de la Na-K-ATPasa que resulta inhibida de una manera an no conocida por los tiazdicos. La prdida de potasio sobre todo en administraciones crnicas, puede ser importante, y producir una hipopotasemia severa. ACCIONES FARMACOLGICAS Y EFECTOS ADVERSOS Accin Antihipertensiva: Las tiazidas son agentes de primera eleccin en el tratamiento de la hipertensin leve o moderada. Adems son drogas de base para el tratamiento de todo tipo de hipertensiones, en combinacin con otros agentes antihipertensivos que potencian sus efectos gracias a los diurticos. La fase inicial de la accin antihipertensiva de los tiazdicos esta relacionada, con hipovolemia que ocurre por el incremento de la diuresis. Con el uso crnico el volumen plasmtico se recupera y el efecto a ntihipertensivo persiste. Esta segunda fase se debera a una accin vasodilatadora, sobre el msculo liso arteriolar (accin musculotrpica) que trae aparejada una disminucin directa de la resistencia perifrica. La combinacin de tiaz idas, con otros antihipertensivos, de diferentes mecanismos de accin es farmacolgicamente til y racional. Accin antidiurtica en la Diabetes Inspida : Los diurticos tiazdicos disminuyen la eliminacin de agua en la diabetes inspida, tanto la de causa hipofisaria (por disminucin de la produc cin de hormona antidiurtica), como la de origen nefrgeno (por insensibilidad de la clulas tubulares renales a la ADH). La ADH, acta sobre dos tipos de receptores: V1: en msculos lisos y en hepatocitos, actuando el fosfatidilinositol y el calcio como segundos mensajeros y, V2: ubicados en el tbulo distal y en las porciones cortical y medular del tbulo colector. Estos receptores V2 activados por la ADH estimulan a la adenilciclasa y aumentan la sntesis de AMPc, que a su vez por mecanismos no bien definidos incrementan la permeabilidad de la mem brana tubular al agua que se reabsorbe. Se ha 4

demostrado que los diurticos tiazdicos inhiben la fosfodiesterasa, enzima que metaboliza al AMPc. El resultado de la diabetes inspida, por dficit de ADH sera un incremento del AMPc intracelular, mejorando la actividad de la ADH. Como en la actualidad ya se cuenta con ADH humana para uso clnico, el uso principal de las tiazidas es el tratamiento de la diabetes inspida de origen nefrgeno. HIPOPOTASEMIA: Puede ocurrir como consecuencia de su mecanismo de accin. Es el ms importante efecto indeseable y puede ser peligroso. Por eso se combinan frecuentemente con ahorradores de potasio como amilorida y triamtirene, combinacin racional farmacolgicamente. Tambin puede administrarse sales de potasio, pero las mismas estn contraindicadas si tambin se usan ahorradores de potasio. En pacientes hipertensos, la administracin crnica de tiazidas puede producir hipopotasemia ligera sin alterar el potasio corporal total, en cambio en pacientes edematosos que tambin pueden tener un hiperaldosteronismo secundario, la hipopotasemia puede ser importante. La deplecin de potasio afecta la actividad de los msculos lisos (prdida del tono), debilidad de los msculos esquelticos, aumento de la fatiga y alteraciones del miocardio (disminucin de la contractilidad y arritmias). La hipopotasemia incrementa la posibilidad de intoxicacin digitlica en pacientes tratados con cardiotnicos. HIPERGLUCEMIA: Los diurticos tiazdicos pueden poseer un efecto diabetgeno con aumento de la glucemia de ayuno y disminucin de tolerancia a la glucosa. El mecanismo se relaciona con una inhibicin de la liberacin de insulina por las clulas beta de los islotes de Langerhans. Tambin habra un incremento de la glucogenlisis e inhibicin de la glucognesis. En pacientes prediabticos se ha descrito el desarrollo de una diabetes franca, y diabticos estable, pueden agravar su desequilibrio metablico con el uso crnico de Tiazidas. HIPERURICEMIA: Los diurticos Tiazdicos, disminuyen la excrecin de cido rico y pueden provocar hiperuricemia. Posiblemente el mecanismo involucrado sea por competencia en la secrecin activa de cidos orgnicos en el tbulo proximal. La hiperuricemia puede originar un ataque agudo de gota sobre todo en personas con antecedentes o predisposicin familiar.

