CROMOSOMA FILADELFIA POSITIVO EN UN PACIENTE CON SNDROME DE DOWN LEUCEMIA MIELOCITICA CRNICA EN FASE BLASTICA CON MONOSOMIA 7

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Resumen: Reportamos un caso de leucemia Mielocitica crnica en fase blastica con cromosoma filadelfia positivo en un nio de 11 aos con sndrome de Down. El anlisis FISH en ncleos en interfase con prueba centromerica especfica para el cromosoma 7 probo ser especfico para monitorear la enfermedad y mostro junto con los resultados de anlisis cromosmicos en metafase que los linfocitos b al inicio de la lnea EBV establecida no fueron parte del clon leucmico. El estudio de los polimorfismos de DNA demostr que el origen de la trisoma 21 constitucional fue una no disyuncin materna, que el cromosoma 7 perdido del clon blastico medular fue el materno y nos llev al postulado de que los cromosomas de la madre estn propensos a una tener discapacidad de la disyuncin normal. El estudio de las perdidas allicas de los loci del cromosoma 7 demostraron ser una posibilidad adicional para el monitoreo de la enfermedad. INTRODUCCION La monosomia 7 es una anormalidad clonal adquirida frecuente en la leucemia mieloide aguda y en los sndromes preleucemicos mielodisplacicos, ambos en adultos y nios. Est asociado con el curso clnico tpico, implicaciones de pronstico y caractersticas hematolgicas, as que es posible describir un desorden mieloproliferativo especfico asociado con esta anormalidad cromosmica y algunos autores llaman a este desorden sndrome de la monosomia 7. La existencia de este SM7 fue generalmente aceptada en las clasificaciones de sndromes mielodisplacicos de la niez. La monosomia 7 es tambin hallada en la fase blastica de la leucemia Mielocitica crnica, donde hay un cambio adicional en el cromosoma filadelfia en el 4.4% de los casos, una incidencia similar fue reportada por Rowley y Testa. Aqu reportamos un sujeto con sndrome de Down, LMC en fase blastica y monosomia 7. La informacin citogentica y molecular de este caso elevo un nmero de puntos de discusin. REPORTE DEL CASO Varn nacido en 1983 primer hijo de padres sin relacin sangunea, fue diagnosticado con sndrome de Down al nacer. Estudios cromosmicos demostraron la presencia de trisoma 21. En 1994 el descubrimiento de leucocitosis y la elevacin de LDH condujeron a realizar un examen de medula sea, que se mostr hipercelular con mielocitos y metamielocitos atpicos, blastos indiferenciados, diseritropoyesis y desmegacariocitopoyesis. Estos hallazgos juntos con los resultados de los estudios moleculares y cromosmicos, llevaron al diagnstico de leucemia Mielocitica crnica con cromosoma filadelfia positivo. Control de medula sea en 1995 revelo un aumento de blastos relevante y junto con la informacin inmunolgica y citoquimica indico la progresin a la fase blastica. Quimioterapia intensiva fue iniciada solo con resultados parciales. En los meses siguientes la enfermedad progreso con periodos de remisin parcial, en diciembre de

