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INTEGRATORE

UTRIZIONALE

’

Composizione prebiotica

ad alta specificitàper lattobacilli e bifidobatteri

In prevenzione e trattamentodelle alterazioni della flora intestinale

INTRODUZIONE

Composizione della microflora intestinale

(

1-5

)L’intestino umano è senza dubbio l’organo dimensional-mente più vasto e questo non in quanto ‘lungo’ circa 9metri, ma in quanto ‘ampio’ circa 400 m

. Esso è capacedi far transitare circa 60-80 tonnellate di cibo nell’arco diuna vita media.L’intestino di un soggetto adulto ospita circa 500 specieunicellulari. Queste, quasi tutte batteriche, vengono iden-tificate come ‘flora’ o ‘microflora’ intestinale con funzio-ni fondamentali e vitali per il benessere e la sopravviven-za stessa dell’individuo.L’intestino umano, sterile alla nascita, viene rapidamentecolonizzato da microrganismi (piogeni, patogeni, funghie altri più rari organismi unicellulari) fino ad ammontare,in un individuo adulto, a circa 10

cellule vive. Il nume-ro è realmente enorme e tale enormità risulta più com- prensibile se si pensa che lo stesso valore corrisponde alnumero di cellule che compongono i corpi di 10 individuidel peso di circa 80 kg ciascuno.Lo sviluppo della flora intestinale segue uno schema bennoto: all’inizio l’intestino è sterile nell’utero materno, esubisce la prima contaminazione per via orale a partiredalla flora vaginale materna. Intorno al 4° giorno dallanascita la flora del neonato cessa di essere riconducibilealla flora della vagina materna ed inizia ad essere molto più eterogenea a causa dell’influenza della dieta. Tra il20° giorno dalla nascita, e fino al 4°-6° mese di vita, sisviluppa una flora primariamente costituita da bifidobat-teri. Con lo svezzamento si assiste ad una lenta transizio-ne che condurrà infine il giovane intestino ad una compo-sizione sovrapponibile a quella tipica di un soggettoadulto.Una volta stabilizzata nell’intestino adulto, la flora risul-terà essere piuttosto segmento-specifica lungo l’assegastrointestinale: lo stomaco, con meno di 10

microrga-nismi totali/ml, conterrà essenzialmente i generi candida,helicobacter, lattobacillus e streptococcus; il duodeno e ildigiuno (circa 10

/10

cellule totali/ml) conterranno bac-teroides, candida, lattobacillus e streptococcus; l’ileo(circa 10

/10

cellule totali/ml) conterrà bacteroides, clo-stridium, enterococcus, lattobacillus e veillonella; ilcolon (circa 10

/10

cellule totali/ml) conterrà bacteroi-des, bacillus, bifidobacterium, clostridium, enterococcus,eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, rumino-coccus, streptococcus.Un’analisi numerica, non segmento-specifica, consenteinvece di evidenziare le popolazioni in relazione alla loro presenza quantitativa totale.In base a quest’analisi riconosciamo: 10

bacteroidi(organismi patogeni solo nei tessuti al di fuori dell’ambi-to intestinale); 10

bifidobatteri; 10

eubacteriaceae (tracui coliformi e clostridi non necessariamente patogeni);10

streptococchi e 10

batteri lattici. Nel loro insiemecompongono la microflora.

Funzioni della microflora

(

7-8

)La microflora è una vera e propria barriera in grado di proteggere l’organismo dall’attacco dei patogeni.Sollecita e aiuta lo sviluppo della risposta immunitaria.Ècoinvolta, quando assente o poco sviluppata, nellagenesi immunologica della fenomenologia asmatica.Favorisce inoltre i processi digestivi e le funzioni intesti-nali e produce vitamine e micronutrienti ad azione troficasulla mucosa intestinale.Fisiologicamente i batteri presenti lungo l’asse intestinalesono inoltre in grado di produrre batteriocine, sostanze adazione anti-batterica che agiscono nei confronti dellastessa specie che le ha prodotte.