HIPERCOLESTEROLEMIA: Tambin se describi ltimamente un incremento del colesterol plasmtico, moderado con el uso crnico de diurticos Tiazdicos. Este efecto, ocurre al comienzo del tratamiento, dura 1-3 meses o algo mas y luego la hipercolesterolemia disminuye a los niveles del pretratamiento. Tambin ocurre algo similar con los triglicridos. Aunque no parece producirse un incremento de la incidencia de aterosclerosis por accin de los diurticos, ni aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular. CALCEMIA : El calcio sanguneo tiende a aumentar con los tiazdicos, porque disminuye la excrecin renal de calcio. Esto ocurre por incremento de la reabsorcin del calcio en el tbulo distal. Este efecto puede ser til para el tratamiento de la hipercalciuria congnita, con litiasis clcica recurrente. MAGNESIO, IODUROS, BROMUROS: La ex crecin renal de estas sus tancias, se incrementa por accin de las Tiazidas. Puede ocurrir hipomagnesemia y deplecin de sodio. En caso de intoxicacin por bromuros, las Tiazidas pueden indicarse por esta accin. FARMACOCINTICA: Las tiazidas se absorben por va oral. Sus efectos comienzan luego de 1-2 horas. Se distribuyen en el lquido extracelular salvo en el rin. Todas las Tiazidas se secretan activamente en la Pars recta del TCP. La clortalidona y la metolazona, poseen una vida media mas prolongada que la hidroclorotiazida, por su menor excrecin renal. USOS TERAPUTICOS: 1. Sndromes edematosos: Edemas de origen cardaco, heptico o renal. 2. Hipertensin arterial 3. Hipercalciuria: (Litiasis clcica recurrente). 4. Diabetes Inspida:

las Tiazidas. Su accin comienza antes de los 30 minutos por va oral, y su duracin es relativamente leve, de 4-6 horas Qumica : La furosemida, es un derivado, del ac. antranlico; el ac.etacrnico del ac. arilactico y la bumetanida del cido 3-aminobenzoico. Mecanismo de accin : Los diurticos de alta eficacia, o llamados tambin diurticos del asa, actan inhibiendo la reabsorcin tubular del Na y Cl, en el segmento medular y cortical de la rama ascendente gruesa del asa de Henle. La accin se relaciona con una inhibicin de la enzima Na-KATPasa. La furosemida y bumetanida, tambin inhiben a la AC, pero esta accin es muy dbil para ser importante. Tambin aumentan el flujo sanguneo renal, y el riego sanguneo de la mdula renal, pudiendo as interferir con el mecanismo multiplicador de contracorriente, que necesita que la mdula renal, sea hipertnica. De cualquier manera, estos diurticos, aumentan definidamente la excrecin de sodio, cloruro, K, y agua. Acciones farmacolgicas y efectos adversos: El efecto diurtico es usualmente muy intenso. El flujo urinario puede ser torrencial (de hasta 10 litros en 24 hs.). Esta poderosa droga puede ocasionar un desequilibrio hidroelectroltico, que puede ser grave, por lo que debe vigilarse a los pacientes bien de cerca. Como los Tiazdicos los Diurticos de Alta Eficacia, tambin incrementan la excrecin de potasio, pudiendo ocasionar hipopotasemia. Tambin pueden producir hiperuricemia por el mecanismo descripto para las tiazidas. Aumentan la excrecin de magnesio, y al contrario de las tiaz idas aumentan la eliminacin del calcio (accin calcirica), que puede ser til en pacientes con hipercalcemia sintomtica. Los diurticos de alta eficacia , pueden provocar ototoxicidad por cambios elec trolticos en la endolinfa del odo medio. El efecto adverso puede provo car hipoacusia y sordera, que es posible sea reversible. Por este efecto es peligrosa la administracin conjunta, con aminoglucsidos cuya accin tambin ototxica puede potenciarse. De la misma manera, la nefrotoxicidad de las cefalosporinas de las ltimas generaciones , o de los mismos aminoglucsidos puede incrementarse significativamente, con la administracin conjunta con furosemida o cido etacrnico. Tambin pueden aparecer reaccionen, como hemorragias d i-

b. DIURTICOS DE ALTA EFICACIA Furosemida, Bumetanida, y cido Etacrnico, poseen una intensidad diurtica mucho mayor que 5