1995 bronconeumona fngica fue diagnosticada y el nio muri de hemorragia masiva de pulmn. En 1990 la madre tuvo un segundo embarazo, se realiz una amniocentesis y el resultado indico un cariotipo 47 XY +21. El embarazo fue terminado. En 1997 la madre tuvo un tercer embarazo que fue monitoreado y llevo al nacimiento de un varn sano. ESTUDIOS CITOGENETICOS Anlisis cromosmicos fueron realizados a la medula sea y en sangre perifrica con tcnicas estndar. Dos anormalidades adquiridas fueron encontradas en sangre perifrica y en medula sea en adicin a la trisoma 21; cromosoma filadelfia con translocacin estndar y una monosomia 7, ambas presentes en el curso completo de la enfermedad. Anlisis FISH fue realizado en la enfermedad establecida y despus de la poliquimioterapia en sangre perifrica haba empezado y se haba obtenido una remisin parcial. La prueba pZ7.6B fue usada de acuerdo a procedimientos estndar en ncleos de muestras de la medula sea y de una lnea linfoblastica con EBV en junio de 1995; el cariotipo de esta lnea celular fue 47 XY +21. Controles apropiados fueron aadidos a los dos anlisis FISH. ESTUDIOS MOLECULARES El origen del cromosoma 21 extra fue investigado comparando los polimorfismos del paciente y de sus padres. Ambos polimorfismos de longitud de fragmentos de restriccin en Southern Blot y repeticiones cortas en tndem por PCR y electroforesis fueron analizados de acuerdo a mtodos estndar. Distribucin allica en el loci D21S258 indicaron una no disyuncin materna. Estudiamos algunos loci en el cromosoma 7 para obtener evidencia de perdida allica en la medula sea, y para identificar si el cromosoma 7 de la madre o del padre se haba perdido. El anlisis se repiti 4 veces, en la enfermedad establecida, en el inicio de la fase blastica, en la remisin parcial y en la recada, cuando proporciones altamente diferentes de clulas 7 monosomicas se presentaron en la medula. El mismo estudio fue realizado en las clulas blancas del paciente en la remisin y en la recada y en las clulas blancas de sus padres. Para cada uno de los 3 loci un alelo era claramente menos intenso o no evidente en la medula sea en la enfermedad establecida y en la fase blastica, pero no en la remisin. El alelo ausente o de intensidad menor era siempre el materno.

DISCUSION La leucemia mieloide crnica del paciente reportado fue monitoreada por anlisis cromosomales de rutina. Pero la informacin ms relevante para el manejo clnico fue obtenida cuando fue agregado el anlisis fish del ncleo.

Al comienzo de la leucemia mieloide crnica solo 4 mitosis fueron presenciadas en el anlisis cromosomal y tres de ellas con monosomia 7. El 76% de un nmero informativo de ncleos de la medula sea demostraron ser monosomicos. De hecho, el clon -7 restante llevo a la fase blastica. Cuando la remisin parcial fue obtenida, una clula de 42 mostro un cromosoma philadelphia y un al anlisis cromosomal. Los datos de fish revelaron que una porcin significativa de Clulas de la medula sea pertenecieron al clon -7. Lo cual fue predictivo para la recada. Los linfocitos B son considerados ser parte del clon leucmico con philadelphia positivo mientras la evidencia es conflictiva acerca el papel de los linfocitos en -7 aml/mds. El resultado muestra que los linfocitos B que dieron origen a esta lnea no compartieron un cromosoma philadelphia o monosomia 7 con el clon -7 blastico medular. El origen de la trisoma 21 constitucional de nuestro paciente fue una no disyuncin en la anafase 1 maternal. Los datos disponibles acerca del origen parenteral del cromosoma 7 perdido en 21 nios con aml y mds mostro la perdida maternal del cromosoma 7 en 11 de los nios y del paternal en 10, nuestro caso es el primero en el cual el origen del cromosoma 7 perdido es investigado en leucemia mieloide crnica donde debera ser considerado un evento secundario. Si el cromosoma 7 se pierde como consecuencia de una no disyuncin mittica y si tenemos en cuenta la joven edad de la madre ( 23 aos) y el subsecuente embarazo con feto con trisoma 21 podemos postular que los cromosomas de la madre son propensos a deterioro de la disyuncin normal. Una etiologa similar puede tambin informarnos de mltiples aneuploidias poco frecuentes encontradas en Clulas leucmicas y no asociadas a ninguna anomala estructural. Las perdidas allicas, fueron evidentes al comienzo de la leucemia mieloide crnica y en la fase blastica, pero no durante la remisin y otra vez demostrable a ambas recadas en BM Y PB. Tanto as que las perdidas allicas bien correlacionadas con datos citogenticos y probo ser una posibilidad adicional para el monitoreo de la enfermedad.