BIOQUIMICA DE LA ATEROSCLEROSIS Dr. Jos Ral Mayorca Palomino.

Se denomina aterosclerosis a una enfermedad crnica, degenerativa, caracterizada por el acumulo de lpidos, especialmente colesterol, en la subintima del endotelio de los vasos sanguneos, con alteracin de la luz vascular la que puede llegar hasta su obstruccin total con la consiguiente isquemia del tejido irrigado por ellos. En la actualidad la OMS, en su informe de Mortalidad mundial para el ao 2000, la considera como la primera causa de muerte, representando el 18.4% de los hombres y el 24.8% de las mujeres. Este problema es mucho ms serio en los pases desarrollados donde representa el 48% de su mortalidad mientras que en los pases subdesarrollados representa el 16%, esto en cifras relativas, si lo comparamos en cifras absolutas se observa que solo el 22% de los muertos por esta enfermedad corresponde a los pases desarrollados y el 78% a todos los pases no desarrollados, cifras que nos hace ver que son un enorme problema de salud pblica para ambos. Los factores involucrados son fundamentalmente dos: el endotelio y el colesterol. Las causas que desencadenan el proceso aterosclertico se consideran de orden gentico, metablico, oxidativo, inflamatorio y/ o infeccioso. El endotelio. Cobertura interna de los vasos sanguneos que se reconoce hoy como un rgano endocrino multifuncional. Sus funciones son: Reguladoras del tono vascular, dilatacin, constriccin Antilipdicas, como barrera del colesterol y degrada las LDL Regulador de la coagulacin por su accin antiplaquetaria (evita la agregacin plaquetaria) y fibrinoltica. La disfuncin de este rgano inicia el proceso aterosclertico y se produce por: stress de friccin maxificado en el caso de la hipertensin arterial hipoxia la accin de determinadas citoquinas la agresin de lipoprotenas oxidadas especialmente las LDL las infecciones virales y/ o bacterianas la falta de estrgenos el exceso de homocistena El colesterol oxidado por los radicales libres hacen que su apolipotrotena B100 rica en arginina con carga positiva, sea atrada por los glucoaminoglicanos del sub endotelio, ricos en condroitinsulfatos con carga negativa. Estimula adems la produccin de molculas de adhesin a nivel del endotelio, selectinas, PECAMs, ICAMs, VCAMs que provocan el rodamiento, la activacin, la adhesin y trasmigracin de los monocitos de la luz de los vasos a al subendotelio donde por accin de las citoquinas liberadas por los linfocitos T se transforman en macrfagos y por accin de otras citoquinas, los factores de crecimiento y factores estimulantes de macrfagos, liberados por clulas del retculo endotelial y de las clulas musculares lisas, fagocitan los lpidos, el LDL oxidado, a travs de sus receptores denominados scavenger, transformndose en clulas espumosas. El endotelio daado disminuye la produccin de xido ntrico ON que es vasodilatador y por el contrario produce endotelina, que es vasoconstrictor, adems estimula la proliferacin de las clulas del tejido muscular liso las que adquieren propiedades fagocticas, ingiriendo los lpidos del subendotelio transformndose tambin en clulas espumosas.

