COMPUI HETEROCICLICI PENTAATOMICI CU DOI HETEROATOMI

AZOLI Sunt compui heterociclici de cinci atomi care conin doi heteroatomi, dintre care unul este azotul, iar al doilea este oxigen, sulf sau tot azot.
4 5 N 3 O N S tiazol (1,3-tiazol) N S N

2 O 1 oxazol (1,3-oxazol)

izoaxazol (1,2-oxazol) N N H imidazol (1,3-diazol)

izotiazol (1,2-tiazol)

N H

pirazol (1,2-diazol)

Numerotarea poziiilor din ciclul azolilor se face ncepnd de la heteroatom, ordinea prioritii fiind: O > S > N.

Grupa oxazolului (1,3-oxazol)

4 5 N 3

2 O 1 oxazol (1,3-oxazol)

Structur Oxazolul conine un sistem de 6 asemntor heterociclurilor aromatice pentaatomice cu un singur heteroatom. Oxazolul are 3 atomi de carbon i un atom de azot hibridizai sp2, avnd i un aparinnd orbitalului p nehibridizat. Cellalt heteroatom, oxigenul, particip cu o pereche de electroni situat ntr-un orbital p coplanar cu ceilali patru orbitali p. ntreptrunderea lateral a acestor orbitali p formeaz orbitali moleculari extini, care stabilizeaz sistemul heterociclic. Azolii au caracter aromatic mai pronunat dect heterociclurile corespunztoare cu un heteroatom.
1

Metode de obinere 1.Reacia dintre o -halogenoceton i amide.

R C O R CH X O + R C NH2 1000C _H O 2 _ HX R R N O R

2.Deshidratarea -aminocetonelor acilate sau benzoilate.

CH2 R C O NH C O R R C OH CH N C OH R H2SO4; HFanh.; P2O 5/CHCl3 _ H2O N R O R

Proprieti fizice Oxazolul este un lichid solubil n ap, cu miros de piridin. Are caracter bazic mai slab dect tiazolul sau imidazolul, deoarece oxigenul are un efect inductiv atrgtor de electroni mai puternic dect azotul sau sulful. Proprieti chimice Reaciile de substituie electrofil sunt rare. Oxazolii dau uor reacii de oxidare cu permanganat de potasiu, peroxizi, conducnd la amine. Oxazolul d uor reacii de hidrogenare i hidroliz.

Grupa izoxazolului (1,2-oxazol)

Metode de obinere 1.Din compui 1,3-dicarbonilici i hidroxilamin
H2 C H2 C

H3C

C O

C O

CH3 + H2N OH

_HO 2

H3C

C O

C N

CH3

HO monoxima

H2 C H3C C HO O C N CH3 H , ciclizare H3C O

CH3 N

derivat de izoxazol

2.Din aldehide i nitriloxizi

R C C R + O benzonitriloxid C N C6H5 R R C6H5 N

cicloaditie 1,3-dipolara

derivat de izoxazol

Proprieti fizice Izoxazolul este un lichid solubil n ap i solveni organici. Are caracter bazic mai slab dect oxazolul. Proprieti chimice 1.Reacia de nitrare cu amestec sulfonitric; oleum, la 700C.
O2N O N + HNO3 O N 4-nitro-izoxazol

2.Reacia de sulfonare
+ HSO3Cl; 100 C _ HCl
0

HO3S N acid 4-izoxazolilsulfonic

3.Reacia de oxidare
Ph Ph Ph O3 O N Ph C C N O C O Ph O Ph

Derivai de izoxazol A.Izoxazolone = cetone ale unor dihidroizoxazoli care ar putea fi obinui teoretic din oximele esterilor -cetonici.
3

CH3 O N

B.Izoxazolidone Cicloserina, (4-amino-izoxazolid-3-on), este un antibiotic cu spectru larg de aciune, izolat din Streptomyces orchidaceus, S. lavandulae.
H2N O NH

C.Benzizoxazoli exist sub forma a doi izomeri.

N O 4,5-benzizoxazol (indoxazon)

O N 3,4-benzizoxazol (antranil)

Grupa tiazolului i izotiazolului

4 5 S 1 tiazol N3 2 4 5 3

N2 S 1 izotiazol

Tiazoli Metode de obinere 1.Prin condensarea compuilor carbonilici -halogenai cu tioamide (metoda Hantzsch).
CH=O CH2Cl H2N + CH S tioformamida - HCl S tiazol N

cloracetaldehida

2.Prin ciclizarea -aminocetonelor acilate sau benzoilate cu P2S5.