gestivas, hipoplasias medulares, alergia cutnea, y disfuncin heptica. Farmacocintica: Los diurticos de alta eficacia se absorben rpidamente por va oral poseen buena biodisponibilidad, y se unen ampliamente a las protenas plasmticas. Se secretan activamente en al tbulo proximal, y por el fluido tubular llegan a su sitio de accin en el asa de Henle. Se metabolizan parcialmente en el hgado, conjugndose con ac. glucurnico. USOS TERAPUTICOS 1.Sndromes edematosos: de origen cardaco, renal o heptico. Deben usarse con precaucin, son preferibles los tiazdicos por su accin menos intensa. 2.Insuficiencia cardaca aguda, edema agudo de pulmn: en este caso la rpida reduccin del volumen de lquido extracelular puede producir una rpida mejora. 3.Insuficiencia renal aguda : en casos de oligoanuria o anuria de reciente comienzo. Los resultados no son concluyentes. Una vez establecida clnicamente una anuria estn contraindicados. 4. Hipercalcemia sintomtica : Por su efecto de incremento de la calciuria. 5. Crisis o emergencias hipertensivas: Por la rpida disminucin de la volemia, que pueden provocar. c. DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO. 1. ESPIRONOLACTONA: Este agente esteroide es un antagonista competitivo de la aldosterona. La espironolactona se liga al receptor proteico citoslico e impide, que este adquiera la configuracin activa. Se anula as la traslocacin al ncleo, y los efectos que llevan a la sntesis de protenas de transporte activo. El bloqueo de la a ccin de la aldosterona en el TD, y TC produce, (al contrario de la aldosterona), un aumento de la excrecin de Na y Cl, y una disminucin de la eliminacin de potasio, hidrgeno, y amonio. El efecto de la espironolactona, solo es evidente en presencia de aldosterona, por lo tanto es ineficaz en la enfermedad de Addison, tiene poco valor en tratamiento de la preeclamsia, o de la insufi ciencia cardaca congestiva que cursan con 6

escasa secrecin de aldosterona; en cambio la espironolactona puede ser til en el tratamiento del edema del sndrome nefrtico, o de la cirrosis heptica, que cursan con altos niveles de aldosterona. La canrenona , es un metabolito de la espironolactona que puede convertirse hidroliticamente en canreonato de potasio. La canrenona es tambin un antagonista competitivo de la aldosterona, que contribuye con la actividad biolgica de la espironolactona. Farmacocintica: La espironolactona, se absorbe bien por va oral. Sufre una importante metabolizacin en su primer paso por el hgado. Circula ampliamente ligada a las protenas plasmticas. Como vimos el principal metabolito es la canrenona. Efectos adversos: El principal puede ser la hiperpotasemia , en administraciones crnicas, la combinacin con tiazidas puede ser eficaz. Tambin puede producir ginecomastia por accin andrognica, dolor abdominal, sedacin, y reacciones alrgicas cutneas, son efectos reversibles, cuando se suspende la medicacin. Usos teraputicos: 1. Edemas refractarios, 2. Hipertensin arterial, 3. En pruebas diagnsticas, e hiperaldosteronismo primario, 4. En enfermedades metablicas y renales que cursan con hipopotasemia y deplecin de potasio. 2.AMILORIDA Y TRIAMTIRENE: Estos agentes tienen una moderada accin natriurtica, diurtica y un importante efecto ahorrador de potasio. Qumicamente son bases orgnicas. El triamtirene es una pteridina y la amilorida un derivado de la pirazina. Su mecanismo de accin se desarrolla en el T. colector, segmento cortical, que es el sitio de mayor eliminacin de potasio, tanto por transporte activo como pasivo. Estos agentes producen una disminucin de la reabsorcin de sodio en el fluido colector, en consecuencia ocurre una inhibicin de la formacin de un potencial negativo intraluminal, necesario para la secrecin o eliminacin del potasio. As se elimina moderadamente sodio, cloro y agua y se retiene potasio. FARMACOCINTICA: Amilorida y triamtirene se administran por va oral, usualmente en c ombi-