El endotelio daado se vuelve procoagulante por la accin del factor de crecimiento plaquetario que propicia la agregacin plaquetaria y al disminuir su funcin antifibrinoltica genera la formacin de trombos que obstruyen la luz vascular directamente. Las plaquetas en el cogulo liberan el eicosanoide tromboxano A2 que constrie an ms los vasos sanguneos y agrega ms plaquetas al trombo; la enzima proteoltica trombina atrae monocitos, estimula la formacin de factores de crecimiento por las clulas del endotelio y propicia la liberacin de sustancias mediadoras inflamatorias del tipo de las citoquinas. El proceso inflamatorio descrito ha propiciado que se est estudiando a la protena C reactiva como marcador del proceso aterosclertico. El inicio de la cascada inflamatoria se ha considerado tambin debida a procesos infecciosos al encontrarse en la placa ateromatosa bacterias como la chlamydia pneumoniae o virus como el citomegalovirus. De este ltimo se ha demostrado que su protena IE84 se adhiere a la protena p58 generada por el miocito la que tiene propiedades antioncognicas; al inhibir su funcionamiento se activa la proliferacin celular. El tabaquismo es otro de los factores involucrados por su efecto sobre el endotelio a travs de los gases oxidantes que contiene, los que oxidan el LDL y lo hacen ms aterognico, degradan el ON provocando vasoconstriccin y estimulan el estado procoagulante de las plaquetas, otro de sus componentes, la nicotina, tiene efectos simpaticomimticos moderados provocando vasoconstriccin vascular y el monxido de carbono que genera reduce el transporte de oxgeno. La homocistena, proveniente de la metionina y que es necesario para la produccin de cistena, posee tambin efecto deletreo sobre el endotelio al oxidarse formando sulfidrilos que lo atacan y estimulan la proliferacin celular directamente o a travs del aumento de la formacin del ARN mensajero que produce las ciclinas D1 y A. El acumulo de colesterol en la subendotelio se inicia desde los primeros aos de vida inicialmente como estras las que que ya se han encuentrado en personas menores de 20 aos y luego como placas que evolucionan hacia formas patolgicas como la placa ateromatosa calcificada, hemorrgica con neovascularizacin alrededor de los 40 50 aos. El colesterol Es un compuesto lipdico, cuyas funciones son formar parte de las membranas celulares a las que le da flexibilidad y fluidez, formar los cidos biliares y ser precursor de las hormonas esteroideas. El colesterol y otros compuestos lpidos, son insolubles en agua, para poder circular en la sangre se asocian a protenas denominadas apoprotenas constituyendo las lipoprotenas entre las que tenemos los quilomicrones, las lipoprotenas de muy baja densidad VLDL, las lipoprotenas de baja densidad LDL y las lipoprotenas de alta densidad HDL. El colesterol externo proviene de los alimentos. Los lpidos ingeridos son emulsificados por los cidos biliares convirtindolos en micelas corpsculos esfricos que presentan mayor superficie para la accin de las lipasas pancretica e intestinal que las hidrolizan y permiten su absorcin por el enterocito donde se transforman en quilomicrones al combinarse con la apo B48 y la apo E, conformando lipoprotenas de gran tamao que ingresan a la linfa, luego a la sangre y se desplazan hacia el tejido adiposo y el tejido muscular donde entregan las grasas que contienen: triglicridos y colesterol por accin de la lipasa lipoproteica (LPL) del endotelio de los capilares , en el interior de la clula se unen al glicerol 3 fosfato que proviene del metabolismo de la glucosa y forman triglicridos que es su forma de almacenamiento. El remanente de los quilomicrones entrega su colesterol libre a los HDL y el resto termina en el hgado captado por los receptores B y E del hepatocito que los retira de la circulacin.

El origen endgeno del colesterol se produce en todas las clulas pero fundamentalmente en el hepatocito a partir de la Acetil Co A, siguiendo la cascada del cido mevalnico y el escualeno para terminar como colesterol. Este colesterol es incorporado en las lipoprotenas de muy baja densidad VLDL, las que cuentan con apo B100, su formacin se inicia en el retculo endoplasmtico rugoso y termina en el aparato de Golgi del hepatocito. Una vez formados se agrupan en unas vesculas secretoras donde se fusionan y se desplazan hacia la membrana basal pasando al espacio de Disse y de all a la circulacin sangunea; a travs de ella se desplazan hacia el tejido adiposo y el tejido muscular donde por accin de la lipasa lipoproteica, cuyo funcionamiento es regulado por la insulina, entregan a los adipocitos y las clulas musculares los cidos grasos que contiene as como el colesterol. Las VLDL luego de ceder parte de sus componentes se transforman en lipoprotenas de densidad intermedia IDL que transportan el colesterol al hgado, parte de las VLDL se transforman en LDL que transportan el colesterol hacia los tejidos extrahepticos especialmente a las arterias. Las LDL son ricas en esteres de colesterol, por ello son las ms aterognicas; estas lipoprotenas son captadas por receptores apo B y apo E de los hepatocitos y de los macrfagos de Kupffer que en ella se encuentran. La regulacin de la formacin de colesterol se da por que las lipoprotenas LDL captadas por el hepatocito son trasladadas a los lisosomas donde por accin de la acetil colesterol transferasa (ACAT) son separadas en colesterol y aminocidos y el colesterol es esterificado. Los niveles altos de ste inhiben a la 3 hidroxi 3 metil glutaril Coenzima A reductasa (HMBCoA reductasa), deteniendo la cascada de su sntesis, e inhiben adems la formacin de la protena que conforma el receptor de las LDL en el hepatocito. De esta manera las LDL continan circulando y sus altos niveles los lleva a depositarse en lugares inapropiados especialmente los vasos sanguneos. Los elevados niveles de colesterol en sangre se deben a una ingesta exagerada de colesterol o de cidos grasos saturados, o a una formacin exagerada de colesterol intraheptico o por que el hepatocito no capta las LDL, por alteracin de sus receptores. Debemos tener claro que la dislipidemia no es un evento aislado sino que se le encuentra muchas veces asociado a otros factores como la obesidad, la hiperinsulinemia y diabetes mellitus tipo 2, la hipertensin arterial, el ovario poliqustico y enfermedad cardiovascular ateromatosa, todos los que constituyen el llamado sndrome X o de resistencia a la insulina los que deben tenerse en cuenta frente a un paciente con dislipidemia.