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ADAPTACIONES CELULARES, LESION CELULAR Y MUERTE CELULAR

Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación

HIPERPLASIA:
Aumento en el número de células en un órgano o tejido, dando lugar habitualmente
a un aumento en el tamaño del mismo.

- Hiperplasia Fisiológica: Puede ser hormonal (útero grávido, mamas en pubertad o


período menstrual) o compensadora (luego de resección parcial de hígado o
hiperplasia en un riñón luego de resección del otro)

- Hiperplasia Patológica: Puede ser por un estímulo hormonal excesivo (tumores


que secretan hormonas y producen la hiperplasia de la glándula correspondiente) o
por aumento de factores de crecimiento (en tejidos en reparación)

Mecanismos de hiperplasia: Generalmente se debe a una producción local


aumentada de factores de crecimiento, de sus receptores o activación de una
determinada vía de señalización celular. El resultado de estos procesos es un
aumento en la síntesis de factores de trascripción, que activan muchos genes que
pueden codificar tanto para factores de crecimiento como para proteínas
reguladoras del ciclo celular. El aumento en la cantidad de células en el tejido es
resultado no solo de la división del resto de las células maduras del tejido, sino
también del desarrollo de nuevas células a partir de células madre.

HIPERTROFIA:

Aumento del tamaño de las células, lo que da a lugar a un aumento del tamaño del
órgano. No hay aumento en la cantidad de células. Los desencadenantes de la
hipertrofia son mecánicos (distensión) y tróficos (factores de crecimiento, agentes
vasoactivos).

- Hipertrofia Fisiológica: Puede producirse por un aumento de la demanda funcional


del tejido (aumento del tamaño muscular en deportistas) o por aumento en el
estimulo hormonal (aumento del tamaño del útero durante el embarazo).

- Hipertrofia Patológica: Puede ser por aumento anormal de la demanda funcional


(hipertrofia del músculo del VI en HTA, hipertrofia del VD en fetos con estenosis de
la arteria pulmonar).

Mecanismos de hipertrofia: Activación de vías de señalización que determinan un


aumento en la trascripción de genes que codifican para componentes celulares
como proteínas (ejemplo en el músculo cardiaco: aumento de síntesis de proteínas
contráctiles), factores de trascripción, factores de crecimiento y agentes
vasoactivos.
ATROFIA:

Disminución en el tamaño de la célula por pérdida de sustancia celular. Puede


culminar en la muerte celular.

- Atrofia fisiológica: Es común durante el principio del desarrollo (estructuras


embrionarias). Otro ejemplo es la atrofia del timo durante el crecimiento.

- Atrofia patológica: Puede ser local o generalizada. Causas mas comunes de


atrofia: por desuso, por desnervación, por riego sanguíneo disminuido, por nutrición
inadecuada, por perdida de estimulo endocrino, por envejecimiento (atrofia senil) y
por presión.

En todos los casos los mecanismos celulares asociados a la atrofia son idénticos,
resultando en una disminución del tamaño celular por reducción en sus
componentes estructurales. La atrofia puede progresar hasta lesión celular
irreversible y muerte celular. También se puede inducir la apoptosis por las mismas
señales que inducen la atrofia.

Mecanismos de atrofia: Probablemente haya un desequilibrio entre la síntesis


proteica y la proteólisis, con un aumento neto de esta última. La proteólisis puede
producirse ya sea vía lisosomas o vía ubicuitina-proteasomas. En algunos casos
pueden existir vacuolas autofágicas, unidas a la cara citosólica de la membrana
celular, que contienen componentes celulares destinados a la digestión enzimática
luego de su unión a lisosomas. En ocasiones los contenidos de estas vacuolas no
logran ser digeridos y persisten unidos a la membrana en forma de cuerpos
residuales. Un ejemplo de estos cuerpos residuales son los gránulos de lipofucsina,
que le dan al órgano atrofiado, cuando están en cantidades importantes, un aspecto
parduzco (atrofia parda).

METAPLASIA:
Consiste en un cambio reversible mediante el cual un tipo celular adulto (epitelial o
mesenquimal) es reemplazado por otro tipo celular adulto. La más frecuente es la
metaplasia epitelial de columnar a escamosa en tracto respiratorio de fumadores
como respuesta a la irritación crónica.

Otro ejemplo es la metaplasia epitelial de escamosa a columnar , como ocurre en el


esófago de Barret, desencadenado por reflujo de jugo gástrico.
La metaplasia de tejido conectivo es la formación de cartílago, hueso o tejido
adiposo en tejidos que normalmente no los contienen, por ejemplo la formación de
hueso en el músculo (miositis osificante) tras una fractura ósea.
Mecanismos de metaplasia: Es el resultado de la reprogramación de las células
madre que existen en los tejidos normales, o de células mesenquimales
indiferenciadas presentes en el tejido conectivo. Estas células precursoras se
diferencian hacia una nueva vía, en respuesta a citoquinas, factores de crecimiento
y componentes de la MEC en su entorno.

