Hemorrhagic Diathesis (Penyakit Perdarahan)

E.M. Hidayat Dept. Patologi Klinik FK UPN Veteran Jakarta

Hemorrhagic Diathesis
Ada 2 macam : Hemorrhagic Diathesis Herediter Hemorrhagic Diathesis Acquired Dapat disebabkan oleh : Kelainan vaskuler Kelainan trombosit Kelainan faktor pembekuan

Perbedaan kelainan vaskuler-trombosit dan faktor koagulasi

Tanda (sign) petechie hematoma echymosis hemarthrosis Perdarahan tunda Trauma superfisial Sex Riwayat keluarga F. koagulasi jarang Ciri khas besar & soliter Ciri khas Ciri khas sedikit 80-90% pria sering F. tromb & vask Ciri khas jarang kecil & multipel Jarang jarang Kontinu, profuse Relatif < wn jarang

Etiologi kelainan vaskular herediter

Hereditary hemorrhagic telangiectasia Ehlers- Danlos syndrome Osteogenesis imperfecta Pseudoxanthoma elasticum

Kelainan vaskular didapat

Henoch Schonlein syndrome Senile purpura Steroid purpura Simplex purpura Scurvy Drug induced purpura Purpura menyertai infeksi Mechanical purpura Purpura associated with para proteinemia

Kelainan Trombosit
Kelainan kualitatif Trombositopenia Trombositosis Kelainan kuantitatif

Klasifikasi trombositopenia
Produksi berkurang :
megakariosit kurang (anemia aplastik, leukemia, infiltrasi jaringan lain ke sumsum tulang) Trombopoisis tidak efektif ( anemia megaloblastik)

Destruksi meningkat
ITP (idiopatik trombositopenik purpura) Drug induced thrombocytopenia Iso imun trombositopenia

Klasifikasi trombositopenia
Konsumsi meningkat
DIC & TTP (trombotik trombositopenik purpura)

Pooling meningkat
Pembesaran limpa Dilusi (pengemceran) Post transfusion trombositpenia

Trombositopenik purpura idiopatik

Etiologi : Megakariosit normal / meningkat tanpa pembentukan trombosit Muncul tiba-tiba, biasanya pada anak2 psca infeksi virus Perdarahan mukosa Trombosit biasanya < 20.000 /uL Destruksi trombosit oleh proses imun

Drug induced thrombocytopenia

Obat bekerja sebagai hapten dan berikatan dengan protein Komplek obat-protein sebagai antigen antibodi imun kompleks Imun kompleks melekat di trombosit dihancurkan RES

TTP

Trombotik trombositopenik purpura

Trombosit agregasi membentuk mikrotrombus, menyumbat pembuluh mikro di berbagai organ Iskemia dan disfungsi organ Mikrovaskular RBC ruptur hemolitik Trombositopenia karena konsumsi trombosit meningkat

trombositosis
Jumlah trombosit di sirkulasi meningkat Trombositosis fisiologik (pemberian epinefrin, beraktivitas, Trombositosis patologik : primer sekunder

Trombositosis primer
Trombositemia Megakariosit : proliferasi abnormal (kelainan mieloproliferatif) Klinik : perdarahan dan trombosis, pembesaran lien. Laboratorium : trombosit > 1.000.000 /uL Morfologi dan fungsi trombosit abnormal Sumsum tulang : hiperplasia megakariosit

Trombositosis sekunder
Reactive thrombocytosis Jumlah trombosit >1.000.000 /uL, morfologi dan fungsi normal. Dapat dijumpai pada : Pasca splenektomi Anemia hemolitik Pasca perdarahan akut Kehamilan Inflamasi akut/kronik

Kelainan fungsi trombosit

Herediter
Glanzmanns thrombasthenia Bernard Soulier syndrome Von Willebrands disease Disorder of release reaction

Acquired
Kelainan myeloproliferatif Uremia Paraproteinemia Peningkatan kadar FDP Drug induced

Glanzmanns thrombasthenia
Kelainan autosomal dominan Defisiensi glikoprotein IIb dan IIIa pd trombosit Klinik : echymosis, epistaksis, perdarahan gusi, menorrhagi Laboratorium : jumlah & morfologi trombosit normal. BT memanjang, retraksi bekuan abnormal Agregasi trombosit dgn induksi ADP, trombin,kolagen abnormal. Dgn ristocetin normal

Bernard Soulier syndrome

Autosomal dominan, def Gp Ib atau reseptor vWF Klinik : perdarahan kulit & mukosa, epistaksis, menorrhagi, perdarahan TGI Laboratorium : trombositopenia sedang & giant trombosit, BT memanjang. Agregasi trombosit abnormal dengan ristocetin, abnormal dengan ADP, trombin, kolagen