nacin con hidroclorotiazidas u otras tiazidas. El triamtireno se liga a protenas plasmticas en un 60% y se metaboliza ampliamente en el hgado. La amilorida circula casi libremente en el plasma y no se metaboliza, eliminandose en forma inalterada. Amilorida y triamtireno o sus metabolitos se secretan activamente en el T.P. por el mecanismo de los cationes orgnicos. EFECTOS ADVERSOS: Hiperpotasemia, nuseas, vmitos, aceleracin del trnsito intestinal, y d iarreas. Amilorida disminuye la excrecin de calcio, provocando una tendencia a la hipercalcemia, o hipocalciuria, como los tiazdicos. Y por el contrario a las tiazidas, amilorida y triamtirene, aumentan la eliminacin de cido rico. USOS TERAPUTICOS : En teraputica de los edemas, solos o en combinacin con tiazidas (incremento de natriuresis y ahorro de potasio). En hipertensin arterial: tambin combinados con tiazidas. II. DIURTICOS OSMTICOS Mecanismo de accin : Los diurticos osmticos(manitol al 15-20 %, y urea), son sustancias que en solucin son marcadamente hipertnicas. Estas drogas cuando se administran por va intravenosa, filtran por el , glomrulo, no se reabsorben o lo hacen muy escasamente por los tbulos por lo que all ejercen una presin os mtica, reteniendo agua. Tambin interfieren con la reabsorcin de sodio y cloruro. Ello produce en consecuencia, una intensa diuresis os mtica. El manitol prcticamente no se reabsorbe en los tbulos renales y la urea solamente se absorbe en un 50%. Ambos agentes, filtran en el glomrulo, an en el caso de shock hipovolmico con marc ada hipotensin arterial, marcada deshidratacin, o en el shock traumtico. En este caso los solutos normales del fluido tubular sufren una reabsorcin muy completa, lo que provoca una gran disminucin del flujo urinario (oliguria o anuria). La administracin de cloruro de sodio con el filtrado glomerular muy disminuido para esta sal, no aumenta la diuresis porque la reabsorcin tubular es prcticamente total. En cambio el manitol(o la urea), sigue filtrndose por el glomrulo, no se reabsorbe en los tbulos, arrastra agua por efecto osmtico y aumenta o mantiene el volumen urinario, impidiendo la anuria. 7

Farmacocintica : Los diurticos osmticos as como no se reabsorben en los tbulos renales, tampoco se absorben o lo hacen con dificultad por el epitelio intestinal, por lo que se deben dar por va i.v., en infusiones continuas. Son agentes inocuos o inertes, y no se metabolizan. La elevacin de la osmolaridad, produce un aumento o arrastre del pasaje de agua hacia la sangre con una tendencia a la expansin plasmtica o hipervolemia, tambin es posible por este mecanismo una r educcin de edemas cerebrales y de la presin y volumen del LCR., los resultados, sin embargo no son concluyentes. El manitol o la urea pueden ser tiles para forzar la diuresis en la intoxicacin barbitrica, o de otro origen, alcalinizando la orina y produciendo una gran diuresis diaria, que favorece la eliminacin del agente txico. Efectos adve rsos: Aumento agudo del volumen lquido extracelular, hipervolemia; en pacientes con insuficiencia cardaca, este efecto puede ser perjudicial. Ocasionalmente se observaron reacciones de hipersensibilidad, cefaleas, nuseas, etc.. Usos teraputicos: 1 Como profilaxis de la insuficiencia renal aguda, en casos de graves politraumatismos, operaciones cardiovasculares de gran complejidad, o en presencia de graves ictericias o como tratamiento de transfusin de sangre incompatible y hemlisis. En todos e stos casos o similares los diurticos osmticos se utilizan para mantener la diuresis y evitar la anuria. 2 Para forzar la diuresis y eliminar drogas en caso de intoxicacin aguda(barbitricos, salicilatos, bromuros, etc.). 3 Para disminuir el e de ma cerebral o la presin intracraneal, el volumen de LCR, o la presin intravascular(particularmente en el pre y postoperatorio de ciruga ocular). III. DIURTICOS INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA (AC) La anhidrasa carbnica es una enzima que cataliza la reaccin CO2+HO2--> CO3H2. La enzima se encuentra distribuida ampliamente en todos los tejidos, y para que los inhibidores de la AC, sean efectivos debe inhibirse el 99% de la actividad enzimtica. Mecanismo de accin: La AC renal se encuentra en la membrana luminal de las clulas epiteliales tubulares y en el citoplasma de las mismas. El

90% del bicarbonato filtrado, es reabsorbido en el TP. La membrana luminal es impermeable para el ion bicarbonato (CO3H-) por lo que es necesario un intercambio de H (que se excretan por secrecin activa al fluido tubular)por iones de sodio. El efecto neto es que el CO3Na es reabsorbido del tbulo hacia el lquido intersticial y al plasma. La reabsorcin de sodio y bicarbonato se acompaan de una reabsorcin pasiva de un volumen osmticamente equivalente al agua. As el intercambio de iones de H- por iones de Na+ y la reabsorcin del bicarbonato de sodio produce una orina ligeramente cida y con poco bicarbonato. La inhibicin de la AC, por la acetazolamida por ej., disminuye la reabsorcin de bicarbonato en el tbulo proximal e impide la acidificacin de la orina en el tbulo distal. La eliminacin aumentada de bicarbonato se acompaa de una de eliminacin tambin aumentada de sodio y potasio, y el resultado es un aumento de la diuresis. Farmacocintica: La acetazolamida, y los inhibidores de la AC, se reabsorben por va oral. Su mxima concentracin plasmtica, se alcanza a las dos horas. Se excreta por rin. No se metaboliza, y se liga estrechamente a la enzima anhidrasa carbnica. AGENTE agua, alcohol Manitol, urea Xantinas MECANISMO ACCIN Inhibe la ADH Diuresis osmtica Disminuye reabsorcin de Na , Aumenta flujo sanguneo renal. Inhibidores Anhidrasa Disminuye secrec.H- y Carbnica aumenta excrecin de Na y K Tiazidas Inhiben reabsorcin de Na Cl y agua en porcin cortical de rama ascendente gruesa del asa de Henle y en la primera porcin del T.D. Alta Eficacia inhibe reabsorcin de Cl y Na en rama gruesa ascendente del asa de Henle medular y cortical Espironolactona antagonista competitivo de aldosterona. Triamtirene Amilorida inhiben reabsorcin de Na y dificultan excrecin de K en segmento cortical de T.C.