Lesión y muerte celular: aspectos generales

La lesión celular es el resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los


mecanismos de adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a
acontecimientos de adaptación. Puede culminar con la muerte celular.
- Lesión celular reversible: cambios funcionales y morfológicos que pueden
revertirse si se retira el estimulo lesivo. Ej: disminución de fosforilación oxidativa,
depleción del ATP, hinchazón celular por desequilibrio osmótico.

- Lesión irreversible y muerte celular: Cambios irreversibles que indefectiblemente


llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte celular:

1. NECROSIS: Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido


vivo. Se produce cuando hay daño intenso y pérdida en la continuidad de las
membranas. Las enzimas lisosomales pasan al citoplasma digiriendo los
componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE un proceso patológico.

2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la


célula activa enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y
nucleares. No hay pérdida de integridad de la membrana plasmática, y es
desencadenado principalmente por estímulos lesivos que dañan en el ADN. La
apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también forma parte de procesos
normales (embriogenesis).

CAUSAS DE LESION CELULAR

- HIPOXIA: deficiencia de oxigeno, que produce lesión disminuyendo la respiración


aeróbica. Puede estar causada por una falta de oxigenación a nivel pulmonar,
intoxicación con monóxido de carbono (que compite con el oxigeno por la Hb) y,
menos frecuentemente, por anemia grave.

- ISQUEMIA: perdida del riego sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por
obstrucción del drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxigeno, sino también
de nutrientes. Lesiona más rápido que la hipoxia.

- AGENTES FISICOS: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios de


presión súbitos, radiación, descarga eléctrica.

- AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo el oxigeno en concentraciones


muy altas, la sal también en altas concentraciones, o venenos. Algunos fármacos en
concentraciones muy elevadas pueden causar lesión celular, como el paracetamol,
que en casos de intoxicación con el mismo produce necrosis papilar renal y
hepática.

- AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parásitos.

- REACCIONES INMUNOLOGICAS: reacción anafiláctica, reacciones autoinmunes,


etc.
-TRASTORNOS GENETICOS

- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES

Mecanismos de lesión celular

La respuesta celular a diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su


duración e intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo,
estado y adaptabilidad de la célula.

Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son:


- Respiración celular aeróbica --> síntesis de ATP
- Integridad de membranas celulares
- Síntesis de proteínas
- Citoesqueleto
- Integridad del genoma y del aparato genético

DEPLECION DE ATP

La síntesis disminuida de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones


hipoxicas y/o químicas (toxicas).

Al disminuir el oxigeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así


también se detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP
disponible trae como consecuencia:

- disminución de la Na+/K+ ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --


> entrada de agua a la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo
endoplasmico.
- Aumento de la glucólisis anaeróbica --> acumulación de acido láctico y fosfatos
inorgánicos (por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular --> disminución
de la actividad de muchas enzimas celulares.
- Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y
salida de Ca++ desde el RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina
dependientes.
- Desprendimiento de ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y
plegamiento erróneo de las proteínas desplegadas.

DAÑO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden lesionarse por:
- Aumento del Ca++ intracelular
- Estrés oxidativo
- Degradación de fosfolipidos por PLA2 y esfingomielina
- Productos de degradación de lípidos como ácidos grasos libres y ceramida.

El daño mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transición a la


permeabilidad mitocondrial , en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros
estadios pero se hace permanente si el estimulo lesivo continua. Al aumentar la
permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+ (fuerza protón motriz) y se
detiene la fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de moléculas de
Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO


El aumento de la concentración de Ca++ citosolico produce la activación de
enzimas dependientes de calcio-calmodulina como:
- ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP
- Fosfolipasas, que degradan fosfolipidos dañando las membranas
- Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto
- Endonucleasas, que dañan la cromatina

ESTRÉS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los
que los depuran. Los RL pueden iniciarse por:
- Absorción de radiación
- Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos
- Reacciones redox de procesos normales
- Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton)
- Producción de ON que puede actuar como RL

Los efectos de los RL en la célula son:


- Peroxidacion de lípidos de membrana con formación de lipofucsina
- Modificación oxidativa de proteínas
- Lesiones en el ADN

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:


Causados por la disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de
Ca++ , así como por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y
agentes físicos y químicos.
Los mecanismos que contribuyen al daño de la membrana son:
- Disfunción mitocondrial --> disminución de síntesis de fosfolipidos
- Perdida de fosfolipidos por acción enzimática
- Anormalidades del citoesqueleto
- Especies reactivas del oxigeno
- Productos de descomposición de lípidos con acción detergente

El daño en la MMI y el daño en la membrana plasmática son responsables del


desequilibrio osmótico de la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos
iones sino también la pérdida de componentes esenciales de la célula como
enzimas, proteínas estructurales y demás compuestos. Además, la lesión de las
membranas de los lisosomas produce la liberación de las enzimas lisosomales al
citoplasma. Estas enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas,
glucosidasas y catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión
enzimática de los componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis.

