TUGAS II KIMIA MEDISINAL SEJARAH, MEKANISME AKSI PADA LEVEL MOLEKULER DAN ATOMIK DIKLOFENAK SEBAGAI ANTIINFLAMASI NON-STEROID

FKK B Kelompok 1 108114098 108114099 108114101 108114102 108114103 108114105 108114108 108114109 108114110 Anastasia Ika P Anggun Indah C Brigitta Lynda R M.M. Vernades S Maria Dyah K.L.S Ribka Alvianita S Arellia Oktaviori Cornelia Melinda Juana Merianti S 108114112 108114113 108114115 108114116 108114117 108114118 108114119 108114124 108114126 Antonio Leonardo Agriva Devaly A Angelia Rosari Yudytha Anggarhani Evan Gunawan Stefanus Indra G Sherly Damima Desi Irwanta K Theresia Nurida A

FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS SANATA DHARMA YOGYAKARTA 2012

Susunan kelompok FKK B -1 Ketua : Agriva Devaly Avista

Perwakilan kelompok : 1. Ribka Alvianita 2. Juana Merianti 3. Evan Gunawan Anggota 1. :

Anastasia Ika Purwaningsih

2. Anggun Indah Ciptanti 3. Brigitta Lynda Rakasiwi 4. M.M Vernades Sasadara 5. Maria Dyah K.L.S 6. Arellia Oktaviori 7. Cornelia Melinda 8. Antonio Leonardo 9. Angelia Rosari 10. Yudhyta Anggarhani 11. Stefanus Indra G 12. Sherly Damima 13. Desi Irwanta K 14. Theresia Nurida

ii

Sejarah dioklofenak Diklofenak berasal dari Ciba-Geigy yang merupakan suatu perusahaan farmasi yang berbasis di Swiss pada tahun 1973. Diklofenak ini pertama kali diperkenalkan di Inggris pada tahun 1979. Diklofenak berasal dari nama kimia 2(2,6-dichlororanilino) Phenylacetic dimana obat ini merupakan obat anti inflamasi nonsteroid yang dapat mengurangi peradangan. Diklofenak dikenal dengan nama dagang Voltaren dan Cataflam. Voltaren mengandung natrium diklofenak yang tersedia dalam bentuk gel yang penggunaannya untuk pengobatan nyeri osteoarthritis pada sendi lutut dan tangan secara topikal dapat juga untuk rheumatoid arthritis. Sedangkan Cataflam (diklofenak kalium) merupakan obat yang bekerja dengan mengurangi zat dalam tubuh yang menyebabkan peradangan nyeri (Novartis, 2012). N-acylation dari N fenyl-2,6 dikloroanilin (1) dengan -metilthio asetil klorida menghasilkan -(metilthio) asetalnilida (2) dengan % rendemen 80%. Oksidasi dari (2) dengan N-kloroperbenzoit dengan asam m-kloroperbenzoit (mCPBA) atau hidrogen peroksida menghasilkan -(metil sulfinil) asetanilida (3) dengan % rendemen 84 atau 91%. Siklisasi dari (3) dengan memanaskan benzen dengan adanya penambahan asam p-toluen sulfonat menghasilkan 3-(metilthio) oxindole (5) menghasilkan % rendemen 80%. (5) dapat juga dihasilkan dengan mengklorinasi sulfida (2) dengan N-klorosuksinimat (NCS) pada CCl4 yang diikuti dengan siklisasi dari hasil - klorosulfida (4a ) dengan stannic klorida (SNCl4) (5) dengan % rendemen 89%. Pencampuran (5) melalui desulfurisasi dengan serbuk zinc-asam asetat atau Ra-Ni menghasilkan oksindole (6). Ketika (6) dihidrolisis dengan larutan NaOH akan menghasilkan (8) dengan % rendemen 85%. Selain itu adanya hidrolisis dari (5) yang diikuti dengan proses desulfurisasi dari asam amino (7) juga akan menghasilkan (8) (Tamura, 1983). Banyak prosedur yang dapat dilakukan dalam prosedur diklofenak namun yang dianggap paling singkat dengan hasil yang paling baik adalah melalui siklisasi Friedel-Crafts dari N-(2,6-diklorofenil)--kloroasetalnilida(4b) sampai proses (6). Namun, siklisasi dari (4b) membutuhkan kondisi ekstrim (suhu 1600) (Tamura, 1983).

Gambar 1. Mekanisme sintesis diklofenak (Tamura, 1983).

Mekanisme Molekuler Diklofenak Diklofenak bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase dalam biosintesis protein. Prostaglandin merupakan lipid bioaktif yang diturunkan dari asam arachidonic melalui reaksi siklooksigenasi. Reaksi siklooksigenasi mengubah asam arachidonic menjadi endoperoksida yang mengandung

prostaglandin G2 (PGG2) melalui siklisasi enzimatik dan reaksi oksigenasi. Enzim siklooksigenase (COX) yang mengkatalis reaksi siklooksigenasi juga mereduksi hidroperoxyl pada PGG2 menjadi hidroksil untuk membentuk PGH2 melalui pemisahan sisi aktif peroksida pada enzim (Simmons, 2004).

