NEUROTRANSMISION COLINERGICA Y DETERIORO COGNITIVO1

1. HIPOTESIS COLINERGICA DEL DECLINAMIENTO COGNITIVO: La hiptesis que atribuye los trastornos mnsicos del envejecimiento a la deficiencia colinrgica, surgi de la comprobacin de que agentes anticolinrgicos como la escopolamina, podan reproducir en ratas jvenes las alteraciones de la memoria observadas en el envejecimiento. Esta teora colinrgica fue tambin sustentada por las alteraciones de los ncleos colinrgicos del prosencfalo basal en la enfermedad de Alzheimer, as como por la correlacin encontrada en modelos animales, entre prdida neuronal y compromiso cognitivo. Asimismo, en la injuria cerebral experimental, se obtiene correlacin entre lesiones prosenceflicas basales y alteraciones cognitivas.

Vas colinrgicas centrales:

En el cerebro existen dos grandes regiones donde se hallan ncleos colinrgicos: 1). Prosencfalo basal: Se extiende desde el septum medial a travs de la banda diagonal de Broca, al ncleo basal de Meynert, incluyendo a la sustancia innominada. Las neuronas situadas ms rostralmente, en el septum medial y rama vertical de la banda diagonal de Broca, predominantemente inervan al hipocampo (va septo hipocmpica). Las neuronas ms caudales, incluyendo el ncleo basal de Meynert y la sustancia innominada, inervan el neocrtex y la amgdala. Los ncleos del prosencfalo basal reciben nicamente conexiones recprocas de estructuras lmbicas (orbitofrontal, polo temporal, regin medial del lbulo temporal, corteza entorrinal). 2) Ncleos del tronco cerebral (pednculo pontino, tegmental y lateral dorsal tegmental. Estos activan la corteza a travs de proyecciones al tlamo. Tanto el prosencfalo basal como el tronco cerebral proyectan al ncleo reticular del tlamo, por lo que los ncleos colinrgicos mencionados tienen una extensa influencia directa e indirecta sobre la actividad cortical y lmbica. 2. EVIDENCIAS QUE SUSTENTAN LA TEORIA COLINERGICA DE LA DECLINACION COGNITIVA a) Estudios farmacolgicos: -Los agentes anticolinrgicos como la escopolamina, reproducen el dao cognitivo del envejecimiento en ratas jvenes. -Con la edad aumenta la suceptibilidad a los agentes anticolinrgicos

Publicado por Dr. Jorge Ignacio Rey, martes 6 de octubre de 2009

-Los tratamientos que aumentan la funcin colinrgica pueden revertir las alteraciones cognitivas del envejecimiento. Con respecto a estos hechos, puede expresarse lo siguiente: -Si bien hay evidencia farmacolgica de que la disrupcin colinrgica central puede determinar dficit de aprendizaje y memoria, no permite identificar cules sistemas son los afectados por el tratamiento, y si son las mismas neuronas que se deterioran en el envejecimiento. -el aumento de la sensibilidad a los anticolinrgicos, puede no ser debida nicamente a deficiencia colinrgica. -Los tratamientos que mejoran la funcin colinrgica pueden aumentar el rendimiento cognitivo de sujetos jvenes que no son colinrgico-deficientes. Esto significa que el hecho de que los ancianos con trastornos mnsicos se beneficien con frmacos que aumentan la funcin colinrgica no constituye prueba de que la deficiencia colinrgica relacionada con el envejecimiento sea la base de su compromiso mnsico. b) Correlacin entre alteraciones patolgicas del prosencfalo basal y dao cognitivo La patologa del prosencfalo basal en la enfermedad de Alzheimer llev a correlacionar la presencia y severidad del declinamiento cognitivo relacionado con la edad con el status de las neuronas colinrgicas del prosencfalo basal. En modelos animales envejecidos, se comprobaron correlaciones entre gravedad de la prdida neuronal y atrofia, con la magnitud del deterioro del aprendizaje y memoria. Debe sin embargo notarse, que hay tambin otras neuronas colinrgicas que no estn en el prosencfalo basal y tambin tienen manifestaciones de deterioro con la edad (por ejemplo en el estriado y el tronco cerebral). Por eso sera arbitrario adscribir a una localizacin la base del trastorno cognitivo. Por otra parte, los cambios en el sistema colinrgico coexisten con otros mltiples cambios, los cuales tambin se correlacionan con el deterioro cognitivo. Por consiguiente, estos estudios de correlacin no establecen la contribucin exacta de los cambios patolgicos del prosencfalo basal, al compromiso del aprendizaje y memoria.l Para establecer hasta donde la perdida de la funcin colinrgica en el prosencfalo basal contribuye especficamente a las alteraciones cognitivas, debe poderse afectar selectivamente a dichas neuronas colinrgicas. c) Lesiones neurotxicas no selectivas El prosencfalo basal tiene poblaciones neuronales heterogneas, colinrgicas y no colinrgicas. La regin ms caudal, particularmente, es muy compleja, por la convergencia de distintos sistemas neurotransmisores (ncleo de Meynert y sustancia innominada). Se utilizaron neurotoxinas para destruir a las neuronas colinrgicas, tales como el ibotenato y el quisqualato, inyectadas en el ncleo basal de Meynert, pero estas neurotoxinas afectan tambin a las neuronas vecinas no colinrgicas, es decir no son selectivas. Por otra parte, se 2