Acciones farmacolgicas: El efecto diurtico ocurre a nivel renal por la inhibicin de la anhidrasa carbnica. Como consecuencia, la concentracin de bicarbonato disminuye en el fluido extracelular y produce una acidosis metablica. En la acidosis se ponen en marcha mecanismos compensatorios, sobre todo en la sangre, y como consecuencia quedan disponibles iones de H- a nivel tubular que ya no hacen necesaria la participacin de AC. Por eso la accin farmacolgica diurtica es breve y leve. En el ojo: La AC, interviene en la sntesis de bicarbonato del humor acuoso. La acetazolamida y otros inhibidores de AC, disminuyen la formacin de bicarbonato y la formacin del humor acuoso, disminuyendo la presin intraocular. Este efecto puede ser til en el tratamiento del glaucoma. En el SNC: La acetazolamida tiene acciones antiepilpticas, y posiblemente, disminuye la formacin de LCR. Su mecanismo de accin no est bien dilucidado.

Efectos adversos: Son frecuentes pero poco importantes: somnolencia, embotamiento, tras tornos de la visin, hormigueos en cara, y miembros. Reacciones de hipersensibilidad. Se demostraron efectos teratgenos en animales, por lo que no se recomienda su uso, durante el embarazo. Usos teraputicos: Glaucoma agudo primario y secundario. Como diurtico, raramente.

MECANISMOS MOLECULARES DEL NEFRN. DIURTICOS . MECANISMOS DE ACCIN El nefrn, unidad funcional del rin est compuesto por varios segmentos especficos que p oseen caractersticas estructurales y funcionales diferentes. En la f igura se representa un nefrn en forma esquemtica, con los procesos de transporte que se llevan a cabo en los distintos segmentos y los sitios de accin de los principales diurticos. Las siguientes son las partes constitutivas del nefrn que sern consideradas : 1- Glomrulo 2- Tbulo contorneado proximal 3- Pars recta del tbulo proximal 4- Asa de Henle, rama descendente 5- Asa de Henle, rama ascendente delgada

6- Asa de Henle, rama ascendente gruesa medular y cortical 7- Tbulo contorneado distal 8- Tbulo colector, segmentos cortical, medular y papilar. I) Glomrulo y Filtracin Glomerular: El glomrulo es una pequea esfera microscpica de capilares que sirven de ultrafiltrado de la sangre, permitiendo el pasaje de la mayor parte de os l componentes del plasma sanguneo. Slo se conservan en el capilar las protenas y lpidos del plasma. La fuerza filtrante es la presin hidrosttica de la sangre generada por el trabajo cardaco. Cada minuto filtran por el glomrulo 125 ml. de lquido (180/ litros / da). la mayor parte del lquido filtrado juntamente con aniones, cationes, nutrientes, glucosa, aminocidos , vi taminas, etc, son reabsorbidos en los tbulos de la nefrona o nefrn, mientras que algunos desechos metablicos filtrados y sustancias secretadas activamente en los tbulos, persisten en el fluido tubular y son finalmente eliminadas como orina. la capacidad del nefrn para reabsorber grandes cantidades de lquido y solutos (99%) produce finalmente una orina concentrada en algunos solutos. Algunos diurticos afectan el ndice de filtracin glomerular como la metilxantinas, cafena y teofilina, principalmente . Estos agentes producen, por aumento del flujo sanguneo renal (FSR), un incremento de la filtracin glomerular y un aumento de la formacin de orina . Aunque no es el nico mecanismo el aumento de FSR , es importante. Las xantinas tambin poseeran efectos tubulares: aumentan la excrecin de sodio, cloruros, y potasio. Las xantinas se usan muy raramente como diurticos, pero cuando se emplean en la teraputica broncodilatadora, es tas acciones d eben ser consideradas as como los efectos cardacos. II ) Tbulo proximal: Existen dos tipos de tubos contorneados proximales: los superficiales n y los yux taglomerulares , que forman parte de distintos tipos de nefrones. Aunque tienen algunas diferencias en las estructuras de sus membranas, se los considera aqu en conjunto, ya que en el manejo de lquidos y solutos se comportan de manera similar. Entre ambos reabsorben aproximadamente el 55 -60 % del fluido filtrado. Los tbulos proximales son muy permeables al agua , tienen gran capacidad para reabsorber activa y pasivamente grandes cantidades de sus9