Enzim siklooksigenase memiliki 2 isoform yaitu siklooksigenase-1 (COX1) dan siklooksigenase-2 (COX-2) yang memiliki fungsi yang berbeda. COX-1 berperan dalam proses himeostatis seperti agregasi platelet, proteksi GI, dan dalam fungsi ginjal. Berbeda dengan COX-1, COX-2 diekspresikan secara dominan pada sel yang mengalami inflamasi termasuk dalam sintesis prostaglandin dalam memediasi proses patologi seperti nyeri, peradangan, demam, dan karsinogenesis (Gajraj, 2003).

Gambar 2. Biosintesis Prostaglandin (Simmons, 2004).

Diklofenak dan asam arakhidonat berkompetisi untuk berikatan dengan sisi aktif yang sama dari COX-1 dan COX-2. Pada kompetisi ini COX-2 memilih berikatan dengan diklofenak, karena interaksi COX-2 dengan diklofenak lebih besar daripada ikatan COX-2 dengan asam arakhidonat. Adanya gugus klorin pada cincin fenil dari diklofenak dapat memasuki dan berikatan kuat pada pocket COX-2 dan berikatan lemah pada sisi aktif COX-1

(Blobaum&Lawrence,

2007).

Ketika

siklooksigenasi

pada

biosintesis

prostalandin dihambat aktivitas prostaglandin dalam menimbulkan nyeri, demam, dan reaksi reaksi peradangan juga akan dihambat.

Mekanisme Atomik Diklofenak Diklofenak memiliki gugus karboksilat yang berperan sebagai tempat pengikatan. Karboksilat dari diklofenak ini membentuk ikatan hidrogen dengan Tyr-385 dan Ser-530.

Gambar 3. Interaksi diklofenak membentuk ikantan hidrogen dengan Tyr 385, Ser-530 pada sisi aktif siklooksigenase(gugus karboksilat) (Blobaum&Lawrence, 2007).

Interaksi lain yang dimiliki oleh diklofenak adalah interaksi hidrofobik yaitu satu atom klorin (warna hijau ) pada diklofenak yang memasuki pocket (kantung) siklooksigenase (Ser-530,Ala-527, Val-349, dan Leu-531) (kuning).

Gambar 4. Model dari atom klorin (warna hijau) diklofenak yang memasuki pocket (kantung) COX-2 (Ser-530,Ala-527, Val-349, dan Leu-531) dengan interaksi hidrofobik (Kuning) (Blobaum&Lawrence, 2007).

Enzim siklooksigenase terdapat dalam dua isoform disebut COX-1 dan COX-2. Kedua isoform tersebut dikode oleh gen yang berbeda dan ekspresinya bersifat unik. Gen COX-1 terletak pada kromosom 9 dan COX-2 dikodekan oleh gen pada kromosom 1. Sesungguhnya diklofenak ini tidak selektif dalam menghambat COX-1 dan COX-2, maka itu dikatakan nonselektif, artinya bisa menghambat keduanya.

Gambar 5. COX-1 dan COX-2 (Blobaum, A.L., & Lawrence J. M., 2007). 5

Diklofenak dikatakan tidak selektif karena diklofenak memiliki gugus karboksilat yang bisa berinteraksi dengan Tyr-385 dan Ser-530 pada sisi aktif COX-1 dan COX-2. Hal ini dikarenakan pada COX-1 dan COX-2 memiliki asam amino yang sama yaitu Tyr-385 dan Ser-530. Diklofenak memiliki interaksi lebih besar pada COX-2 karena diklofenak memiliki atom klorin yang dapat memasuki pocket (kantung) COX-2 (Ser530,Ala-527, Val-349, dan Leu-531) dengan ikatan hidrofobik sedangkan pada COX-1 tidak terdapat asam amino Valin.

DAFTAR PUSTAKA
Blobaum, A.L., & Lawrence J. M., 2007, Journal of Medicinal Chemistry Structural and Functional Basis of Cyclooxygenase Inhibition, American chemical society, Tennessee Gajraj. N.M., 2003, Cyclooxygenase-2 Inhibitors, Anesthesia Analogue, 96:17201738. Novartis, 2012, Company History, http://www.novartis.com/about-

novartis/company-history/index.shtml. Diakses tanggal 06 November 2012. Rowlinson, W.R., et.al, 2003, A Novel Mechanism of Cyclooxygenase-2 Inhibition Involving Interactions with Ser-530 and Tyr-385, Volume 278, Nomor 46, pp. 45763 45769. Simmons.D.L., Botting.R.M., Hila.T., 2004, Cyclooxygenase Isozymes: The Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition, Pharmacol Review, 56:387- 437. Tamura, Yasumitsu, dkk., 1983, Synthesis of Diclofenac,

http://journal.kcsnet.or.kr/main/j_search/j_download.htm?code=B101052, diakses tanggal 06 November 2012.