H2C R C O

NH C O R

+ P2S5 - 2 H2O

N R R S derivat de tiazol

3.Din cloroacetldehid i tiouree

CH OH CH Cl H2N + S C NH2 - HCl - H2O N NH2 S 2-aminotiazol

2-Aminotiazolul este utilizat la fabricarea sulfatiazolului, o sulfamid important, cu efect bacteriostatic. Proprieti fizice Tiazolul este un lichid cu miros de piridn. Are caracter bazic; cu acizii tari formeaz sruri de tiazoliu cristaline, stabile. Are caracter aromatic pronunat; este rezistent la oxidare i hidrogenare. Proprieti chimice 1.Reacia de nitrare Derivaii alchilai ai tiazolului (4-metiltiazol; 2,5-dimetiltiazol) se nitreaz cu acid azotic /oleum, la 1600C. Tiazolul nu se poate nitra n aceste condiii.
H3C N S
0 + HNO3/oleum; 160 C _ HO 2

H3C N O 2N S

2.Reacia de sulfonare.
N S
0 + H2SO4 + SO3 / HgSO4; 250 C

N HO3S S

Derivaii 4-metilai i 2,5-dimetilai se sulfoneaz cu H 2SO4/SO3, n absena catalizatorilor, la 2000C. 3.Reacia de halogenare. Tiazolul nu se poate bromura n condiii normale; Derivaii 2- sau 4-metilai se pot bromura n poziia 5.
5

H3C N S + Br2 - HBr

H3C N Br S

Compui naturali cu inel tiazolic Sulfatiazol (2-sulfanilaminotiazol) este un agent bacteriostatic cu aciune rapid.
N S NH SO2 NH2

Penicilinele = antibiotice produse de mucegaiuri ca Penicillium notatum, Penicillium chrisogenum; Aspergillus. Penicilina, un derivat al tetrahidrotiazolului, a fost descoperit de A. Fleming (1929) i este primul antibiotic utilizat n terapeutic (1943). Antibioticele sunt substante produse de organismele vii i au nsuirea de a mpiedica (n concentraii foarte mici) creterea microorganismelor. Astzi, n terapia bolilor infecioase, se utilizeaz peniciline de semisintez obinute prin acilarea acidului rezultat la hidroliza penicilinei G, n prezena enzimei penicilinaz.
HOOC H3C H3C S N NH2 O acilare HOOC H3C H3C S Penicilina N NHCOR O

Penicilina V: R = CH2OC6H5 Penicilina K: R = nC7H15 Penicilina G: R = CH2C6H5 Benzotiazolul i derivaii si Se obin prin condensarea o-aminotiofenolilor cu acizi carboxilici.
NH2 + SH o-aminotiofenol HO O CH - 2 H2O 4 5 6 7 3 N 2 S 1

acid formic

benzotiazol

Izotiazoli Metode de obinere 1.Obinerea izotiazolului din propen, amoniac i dioxid de sulf, n prezen de Al 2O3, la 2000C.
CH3 CH CH2 + NH3 + SO2 Al2O3; 2000C S N

2.Obinerea izotiazolului din aldehid propargilic i tiosulfat de sodiu.

HC C CHO + Na2S2O3 CH CH CHO S SO3Na NH3 (lq) _ HSO Na 4 S N

Proprieti fizice Izotiazolul este un lichid cu miros de piridin. Are caracter slab bazic. Proprieti chimice 1.Halogenarea randament slab.
X S N + X2 - HX N

2.Nitrarea n poziia 4, cu randamente bune.

+ HNO 3 _HO
2

O 2N S N

Grupa imidazolului (1,3-diazol)

N N H N H N N N H Structuri limit N H N N H N

Metode de obinere 1.Condensarea glioxalului cu amoniac i formaldehid.

CH O CH O N + 2NH3 + CH2O - 3 H2O N H

2.Sinteza unor derivai de imidazol din -aminocetone.

H2C NH R C O O C R
0 + CH3COONH4, t C
_

N R N H R

CH3COOH

- 2 H2O

Proprieti fizice Imidazolul este un compus cristalin, incolor, solubil n ap i solveni polari, insolubil n solveni nepolari. Bazicitatea Imidazolul are caracter puternic bazic deoarece la formarea sextetului de electroni particip doar un atom de azot. Al doilea atom de azot poate accepta un electron, formnd sruri cu acizii tari. Aciditatea Imidazolul are i caracter acid; prin cedarea protonului de la atomul de azot se formeaz un anion stabilizat prin conjugare.
N N H NH N N N

Imidazolul formeaz sruri cu unii ioni metalici (Ag) i combinaii complexe cu metale tranziionale. Imidazolul se poate asocia prin legturi de hidrogen.
N N H N N H N N H

Polimer liniar

Astfel, imidazolul are temperatura de fierbere ridicat.

Proprieti chimice 1.Reacia de N-alchilare cu halogenuri de alchil.