tancias del filtrado glomerular como glucosa, a minocidos, cloruro de sodio, bicarbonato y otros solutos. El movimiento de los iones sodio por ejemplo, se hace en parte a travs de las clulas del epitelio tubular, va transcelular , y en parte la reabsorcin ocurre en los espacios entre las clulas, poros o fenestraciones, de hasta 1000 A de dimetro, la va paracelular . Las sales de sodio se reabsorben activamente, sobre todo en la porcin inicial del tbulo proximal. El proceso de transporte activo, contra un gradiente de concentracin, es similar en todos los sectores del nefrn, la energa necesaria deriva de la hidrlisis del ATP, y la actividad de la bomba de Na + K+ - ATPasa , que se ubica en la membrana latero basal de las clulas epiteliales . Los gluc sidos cardacos son potentes inhibidores de la Na +K+ ATPasa . En la porcin inicial del tbulo proximal tambin se reabsorben activamente bicarbonato de so dio y otros solutos orgnicos como glucosa y aminocidos , estos procesos de reabsorcin activa son dependientes de la anhidrasa car bnica ( AC). La activa reabsorcin de bicarbonato, por intercambio de sodio e hidrgeno, ocasiona un aumento de la concentracin tubular de cloro a valores ms altos que los del plasma. Esto a su vez produce una reabsorcin pasiva de cloruros (CLNa) a favor del gradiente electroqumico creado. As, la reabsorcin neta de fluidos del tbulo proximal puede ser considerada bifsica; los procesos de transporte activo predominan en la porcin inicial del tbulo, mientras que los procesos de reabsorcin pasiva predominan en las porciones ms alejadas del tbulo proximal. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica (ac etazolamina por ej) producen una inhibicin de la mayor reabsorcin de bicarbonato, a travs de la inhibicin de la secrecin de hidrgeno. As se interfiere con la reabsorcin del fluido tubular y se incrementa la diuresis. la acetazolamida a pesar de este efecto diurtico importante es sin embargo un diurtico menor, porque inmediatamente se ponen en marcha meca nismo compensadores en los tbulos distales, que son operativos cuando aumento la produccin de fluido en los tbulos en los tbulos proximales, aumentando la reabsorcin de agua en el sector distal.

Los diurticos osmticos, tambin actan en los tbulos proximales reteniendo fluidos en la luz tubulares simplemente por efecto osmtico. El manitol , por ejemplo, los diurticos osmticos tambin actan por su misma propiedad en otros lugares del nefrn. Al igual que los inhibidores de la anhidrasa carbnica, los mecanismos compensatorios distales disminuiran rpidamente sus efectos. III) Pars recta del tbulos Proximal: En las pars recta de los tbulos proximales tambin se reabsorbe el fluido tubular, aunque slo en una proporcin del 30% de la porcin inicial del tbulo. La reabsorcin inicial de glucosa, aminocidos, bicarbonato y otros solutos disminuye ampliamente, en parte porque ya existe una deplecin de esos solutos en el fluido tubular que llega a la pars recta. Por eso los diurticos que inhiben la reabsorcin a este nivel no son muy im portantes, si slo actan aqu. La pars recta es importante porque en este lugar ocurre la secrecin activa de cidos y bases orgnicas. La mayora de los diurticos de utilizacin clnica son cidos dbiles , que se secretan activamente en la pars recta de los tbulos proximales. As llegan a la luz tubular donde desencadenan los mecanismos res ponsables de la accin diurtica. Los cidos orgnicos que se eliminan por este mecanismo pueden competir por el transporte activo, interaccionando en su excrecin e interfiriendo con la secrecin activa de los diurticos tiazdicos haciendo perder el efecto diurtico. IV) Asa de Henle, Rama descendente: Esta rama tubular es una simple capa de clulas epiteliales, altamente permeable al flujo osmtico de agua, impermeable a solutos y donde no existen mecanismo de transporte activo. Como esta rama descendente va penetrando o profundizando en la mdula renal en reas donde la osmolaridad va incrementndose progresivamente, el agua de la luz tubular sale hacia el espacio intersticial para equilibrar la presin osmtica. La osmolaridad del espacio intersticial est determinada principalmente por urea y la de la luz tubular por CLNa que tiende a concentrarse por la salida de agua. Es entonces evidente que la funcin principal de la rama descendente del asa de Henle, es proveer a la rama ascendente delgada de un fluido con una concentracin de CLNa ms elevada que en el fluido intersticial. Aqu un diurtico que disminuya la osmolaridad del fluido intersticial puede incrementar la produccin de 10