observ una disparidad en los resultados obtenidos: mientras el quisqualato produce una mayor depleccin colinrgica cortical, no produce prcticamente deterioro cognitivo, en tanto que el ibotenato, con menor depleccin colinrgica cortical, tiene un sustancial defecto en aprendizaje y memoria. La sensibilidad de las vas colinrgicas a las neurotoxinas es diferente, lo que puede dar cuenta de la discrepancia: el quisqualato lesiona neuronas colinrgicas corticales, pero respeta la inervacin de la amgdala (evaluada por marcadores, colina acetil transferasa). Por otra parte, puede deberse el mayor efecto del ibotenato a un dao en neuronas no colinrgicas. d) Lesiones inmunotxicas; Las inmunotoxinas permiten realizar lesiones selectivas de las neuronas colinrgicas. Se utiliza la 192-IgG-saporin. Este est constituido por un anticuerpo monoclonal para el factor de crecimiento (NGF) p75, que se asocia a una citotoxina inactivante ribosomal (saporin). Las neuronas no colinrgicas del prosencfalo basal no poseen este receptor, por lo que la infusin de dicha inmunotoxina remueve selectivamente las neuronas colinrgicas, con prdida de la actividad colina acetil transferasa. Se realizaron distintos estudios, con resultados variables: la inyeccin en el ncleo de Meynert y sustancia innominada, remueve la inervacin cortical, y conserva a la de la amgdala, no alterndose la perfomance cognitiva en el paradigma elegido (semejante a lo ocurrido con la neurotoxina quisqualato). S se obtuvo compromiso en aprendizaje y memoria si la inyeccin se realiza en la regin del septum medial y banda diagonal de Broca, aunque otro estudio con mltiples inyecciones en septum medial y banda dianonal de Brocam con un 90% de reduccin de colina acetil transferasa en el hipocampo, no redujo el aprendizaje espacial en ratas La discrepancia con los resultados obtenidos con mtodos menos selectivos de lesin en la regin septal, puede intentar explicarse por el hecho de que la remocin de neuronas colinrgicas que proyectan al hipocampo, puede ser condicin necesaria, pero no suficiente para producir el dficit cognitivo. Se ha sugerido que el sistema GABAergico, podra tambin aumentar la excitabilidad inhibiendo interneuronas inhibitorias. Por otra parte, debe tambin explicarse la discrepancia de los resultados obtenidos con el efecto deteriorativo de los frmacos anticolinrgicos, y la preservacin de funcin observada luego de la remocin de neuronas colinrgicas. Hay un precedente, que ejemplifica la diferencia entre efectos agudos de tratamientos farmacolgicos dirigidos a un sistema neuroqumico y la remocin selectiva de las clulas de ese sistema. En los sistemas catecolamnicos, los efectos neurotxicos solo son revelados cuando el uso del sistema neuroqumico en cuestin es puesto a prueba significativamente. La discrepancia podra basarse tambin en otros sistemas colinrgicos afectados, como el estriatal o el del tronco cerebral. Las tcnicas inmunotxicas demuestran que la remocin selectiva de neuronas colinrgicas no puede replicar los trastornos cognitivos hallados en el envejecimiento, por lo que no pueden constituirse en modelo de dichas alteraciones. Podra decirse que los efectos del envejecimiento sobre el prosencfalo basal son necesarios, pero no suficientes para producir 3