N N H N N R N N R R N R R N

+R I - HI

+R I - HI

2.Reacia de N-acilare.
N N H COR CH3COO _H N COCH3 N N COCH3 N

+ (RCO)2O N H

3.Reacia de nitrare.
N N H + HNO3 / H2SO4 _H O
2

O2N N H

N 4-nitroimidazol

4.Reacia de sulfonare.
N N H
0 + H2SO4 fumans; 160 C _ HO 2

N HO3S N H acid 5-imidazolsulfonic

5.Reacia de halogenare.
Cl N + 2NaOCl N H H2O; 20 C - 2 NaOH
0

N Cl N H Br 4,5-dicloroimidazol

N N H + 3 Br2

AcOH / AcONa - 3 HBr

N Br N H Br

Br + Na2SO3 - 2NaBr - H2SO3 N H N

2,4,5-tribromoimidazol 9

6.Reacia de hidrogenare se formeaz imidazoline.

N N H 2-imidazolina N N H 3-imidazolina NH N H 4-imidazolina

Imidazolinele sunt substane bazice volatile, care hidrolizeaz uor n mediu acid, refcnd aldehidele i aminele din care s-au sintetizat. 2-Imidazolina se ntlnete n biotin, un compus natural important.
(CH2)4COOH S NH N H biotina O

Salazolina (2-benzil-4,5-dihidroimidazol) este vasodilatator periferic.

N N H CH2

Clonidina, 2-[(2,6-diclorofenil)-imino]-imidazolidina este antihipertensiv.

NH N H N Cl Cl

7.Compui oxigenai ai imidazolinei = imidazolidone.

NH O N H hidantoin (2,5-imidazolidinodion) O

8.Benzimidazoli se obin prin condensarea o-fenilendiaminei cu acizi sau esteri.

10

N R N H

Grupa pirazolului (1,2-diazol)

N

N H

Metode de obinere 1.Reacia de cicloadiie 1,3-dipolar dintre acetilen i diazometan.

CH CH CH2 N N N H N

2.Condensarea compuilor 1,3-dicarbonilici cu hidrazin sau derivaii si.

H2 C R C O R + H2N NH C6H5 R N

R C O

- 2 H2O

C6H5

Proprieti fizice Pirazolul este un compus cristalin, cu miros slab de piridin, solubil n ap i solveni organici. Pirazolii sunt compui stabili, cu temperaturi de fierbere ridicate datorit asocierii moleculelor prin legturi de hidrogen liniare sau ciclice, cu formare de dimeri sau trimeri.
N H N N N N

N H

N H

N H

H N N

Proprieti chimice Datorit caracterului aromatic, pirazolul poate da reacii de SE n poziia 4.

11

1.Caracterul acido-bazic Pirazolul are caracter slab bazic, mai slab dect imidazolul. Cu acizii slabi formeaz sruri care hidrolizeaz n prezena apei sau se descompun la nclzire. Pirazolul are i caracter slab acid. Formeaz sruri cu metalele (Ag). 2.Reacia de halogenare.
Br N H N + Br2 CH3COONa - NaBr - CH3COOH N H N

3.Reacia de nitrare.
O2N N + HNO3 / H2SO4 _ HO
2

N H

N H

4.Reacia de sulfonare cu oleum

HO3S oleum N H N N H N

5.Reacia de reducere. a)cu sodiu i alcool se formeaz derivai dihidrogenai = pirazoline (intermediari importani la prepararea ciclopropanilor).
Na / EtOH N H N N H N

b)cu paladiu se formeaz pirazolidine (tetrahidropirazoli).

NH

N H

6.Reacia de oxidare. Pirazolul este rezistent la oxidare.

12

7.Tautomeria. Derivaii monosubstituii prezint tautomerie. Astfel, 3-metilpirazolul este identic cu 5-metilpirazolul.
CH3 N H N N CH3 NH

8.Cetoderivaii i dicetoderivaii se numesc pirazolone (au importan practic deosebit). 3-Oxoderivatul 1-fenilpirazolidinei revelator fotografic.
O NH

C6H5

1-Fenil-3-metilpirazolin-5-ona compus cristalin.

CH3 O N N

C6H5

Fenazona, 1-Fenil-2,3-dimetil-pirazolin-5-ona, este un analgezic cu gust amrui.

CH3 O N N CH3

C6H5

Fenilbutazona, 4-butil-1,2-difenil-3,5-pirazolidindiiona, este folosit ca antireumatic.

C4H9 O N O N C6H5

C6H5

Aminofenazona (Piramidonul) este derivatul dimetilat al 4-aminofenazonei.

13

(CH3)2N

CH3 N CH3

C6H5

Benzopirazolii (Indazolii) se obin prin ciclizarea o-acilfenilhidrazinei.

R N H N

14