Articoli

Francesco Di Pierro

Direttore Scientifico Velleja Research

f.dipierro@vellejaresearch.com

Alberto Callegari, Maurizio Speroni,Roberta Prazzoli, Giuliana Rapacioli

Dipartimento Sviluppo Velleja Research

Parole chiave

Prebiotici FibreGOS FOS Inulina Isomaltoligosaccaridi Lattulosio Polidestrosio

Fibradis

:sviluppato da

Velleja Research

(Pontenure, PC); prodotto da SIIT, (Trezzano S/N, MI); commercializzato in Italiada

PharmExtracta

Omeopiacenza

(Pontenure, PC)

Producono però anche sostanze antibiotiche che, diffe-rentemente, agiscono invece a svantaggio di specie diffe-renti da quelle che le hanno prodotte. In questo modo,nessuna delle specie riesce a prendere il sopravventosulle altre e il sistema resta bilanciato. Ovviamentel’ingresso dei patogeni ha come effetto quello di ‘sbilan-ciare’ tale bilanciamento che, nell’individuo sano, prestoviene contrastato e difficilmente conduce ad infezioneconclamata.La microflora è infine fondamentale da un punto di vistatrofico: tramite la produzione di enzimi regola il metabo-lismo delle sostanze esogene e contribuisce anche a man-tenere la struttura e la motilità del tubo digerente e aregolare la composizione dei gas intestinali e delle feci.Partecipa inoltre alla regolazione del pH dell’ambientegastroenterico, alla sintesi delle vitamine (soprattutto K eB12) e al metabolismo dei farmaci.

Alterazione della microflora

(

9-10

) Numerose sono le situazioni che possono condurre aduna alterazione qualitativa e quantitativa della microflo-ra: antibiotico-terapia, fenomeni diarroici, sbilanciamen-to dietetico, dispepsia, malassorbimento, colite, stress,

etc

. Questa alterazione, riportata come dismicrobismo odisbiosi, tende a manifestarsi con meteorismo, gonfioreaddominale, stipsi, diarrea, alvo alterno, dolore intestina-le,

etc

. Nella letteratura clinica si riscontrano, ormai da quasidue decadi, numerose relazioni sui trattamenti mirati a base di probiotici o prebiotici (o simbiotici) nella ricosti-tuzione della microflora cosiddetta ‘alterata’. Nel casodel trattamento probiotico, si utilizzano ceppi selezionatiin base, oltre che all’origine, alla capacità:•di resistere agli acidi gastrici e ai succhi biliari,•di adesione all’epitelio intestinale,•di proliferazione,•di produrre batteriocine,e alla non presenza di antibiotico-resistenza trasferibile e,quindi, tipizzati e depositati presso qualche ‘ceppoteca’internazionale.Funzionale e promettente, il trattamento probiotico ha però nella vitalità dei ceppi impiegati nel formulato finitoil suo più grande problema. Nel caso del trattamento prebiotico, si utilizzano fibre‘indigeribili’ per l’organismo umano ma assolutamente‘digeribili’ da microrganismi, come i lattobacilli e i bifi-dobatteri, commensali piogeni intestinali, che le ‘impie-gano’, fermentandoli ad acido lattico, acetico, propionicoe butirrico, come substrato nutritizio per il loro sviluppo proliferativo.Il trattamento prebiotico ha i suoi limiti sia nell’azionenon ‘genere/specie/ceppo-specifica’ che nel rischio, piut-tosto comune, di induzione di fastidiosi effetti collaterali,quali il meteorismo e la flatulenza.Il terzo approccio, il trattamento con simbiotici, si attuaattraverso la somministrazione ‘miscelata’ di entrambe letipologie di ingredienti e unisce quindi i vantaggi e glisvantaggi degli approcci probiotico e prebiotico.