dicho deterioro cognitivo. Pero no deberamos pasarnos al otro extremo, subestimando el rol de la deficiencia colinrgica. Evidentemente no es probable que una sola lesin puntual pueda proveer un modelo satisfactorio para el envejecimiento, que involucra un extenso remodelamiento como consecuencia de cambios de la organizacin y funcin neuronal. El valor de estas tcnicas inmunotxicas es el de reorientar los esfuerzos, y obligarnos a considerar la neurobiologa subyacente a estos trastornos como un fenmeno mucho ms complejo que el que postulara la formulacin original de la hiptesis colinrgica. 3. INTERACCIONES COLINERGICO/GLUTAMATERGICAS. 1. Experiencias farmacolgicas: El bloqueo de los receptores glutamatrgicos ionotrpicos NMDA, por MK-801, o CGS19775, o CPP, administrados por va intrahipocmpica o sistmica, producen una alteracin en la adquisicin de memoria, ms que en la retencin de informacin ya aprendida. La escopolamina administrada intrahipocmpica, produce un efecto similar. Existe sinergismo entre ambas acciones, desde que dosis insuficientes de ambas drogas para producir efecto alguno, administradas conjuntamente, determinan el dficit descripto. Sin embargo, el hecho de que la accin de la escopolamina y no de los bloqueadores NMDA puede revertirse por fisiostigmina, demuestra que su farmacodinamia es diferente. Por otra parte, la administracin sistmica de escopolamina afecta tanto a la adquisicin de la memoria, como a su retencin, lo que viene a sustentar la hiptesis de Marr, quien concibe al hipocampo como un sitio temporario de almacenamiento de la memoria, la que una vez consolidada, se almacena en forma duradera en el neocrtex, afectado por la administracin sistmica de escopolamina. 2. Potenciacin a largo plazo: La potenciacin a largo plazo (LTP) consiste en las modificaciones sinpticas que aumentan su eficiencia, como consecuencia de la activacin coincidente de neuronas pre y post-sinptica (regla de Hebb). Se obtiene experimentalmente por una estimulacin elctrica tetnica, consiste en cambios llamados plasticidad sinptica y fue postulado como modelo celular del aprendizaje y memoria. Para la induccin de LTP es condicin necesaria, pero no suficiente, la activacin de los receptores NMDA. Tambin deben activarse los receptores glutamatrgicos metabotrpicos, y otros sistemas neurotransmisores, como el colinrgico. La acetilcolina potencia la respuesta al estmulo inducido elctricamente. Los antagonistas NMDA y muscarnicos, bloquean la induccin, pero no la expresin de LTP. No puede an establecerse que ello se correlacione con la afectacin, por estas mismas drogas, de la adquisicin, pero no la retencin de informacin. 3. Modelos in-vitro de la interaccin colinrgico/glutamatrgica en el aprendizaje y memoria a) Introduccin: Para la formacin, mantenimiento y evocacin de la memoria declarativa, el hecho fundamental es la interaccin de, por un lado las reas neocorticales sensoriales unimodales y de asociacin polimodales, que procesan la informacin distribuida y en paralelo, y por otra, 4

de las estructuras mediales del lbulo temporal (hipocampo, subculo, cortezas perirrinal, parahipocmpica y entorrinal). La informacin procedente del neocrtex alcanza el hipocampo, a travs de las conexiones recprocas que existen entre ambos, que van desde el neocortex, sucesivamente a las cortezas perirrinal y parahipocmpica, de all a la corteza entorrinal. Esta proyecta fibras eferentes, llamadas en conjunto va perforante, desde las distintas capas de la corteza entorrinal: de capa II al gyrus dentado y campo CA3 del hipocampo, de la capa III al campo CA1. Del gyrus dentado se proyectan las mossy fibers al campo CA3, y ste proyecta al campo CA1 por la va colateral de Schaffer. El CA1, proyecta al subculo, y en sentido inverso llega al neocrtex a travs de las cortezas entorrinal, perirrinal y parahipocmpica. b) Hasselmo y colaboradores, basndose en las ideas de Marr, y combinando mtodos computacionales y farmacolgicos, postulan un modelo del funcionamiento del hipocampo en la adquisicin y evocacin de informacin, en el que interactan los sistemas colinrgicos y glutamatrgicos. Se postula que la red tiene una propiedad bsica de ser autoasociativa, esto es que puede responder a una versin parcial del patern originalmente almacenado, a travs del reclutamiento de todas las neuronas originalmente vinculadas en el almacenamiento de dicho patern original. Esto se logra merced a colaterales recurrentes de las clulas piramidales del campo CA3, que ejercen un feed-back positivo. Si no existiese algn tipo de freno, esta excitacin se hara descontrolada, e impedira la incorporacin de nuevos paterns. Hay, pues, una supresin de esas sinapsis intrnsecas expiatorias, y esa supresin es llevada a cabo por la va colinrgica septohipocmpica, que se origina en el septum medial. Si no hay actividad en la red, hay una tnica supresin de esas sinapsis. Cuando se presenta un estmulo, un input aferente, que llega por la va perforante, llega tanto a las neuronas del CA3, donde evoca un determinado patern de activacin, que llega a travs de la va de Schaffer al CA1. El CA1 tendra a su cargo una tarea de comparacin entre, por un lado, el patern evocado procedente del CA3, y por otro el input aferente que le lleg de la va perforante (capa III). Esta comparacin establece la novedad o familiariedad del patern aferente, y por lo tanto la necesidad de adecuar una dinmica de aprendizaje en el primer caso, o evocacin, en el segundo. Esta dinmica se establece por la regulacin de la modulacin colinrgica: si no coinciden los paterns (es nuevo), el CA1 acta sobre el septum medial incrementando la modulacin colinrgica, la que acta suprimiendo las colaterales recurrentes del CA3. De este modo, el patrn de activacin en la corteza entorrinal determina el patern de CA1, permitiendo el aprendizaje de ese estmulo aferente, a traves de la produccin de la LTP, hasta que las suficientes modificaciones sinpticas permiten a la red finalizar la modulacin. Si el patern es familiar, la supresin de la transmisin es disminuida y las colaterales recurrentes del CA3 permiten evocar el patern de actividad en CA1 sin interferencias de otras asociaciones. La simulacin por computacin sugiere un continuum, entre aprendizaje y recuerdo, con potenciales estados intermedios en los cuales un recuerdo parcial facilita un nuevo aprendizaje. El modelo computacional es puesto a prueba administrando un agonista colinrgico muscarnico, el carbacol. Se comprueba que la supresin colinrgica tiene una selectividad laminar. En el striatum lacunosum moleculare(dendritas distales de las clulas piramidales, 5