orina por disminucin de la salida de agua de la luz tubular al intersti cio.

V) Asa de Henle. Rama Ascendente Delgada: Es tambin una simple capa de clulas epiteliales pero en este caso impermeable al flujo osmtico de agua, al contrario de la rama descendente. Por eso no hay reabsorcin neta de agua en este sector del nefrn. En esta rama delgada ascendente del asa de Henle, como se explic antes, se recibe un fluido tubular con una concentracin alta de CLNa. Por eso, aqu ocurre una reabsorcin de CLNa, desde la luz tubular al inters ticio. No se ha demostrado ningn mecanismo de transporte activo en esta parte del asa y se ha sugerido que el cloruro de sodio difunde pasivamente, siguiendo un gradiente de concentracin. Aqu un diurtico (como los osmticos) que disminuya la extraccin pasiva del agua desde la rama descendente del Henle al intersticio, tambin actuar en esta rama ascendente ya que en el nefrn tubular habr una menor concentracin de CLNa, menor difusin de ste al intersticio, menor arrastre pasivo de agua, mayor presencia de agua en la luz tubular y mayor diuresis. VI) Asa de Henle. Rama ascendente gruesa: La rama ascendente gruesa del asa de Henle se divide en dos segmentos funcionalmente diferentes: La rama ascendente gruesa medular y la cortical . Los ms importantes diurticos en clnica, como los de alta eficacia o los tiazdicos, actan inhibiendo mecanismo de transporte activo en estos segmentos. Una caracterstica importante en el funcionamiento de estos segmentos tubulares es que son impermeables al pasaje osmtico de agua y que en los mismos el CLNa se reabsorbe activamente desde la luz tubular al intersticio, en contra de una gradiente de concentracin. La energa necesaria proviene de la NaK -ATPasa que se encuentra en el lado intersticial de la membrana tubular. El proceso de transporte ac tivo resulta entonces inhibido por los diurticos ms utilizados, los tiazdicos y los de alta eficacia (o del asa). Los diurticos de alta eficacia o del asa (furosemida, bumetanida), actan en ambos segmentos cortical y medular del asa de Henle. Los diurticos tiazdicos, en cambio solo actan

en el segmento cortical de la rama as cendente gruesa del asa de Henle. De esa manera aumentan la excrecin del CLNa, un volumen de agua acompaante y tambin aumentan la excrecin de K+. Estos diurticos actan desde la luz tubular donde se encuentran luego de haber sido secretados activamente en la pars recta de los tbulos proximales. Los diurticos tiazdicos tambin actan en la primera porcin del tbulo distal. VII) Tbulo Colector: El tbulo colector tiene tres segmentos funcionalmente diferentes el cortical, el medular y el papilar. En el tbulo colector cortical acta la aldosterona, produciendo una activa reabsorcin de s odio, cloro y agua y favoreciendo la excrecin de potasio. Esto ltimo posiblemente por la creacin de un potencial negativo intraluminal. El colector cortical tambin es el sitio de excre cin de potasio , por secrecin tubular activa y pasiva. El proceso de secrecin activa de potasio es dependiente del sodio, por lo que se estimula con el aumento del sodio en la luz tubular y no existe si no hay sodio en el fluido tubular. Por eso los diurticos que producen una alta concentracin de CLNa en el tbulo colec tor, producen mayor eliminacin de potasio(tiazidas). El otro determinante de excrecin aumentada de potasio es como dijimos, la existencia de un potencial negativo intraluminal. Los diurticos ahorradores de potasio, actan todos en el segmento cortical del tbulo colector. La espironolactona, es un antagonista competitivo de la aldosterona en su receptor especfico. As impide la reabsorcin activa de Na dependiente de aldosterona, la secrecin K y la creacin de un potencial negativo intraluminal. Todo tiende a impedir la prdida de potasio. La amilorida , acta bloqueando la conductancia de los canales de sodio, en la cara interna tubular de la membrana del tbulo colector cortical; impidiendo que el sodio llegue a la bomba de sodiopotasio-ATP-asa. La ac cin ahorradora de potasio se debera a la disminucin de la reabsorcin de sodio y a la inhibicin de la formacin de un p otencial negativo intraluminal(ste es necesario en la secrecin de K). El triamtirene , parece poseer un mecanismo similar a amilorida como ahorrador de K. 11