Penyakit von Willebrand

Autosomal dominan, defisiensi vWF Perdarahan kulit dan mukosa dimulai waktu kanak-kanak, lebih ringan pada dewasa. Laboratorium : BT > , gangguan adesi trombosit, agregasi trombosit abnormal dengan ristocetin, aktivitas F-VIII <

Gangguan reaksi penglepasan

Penyebab : tidak dapat merelease ADP, Kandungan ADP di storage pool berkurang. Lab : jumlah trombosit normal, BT >. Gelombang kedua pd agregasi trombosit diinduksi ADP tidak ada

Kelainan mieloproliferative Platelet factor 3 berkurang / trombopati

Uremia : peningkatan kadar asam phenolat dan asam guanidino succinat, mengganggu fungsi trombosit Paraproteinemia Trombosit diselubungi protein abnormal aktivitas pF3 terganggu

 Peningkatan kadar FDP. Mengganggu agregasi (ADP) dan reaksi release FDP diabsorpsi permukaan trombosit, dan berkompetisi dengan fibrinogen.
Drug induced platelet function disordres Aspirin dan NSAID menghambat sintesis prostaglandin PGG2 dan PGH2

Penyakit perdarahan herediter

X-linked recessive : Hemophilia A dan B Autosomal dominan : vWF , dysfibrinogenemia, def.protrombin Autosomal recessive : afibrinogenemia,, hipofibrinogenemia Defisiensi : F-V, F-VII, F-X, F-XI, F-XII, prekalikrein, HMWK, F-XIII

Hemofilia A
X linked recessive, wanita sebagai carrier Gejala : hemartrosis, hematoma Penyebab : F-VIII defisien (CRM (-) F-VIII dysfungsi (CRM (+) Derajat keparahan : Severe : F-VIII < 1% , perdarahan spontan, hemartrosis Moderate : F-VIII 1-5%, hemartrosis & spontaneous bleeding : jarang. Severe bleeding pasca trauma ringan Mild : F-VIII 5 20%, bleeding after trauma

Hemofilia A
Laboratorium : BT , PT, TT normal APTT >, TGT (tromboplastin Generation Test) menggunakan plasma penderita abnormal menggunakan serum penderita normal. Aktivitas F-VIII rendah Th/ cryoprecipitate, F-VIII concentrate

Hemofilia B
X-linked recessive, def. F-IX, wanita sbg carrier Laboratorium : BT, PT, TT normal APTT >, TGT menggunakan serum penderita abnormal, menggunakan plasma penderita normal. Aktivitas F-IX rendah

hemarthrosis

Penyakit von Willebrand

Penyakit gangguan koagulasi darah yang bersifat herediter atau yang didapat akibat defisiensi serta gangguan aktivitas faktor von Willebrand (vWF) Nama penyakit ini berasal dari nama seorang dokter pediatri Finlandia (18701949) : Eric Adolf von Willebrand

von Willebrand Factor (vWF)

vWF suatu glikoprotein, disintesis di megakariosit dan di sel endotel. Pembentukkannya diatur gen di lengan pendek kromosom 12

Fungsi Utama vWF

sebagai jembatan antara trombosit dengan endotel yang mengalami kerusakan/ perlukaan. Sebagai jembatan kohesi antar trombosit dalam proses pembentukan trombus Sebagai alat angkut (carrier protein) F-VIII di plasma, menstabilkan F-VIII sehingga lebih bertahan lama di plasma

Gejala Klinik
Gejala sangat bervariasi. Mudah mengalami perdarahan di mukokutaneus , hematoma, ekhimosis, epistaksis, menorrhagia, perdarahan berlangsung lebih lama pasca trauma, pembedahan atau post partum, perdarahan saluran cerna.

Gejala Klinik
Gejala klinik timbul akibat gangguan kualitatif / kuantitatif vWF, berakibat gangguan adesi trombosit pada pembuluh darah yang mengalami perlukaan, serta dalam menjaga stabilitas F-VIII.

Diagnosis Laboratorium vWF disease : pemeriksaan penyaring

Pemeriksaan masa perdarahan Hitung jumlah trombosit APTT (activated partial thromboplastin time).

Diagnosis Laboratorium vWF disease : Pemeriksaan khusus

vWF:Ag, aktivitas co-faktor Ristocetin (vWF:Rco), F-VIII coagulant activity (F-VIII:C) Ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA). Analisa multimer plasma vWF. PCR-DNA analisa, dsb.

vWF disease
Diturunkan secara Autosomal dominan Penyebab : def. vWF., vWF berperan pada adesi trombosit dan sebagai alat angkut F-VIII. Lab : BT > . Agregasi trombosit dengan ristocetin abnormal PT, TT normal, APTT > Aktivitas F-VIII rendah

Kelainan koagulasi yg didapat

Defisiensi Vit K dependent factors Liver disease Circulating inhibitor Disseminated intravascular coagulation Fibrinogenlysis Others

Defisiensi faktor pembekuan yg tergantung kepada vik K

Vit K : vitamin yg larut dalam lemak, untuk penyerapannya dibutuhkan garam empedu. Ada jenis vit K : vit K1 dan vit K2 Vit K1 (phylloquinone) ditemukan di sayuran dan minyak nabati (vegetable oil) Vik K2 (menaquinone) disintesis bakteri a.l flora usus.