donde hacen sinapsis las fibras de la va perforante), existe una muy inferior supresin colinrgica que en el striatum radiale, donde se encuentran las sinapsis de la va colateral de Schaffer. La significacin de este hecho es la siguiente: la mayor supresin colinrgica en el striatum radiatum permitira que el input de la corteza entorrinal sea la influencia predominante en la actividad CA1 durante el aprendizaje. La atropina revierte el efecto supresor del carbacol, demostrando su accin muscarnica. La modulacin no es todo o nada: puede determinar si el input aferente se superpone con otro patern aprendido (en cuyo caso no hay aprendizaje ni supresin colinrgica), puede incorporar ese nuevo patern con el anterior (chunking), o bien aprender ese patern de input como totalmente nuevo. En la enfermedad de Alzheimer, se ha sugerido que la deficiencia colinrgica determinara una insuficiente supresin de las colaterales recurrentes, y el posible crecimiento exponencial de la actividad excitatoria en la red, lo que se ha vinculado a la degeneracin de la enfermedad. Sin embargo, las clulas CA3 tienen menos formacin de ovillos neurofibrilares, mientras que las clulas CA1, cerca del borde del subculo, muestran temprana aparicin y alta densidad de ovillos neurofibrilares. Esto sugiere mayor sensibilidad de estas clulas del CA1, que puede ser debida a influencias post-sinpticas de la modificacin sinptica descontrolada, como excitotoxicidad. 4) Finalmente, a la luz de los conocimientos actuales, puede reinterpretarse el concepto de sistema ascendente cortical, originalmente postulado por Moruzzi y Magoun. El trmino activacin debera ser reformulado para significar ms que la exitacin per se. Debera incluir preparacin para recibir informacin entrante, disposicin. Se sugiere que tanto los sistemas colinrgicos del tronco cerebral, como los del prosencfalo basal, funcionan en paralelo para controlar el nivel de excitabilidad de neuronas corticales y talmicas, de modo tal que el procesamiento de informacin se hace en la forma ms eficiente posible. Mesulam sugiere que el ncleo de Meynert puede actuar regulando el flujo de informacin sensorial desde la corteza a la amgdala e hipocampo. Los ncleos del prosencfalo basal y del tronco cerebral pueden indirectamente activar reas corticales va proyeccin al tlamo, que utiliza tambin el glutamato, siendo este otro nivel de interaccin acetilcolina/glutamato. Si una de las acciones de la acetilcolina es la de modular fibras asociacionales intrnsecas para reprimir memoria, a los efectos de reducir interferencias, de modo que nuevas asociaciones puedan ser formadas de inputs aferentes, que utilizan glutamato, entonces el propsito de este neurotransmisor puede ser el de balancear el nivel de activacin del crtex y/o el hipocampo, entre estados de adquisicin y recuperacin. Adems las fuentes corticales de conexin en el prosencfalo basal estn limitadas a estructuras relacionadas con el sistema lmbico, proveyendo una estructura anatmica a travs de la cual el estado emocional puede directamente afectar la memoria y la cognicin. Los ncleos colinrgicos del prosencfalo basal y del tronco cerebral estn estratgicamente posicionados para afectar directa o indirectamente el nivel de actividad lmbica y cortical y para hacerlo en forma selectiva y localizada, dado la convergencia de aferencias pero la proyeccin restringida de cada neurona prosencefalica basal, que permitira esa selectividad y gradualidad en la modulacin.