Lesión celular reversible e irreversible

Todos los defectos recién comentados son reversibles si se retira el estimulo que los
produce, pero hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las
células traspasen el umbral hacia la lesión irreversible. Esto se asocia con un gran
daño en todas las membranas, hinchazón de los lisosomas y vacuolizacion de las
mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP.

Dos fenómenos caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de


revertir la disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos
trastornos en la función de membrana.

Morfología de la lesión y necrosis celulares

Existe un periodo de tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos


por este. Las manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan mas en
desarrollarse que las del daño reversible. Por ejemplo, la tumefacción celular
(reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin embargo, los cambios
producidos por lesión irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la
isquemia total, aunque realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min.

LESION REVERSIBLE:

Hay dos patrones de lesión celular reversible:


- Tumefacción celular: se da cuando la célula no puede mantener la homeostasis
hidroelectrolítica por pérdida de la función de bombas en membrana. Es la primera
manifestación de casi todas las formas de lesión celular. Macroscópicamente se ve
solo cuando afecta a muchas de las células del órgano, y produce palidez, turgencia
y aumento de peso del órgano. Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas
claras (segmentos distendidos y desprendidos del RE)
- Cambio graso: Ocurre en la lesión hipoxica y distintas formas de lesión toxica y
metabólica. Se manifiesta como pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas
cargadas de lípidos. Este tipo de cambio afecta principalmente a órganos implicados
en el metabolismo de lípidos (hígado y corazón).

Los cambios estructurales de la lesión reversible incluyen:


- Alteraciones de la membrana plasmática: protusiones, borrado y distorsión de
microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones
intercelulares.
- Cambios mitocondriales: hinchazón y aparición de densidades amorfas ricas en
fosfolipidos.
- Dilatación del RE: con desprendimiento y degradación de polisomas.
- Alteraciones nucleares: con desagregación de elementos granulares

NECROSIS:
Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en el tejido vivo, producidos
por acción enzimática. Si las enzimas son enzimas lisosomales de la misma célula
lesionada el proceso se denomina AUTOLISIS, y ocurre en tejido fuera de un
contexto vivo (por ejemplo, si una muestra de biopsia se deja sin fijar esta sufrirá
autolisis). Casi siempre en la necrosis el daño enzimático es producido por enzimas
liberadas por leucocitos o por agentes infecciosos (toxinas). Las células necróticas
pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan
causando lesión en los tejidos circundantes (inflamación).

Las células necróticas presentan:


- Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el ARN
citoplasmático y por la alta unión de la eosina a proteínas desnaturalizadas en
citoplasma.
- Apariencia homogénea: por perdida del glucógeno
- Citoplasma vacuolado: por digestión de organelas citoplasmáticas.
- Discontinuidad de membrana, dilatación de mitocondrias y figuras de mielina
intracitoplasmaticas.
- Cambios nucleares, en tres patrones:
a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensación del
ADN.
c) Cariorrexis: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren
fragmentación hasta (luego de 1-2 días) desaparecer por completo.
Las células muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas
denominadas figuras de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras
células o degradadas a ácidos grasos, que se calcifican y forman jabones de calcio.

Patrones morfológicos de necrosis:


- NECROSIS DE COAGULACION: el patrón primario es la desnaturalización de
proteínas. Implica la conservación del contorno básico de la célula coagulada. Se
presume que el descenso del pH (causado por la lesión) no solo desnaturaliza
proteinas estructurales sino también enzimas, evitando la digestión celular. Es
característica de muerte hipoxica en todos los tejidos, excepto en cerebro.
- NECROSIS POR LICUEFACCION: se da por digestión enzimática dominante.
Característica de infecciones bacterianas focales y de muerte hipoxica en cerebro.
Se digieren por completo las células muertas. El tejido se transforma en líquido
viscoso. Si el proceso comenzó con inflamación aguda, este líquido se denomina
pus.
- NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulación (necrosis de
coagulación + bacterias), se da en focos de infección tuberculosa. Al microscopio
óptico se ven residuos granulares amorfos compuestos por células fragmentadas,
coaguladas y residuos granulares (detritus celulares) rodeados por un reborde
inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular esta totalmente alterada.
- NECROSIS GRASA: en áreas de destrucción grasa por acción de lipasas activas
liberadas, generalmente en páncreas y en cavidad peritoneal. Ocurre en la
pancreatitis aguda, en donde hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas,
que licuan la membrana de células adiposas y degradan TAG, con liberación de AG
libres. Estos se combinan con calcio produciendo saponificación de la grasa
(jabones de calcio, visibles macroscópicamente). Microscópicamente esto se ve
como focos de células grasas necróticas con contornos borrosos, con depósitos
basofilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.