Fungsi vit K
Vit K diperlukan untuk proses carboxylasi residu glutamat dari protrombin, F-VII, FIX, F-X. Defisiensi vik : carboxylasi tidak berlangsung protein yg terbentuk hanya mirip protrombin, F-VII, F-IX, F-X tetapi tidak berfungsi. Protein ini : protein induced by vit K absence or antagonist (PIVKA)

Carboxylation pada gugus glutamat

Defisiensi vit K dependent faktor

Newborn (HDN) Bile obstruction Vit K malabsorption Liver disease Penggunaan antagonis vit K Antibiotika (yg membunuh flora usus)

Penyakit liver
Hampir semua faktor pembekuan disintesis di hati, kecuali ion Ca, faktor jaringan, F-XIII disintesis di liver : anti trombin III, protein C, protein S, antiplasmin. Faktor koagulasi aktif, FDP, plasminogen aktivator dibersihkan dari sirkulasi oleh liver

Circulating anticoagulant
Spesifik (menghambat satu tipe faktor koagulan seperti inhibitor thd F-VIII) Non spesifik ( tidak menghambat satu tipe koagulan, seperti antikoagulan lupus ) Umumnya tidak ada perdarahan kecuali bila ada kelainan lain, seperti def. protrombin

fibrinogenolisis
Fibrinolisis primer, dimana fibrinogen di hancurkan oleh plasmin Terjadi akibat defisiensi antiplasmin, yg berperan menetralisir plasmin bebas atau plasminogen aktivator (dlm jumlah besar) yang masuk ke sirkulasi darah. Contoh urokinase yg masuk ke sirkulasi pada pembedahan saluran kemih.

Laboratorium fibrinogenolisis
Kadar fibrinogen , F-V, F-VIII rendah TT, PT, APTT memanjang Eugobulin lysis time memendek Kadar FDP meningkat Hitung trombosit tidak berkurang Fragmen RBC dan D-dimer (-)

Trombosis
Pembentukan massa abnormal yang berasal dari komponen darah (pada keadaan hidup) di sistem sirkulasi darah

Pathogenesis trombosis
Triad dari Virchows
Kelainan pembuluh darah Perubahan aliran darah Perubahan koagulabilitas

Perubahan aliran darah

venous stasis, turbulensi, stenosis mitral, varises vena

hipercoagulabilas
hiperviskositas, deficiency of antitrombin III, sindroma nefrotik, perubahan pasca luka bakar/trauma, disseminated kanker, late pregnancy and delivery, race, age, perokok, dan obesitas. All of these risk factors cause the situation called hiperkoagulabilitas.

Perbedaan trombus arteri dgn vena

Arterial trombi tipe komponen lokalisasi White trombi Platelet + fibrin percabangan Venous trombi Red trombi Fibrin + RBC Area stasis

Blood flow
patogenesis

Cepat +turbulen
Cidera vaskular aktivasi trombo AMI, stroke

lambat
Stasis + hiper koagulabilitas Emboli paru

klinik

Risiko thd trombus arteri

Hiperkolesterolemia Hipertensi DM Merokok Hiperhomosisteinemia Polisitemia Pengguna kontrasepsi oral

Risiko trombosis vena

Immobilisasi Bedrest berkepanjangan Pembedhan mayor Post partum Keganasan Defisiensi antitrombin III, protein C , S Def. F-XII Kontrasepsi oral

Kapan pemeriksaan lab

Trombosis vena : Trombosis berulang Riwayat keluarga ada trombosis Umur muda < 45 th alami trombosis Trombosis selain trombosis vena dalam

Trombosis arteri
Alami trombosis pd umur muda < 45 th Trombosis multipel Trombosis tanpa tanda2 arteriosklerosis Mengalami baik trombosis vena maupun arteri

Trombosis arteri
Trombosis arteri sering terjadi pada percabangan pembuluh darah, karena terjadi perubahan aliran darah, mudah terjadi kerusakan endotel. Endotel kehilangan sifat non trombogeniknya terjadi aktivasi trombosit terjadi trombus. Trombus arteri : white thrombus (terutama terdiri dari trombosit)

Trombosis vena
Sering terjadi di daerah stasis, karena banyak penumpukan faktor pembekuan aktif. Selain stasis : faktor hiperkoagulabilitas Trombus vena : red thrombus (banyak mengandung fibrin dan eritrosit