SVILUPPO DI UN PREBIOTICOAD ELEVATA SPECIFICITÀPER LATTOBACILLI E BIFIDOBATTERI

Per quanto concerne il trattamento prebiotico, è poten-zialmente possibile costituire uno strumento preventivo-terapeutico per le disbiosi in genere, tenendo in attentaconsiderazione i rapporti quantitativi tra bifidobatteri e batteri lattici che, nel loro insieme, sono il reale bersagliodel trattamento prebiotico.Largamente riconosciuti dalla comunità scientifica comein grado di influenzare positivamente il benessere intesti-nale inteso come capacità immunologica, digestiva, ditransito, anti-stipsi, anti-diarroica e di assorbimento deinutrienti, bifidi e lattobacilli possono essere infatti ‘ali-mentati’ ricorrendo all’uso di fibre prebiotiche, costituen-do queste un vero e proprio substrato nutritizio solo per queste due specie batteriche.Secondo la definizione del Ministero della Salute ‘lefibre prebiotiche sono sostanze non digeribili di originealimentare che, quando assunte in quantità adeguata,favoriscono selettivamente la crescita e l’attività di uno o più batteri già presenti nel tratto intestinale o che vengo-no assunti insieme al prebiotico’.Fibre prebiotiche scientificamente documentate, e quindiimpiegabili in sicurezza, per uso umano sono: l’inulina, igalatto-oligosaccaridi (GOS), i frutto-oligosaccaridi(FOS), il lattosaccarosio, le pirodestrine, i soia-oligosac-caridi, i trans-galatto-oligosaccaridi, gli isomalto-oligo-saccaridi, il lattilolo, il lattulosio, gli xilo-oligosaccaridi eil polidestrosio.

Fibre bifido-specifiche

(

11-16

)L’

inulina

, o le inuline secondo alcuni Autori, è una misce-la di oligosaccaridi caratterizzata dalla presenza di frutto-sio polimerico a 10-12 subunità (legame beta-2-1-glucosi-dico); è presente in natura e rintracciabile, ad esempio,nella radice di

Cichorium intybus

(la comune cicoria) e inaltre specie vegetali. L’inulina è una fibra bifido-specifica.I

GOS

sono invece oligomeri del galattosio (epimero delglucosio), ma anch’essi mostrano elevata ceppo-specifi-cità verso i bifidobatteri.I

FOS

sono polimeri a corta catena, contenenti alternanzadi D-fruttosio e D-glucosio (3-5 subunità). Anche i FOSsono fibre bifido-specifiche.Il

lattosaccarosio

è un trisaccaride costituito da D-galat-tosio, D-fruttosio e D-glucosio. E’ considerata una fibraessenzialmente bifidogenica.Le

pirodestrine

sono prebiotici costituiti da D-glucosio ederivati dall’idrolisi dell’amido. Sono fibre fortemente bifido-specifiche.I

soia-oligosaccaridi

sono prebiotici ottenuti principal-mente da soia e leguminose in genere. Chimicamentesono costituiti dal trisaccaride raffinosio e dal tetrasacca-ride stachiosio, entrambi bifidogenici.I

trans-galatto-oligosaccaridi

sono prebiotici ottenuti per via enzimatica contenenti D-galattosio e D-glucosio.Anch’essi sono bifidogenici.

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UTRIZIONALE

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Fibre lattobacillo-specifiche

(

17-22

)Gli

isomalto-oligosaccaridi

sono polimeri dell’isomalto,a sua volta disaccaride costituito da glucosio e mannitolo,fermentabili anche, e principalmente, dai batteri lattici.Il

lattilolo

e il

lactulosio

sono fibre disaccaridiche analo-ghe (D-lattosio e D-fruttosio) ottenute per via semi-sinte-tica e normalmente impiegate nel trattamento della costi- pazione e dell’encefalopatia epatica. Sono anch’esse fer-mentabili anche dai lattobacilli ad acidi organici a cortacatena (lattato, acetato, butirrato e propinato).Gli

xilo-oligosaccaridi

sono fibre polimeriche di xilosio(legame 1-4 beta glucosidico) fermentabili sia dai lattobacilli che dai bifidobatteri.Infine il

polidestrosio

, polimero del destrosio, che è inve-ce particolarmente fermentabile dai batteri lattici.Già da questa elencazione è possibile notare un certogrado di specificità, per genere, in favore delle fibre concaratteristiche di bifidogenicità, almeno in termini nume-rici. La conoscenza di questa caratteristica però non èsufficiente per elaborare, sotto il profilo teorico, un

opti-mum

nutrizionale prebiotico. Altre caratteristiche devonoinfatti essere considerate: il rapporto numerico tra le popolazioni, la loro locazione specifica (soprattutto alivello di colon ascendente, trasverso e discendente) e ilgrado di fermentabilità di una determinata fibra neidiversi acidi organici a corta catena.