En el segmento medular del tbulo colector no se reabsorbe sodio ni potasio. Sin embargo aqu existe una alta capacidad en los mecanismos de transporte que producen excrecin de hidrgeno que son estimulados por la aldosterona y los mineralocorticoides. La espironolactona, al inhibir a la aldosterona a este nivel, tambin produce cierto efecto diurtico. Finalmente los diurticos parecen no actuar en el tbulo colector papilar. MECANISMO DE ACCIN DE LOS DIURTICOS (resumen) GLOMRULO FILTRACIN GLOMERULAR Metilxantinas (tambin producen ligera disminucin de la reabsorcin de sodio) TBULO PROXIMAL -Reabsorcin pasiva de agua, aminocidos, glucosa y otros solutos. -Reabsorcin activa de sodio y bicarbonatos, dependientes de anhidrasa carbnica y pasiva de Cl. -Inhibidores de Anhidrasa Carbnica (Acetaz olam ida) - Diurticos osmticos (Manitol) -Tiazdicos y de la alta eficacia: pequea accin sobre reabsorcin de Na. PARS RECTA TBULO PROXIMAL -Reabsorcin ms moderada del fluido tubular(30% de la parte inicial) y de solutos que llegan en escasa concentracin. -Secrecin activa de los diurticos usados en clnica(cidos dbiles) e interaccin con otros cidos dbiles(Probenecid) ASA DE HENLE RAMA DESCENDENTE -Simple capa de clulas epiteliales muy permeable al flujo osmtico del agua. -Pasaje de agua al intersticio por una mayor osmolaridad intersticial por concentracin de urea.

-Provee a la rama ascendente del asa de un fluido concentrado de CLNa.

1.Diurticos osmticos 2.Inhibidores de A.C. 3.Mercuriales 4.Tiazdicos 5.Diurticos de alta eficacia 6.Aldosterona 12

7.Ahorradores de potasio 8.Metilxantinas 9.ADH Nefrn: - Glomrulo - Tbulo contorneado proximal - Pars recta del tbulo proximal - Asa de Henle, rama descendente - Asa de Henle, rama ascendente delgada

- Asa de Henle, rama ascendente gruesa medular y cortical Diurticos osmticos. ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE DEL GADA -Impermeable al flujo osmtico del agua. -Reabsorcin pasiva de CLNa a favor de un gradiente de concentracin arrastrando algo de agua. -Diurticos osmticos: evitando en ese caso el escaso arrastre de agua. ASA DE HENLE RAMA ASCENDENTE GRUESA (Segmentos medular y cortical) Y TBULO DISTAL

- Tbulo contorneado distal - Tbulo colector -Segmento cortical y medular son impermeables al flujo osmtico de agua. -En ambos segmentos se reabsorbe activamente el sodio (Energa provista por la hidrlisis del ATP y la NaK -ATPasa). -Diurticos de alta eficacia o del ASA: Inhiben la reabsorcin tubular de Na y Cl, En el segmento cortical y medular de la rama ascendente gruesa. -Diurticos Tiazdicos: Inhiben la reabsorcin tubular de Na y Cl En el segmento cortical y en tbulo distal.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS 1. Moreno A. Velasco A. , Diurticos y Antidiurticos. Como captulo de libro en: Velazquez Farmacologa. Velasco, A. Lorenzo, P. Derrano, J. Trelles A. , pag 588-603, 16 edicin, 1992 2. Jacson E., Diurticos, Como captulo de libro en: Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica, Goodman y Gilman, pag. 735- 765, 9 edicin, 1997. 3- Craig Brater, D. Treatmen of Renal Disorders and the influence of Renal Function on Drug Disposition. Como captulo de libro en: Clinical Pharmacology. Melmon and Morellis, pag 270-303, 3 edicin, 1992 4- Torsemida. MICROMEDEX. Vol.92 1997. Base de datos en discos compactos. Cdteca. Facultad de Medicina de la UNNE. 5- Rang and Dale, El Rin. Como captulo de libro en: Farmacologa. Rang y Dale, pag 451-475, 1 edicin, 1992. 6- Florez, A. Armijo J. Frmacos diurticos. Como captulo de libro en: Farmacologa Humana. Florez Jess, pag 815-830, 3 edicin, 1997.

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