Correlazioni numeriche necessarie alla corretta formulazione della miscela prebiotica

(

23-34

)Come già detto, in un intestino sano i due ceppi,

bifido-bacterium

lattobacillus

, coesistono in rapporto 10:1.Di conseguenza i componenti prebiotici bifidogenici elattogenici dovranno essere opportunamente miscelati inrapporto 10:1 così da riprodurre le naturali proporzioniintestinali.Tra i bifidogenici, particolare attenzione deve essererivolta soprattutto ai rapporti tra inulina, GOS e FOS; nel-l’insieme tali fibre risultano essere la scelta d’elezione,senon altro per mole di documentazione disponibile inambito clinico. Degno di nota e rilievo, GOS e FOS sononaturalmente presenti, in rapporto 9:1, nel latte materno.Questo rapporto deve essere ritenuto fondamentale, equindi mantenuto invariato, se si considera il latte mater-no come il primo elemento dietetico naturale formante lamicroflora intestinale bilanciata del neonato. In conside-razione del fatto che GOS e FOS hanno tempi di fermen-tabilità più brevi, e quindi teoricamente vengono scissenella prima porzione del colon, rispetto all’inulina, a suavolta fermentata specialmente nel tratto finale di que-st’ultimo, la miscela GOS/FOS dovrà risultare in rappor-to 1:1 con l’inulina.Essendo inoltre bifidobatteri e lattobacilli bilanciati, inun intestino sano, in rapporto 10:1, la quota di fibra bifi-dogenica dovrà essere in rapporto 10:1 con quella latto-genica. Nel formulare quest’ultima, la miscela con carat-teristiche di lattogenicità, bisognerà poi valutare la neces-sità di avere fibre capaci di determinare sia un effetto ingenerale a favore dei batteri lattici che, nello specifico,capace di determinare da parte loro una equa e proporzio-nata produzione di acidi organici a corta catena, avendoquesti (butirrato, propionato, acetato e lattato) un ruolotrofico per l’epitelio intestinale e anti-patogenico diffe-rente. In questo senso la miscela di fibre funzionalmente più attiva è costituita dalla miscelazione, in rapporto2:1:1, di isomalto-oligosaccaride:lattulosio:polidestrosio.

Composizione e sicurezza della miscela prebiotica

Sulla base di quanto fin qui descritto, e con l’obiettivo diottenere un formulato ad azione prebiotica specifica, è statasviluppata una miscela costituita da: inulina, GOS, FOS,isomalto-oligosaccaride, lattulosio e polidestrosio (

Tab 1

).Su tale formulato, oggetto di brevetto (

) è stato condot-to uno studio (

) di tossicità orale acuta (dose fissa)somministrando una dose di 2000 mg/kg/

per os

ad ungruppo di 5 ratti femmina (SD) mediante sondino gastri-co. A partire da 4 ore dopo la somministrazione del preparato, la normale dieta pellettizzata è stata fornita aglianimali. I ratti SD sono stati poi tenuti in osservazione per 14 giorni per la rilevazione di eventuali sintomi tossi-ci: mortalità, funzionalità organica, apparato tegumenta-rio, stato delle mucose, attività somato-motoria e senso-riale. Ogni 7 giorni è stato inoltre registrato il peso cor- poreo. Al termine della valutazione su tutti gli animali èstata eseguita l’autopsia.I risultati tossicologici ottenuti possono essere così rias-sunti: durante lo studio nessuna mortalità è stata rilevata;nessun animale ha mostrato sintomi di patologia o soffe-renza (soprattutto in ambito gastrointestinale) alcuna;l’incremento ponderale degli animali trattati è statoconforme allo standard di specie per tutta la durata dellostudio; all’autopsia nulla di anormale è stato rilevato sui principali organi. Secondo i risultati di tale studio lamiscela prebiotica risulta priva di tossicità.

VALUTAZIONE CLINICA PILOTA

Il preparato prebiotico in oggetto è stato sottoposto adindagine clinica pilota ambulatoriale su 10 pazienti condiagnosi di sindrome del colon irritabile (IBS) già trattatacon un preparato a base di olio essenziale di mentamicroincapsulato e risolta, almeno in termini di manife-stazione dolorosa, ma nei quali sussisteva ancora una evi-

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UTRIZIONALE

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