Ejemplos de lesión y necrosis celulares


LESION ISQUEMICA E HIPOXICA:
Es el tipo mas frecuente de lesión celular.
- HIPOXIA: disminución de la disponibilidad de oxigeno por cualquier causa (baja
[Hb], baja sat Hb). La producción de energía puede continuar por la vía de la
glucólisis anaeróbica.
- ISQUEMIA: disminución del riego sanguíneo (por obstrucción arterial, disminución
brusca de la PA, hemorragia, obstrucción del drenaje venoso). Como se
compromete el suministro de sustratos para la glucólisis, una vez que estos se
consumen se detiene la generación de energía.

LESION POR ISQUEMIA – REPERFUSION:


A veces, cuando el riego se restaura en células que previamente estuvieron en
isquemia pero no han muerto, la lesión se exacerba paradójicamente y se acelera,
produciéndose la perdida de células además de las que están irreversiblemente
dañadas. La muerte celular se produce tanto por necrosis como por apoptosis. Los
mecanismos por los que esto sucede son los siguientes:
- Generación aumentada de radicales libres por la reoxigenacion: ya sea por
reducción incompleta de oxigeno por mitocondrias dañadas o por daños en sistemas
antioxidantes.
- Especies reactivas del oxigeno pueden favorecer el cambio de permeabilidad de
membrana mitocondrial.
- Activación de la vía del complemento: durante la isquemia se pegan moléculas de
IgM a componentes necróticos, y durante la reperfusión las proteínas del
complemento se unen a estas IgM produciendo lesión e inflamación.

LESION QUIMICA:
Los agentes químicos producen daño por dos mecanismos:
- Directamente, combinándose con algún componente celular critico (Ej.: cianuro
unido a citocromo oxidasa)
- Indirectamente, por transformación a metabolitos tóxicos mediante reacciones
catalizadas por enzimas como el Cit p450 (Ej.: el paracetamol metabolizado por Cit
p450 se transforma en NABQ, que es toxico y se metaboliza interactuando con
GSSH. Si se agota el GSSH y el NABQ se acumula produciendo daño hepático).

Apoptosis
Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula destinada a
morir activa enzimas que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y
nucleares. La membrana permanece intacta pero cambia su composición para ser
reconocida por los fagocitos. Al no escaparse los contenidos intracelulares no
produce inflamación.

CAUSAS DE APOPTOSIS:
Puede ocurrir en condiciones fisiológicas (durante la embriogénesis, involución de
tejidos por cese de estímulo hormonal, muerte de células que ya cumplieron su
funcion, eliminacion de linfocitos autorreactivos, muerte celular inducida por LT CD8
citotóxicos) o en condiciones patológicas (muerte celular por estímulos lesivos,
lesion celular por virus, atrofia patológica de tejidos)

MORFOLOGIA:
- Encogimiento celular, citoplasma denso
- Condensación de la cromatina periféricamente, debajo de la membrana nuclear
- Formación de protusiones citoplasmáticas que al sufrir fragmentacion forman los
cuerpos apoptóticos
- Fagocitosis de cuerpos apoptóticos por macrófagos y digestión en sus lisosomas.
Las celulas adyacentes migran para ocupar el lugar de la celula apoptotica. La
apoptosis generalmente afecta acélulas aisladas o a pequeñas agrupaciones
celulares, y siempre se mantiene la continuidad de la membrana plasmática.

CARACTERISTICAS BIOQUIMICAS DE LA APOPTOSIS:

- Escición protéica: hidrólisis de proteínas implicadas en la activación de las


caspasas.
- Fragmentación de ADN: en fragmentos pequeños, que luego son atacados por
endonucleasas que realizan escición internucleosomal, formando fragmentos de 180
a 200 pares de bases.
- Reconocimiento fagocítico: expresión de fosfatidil-serina en la cara externa de la
membrana plasmática.

APOPTOSIS
1. FASE DE INICIACION:
-Vía Extrínseca (iniciada por receptor): interviene el receptor de muerte celular en
superficie celular. Este receptor tiene un dominio citoplasmático implicado en la
interacción proteína-proteína, llamado dominio de muerte. Ej. Receptor Fas (CD95).

Cuando FasL se une a 3 o mas receptores Fas (uniones cruzadas) los dominios de
muerte de estos receptores forman un sitio de union para una proteina adaptadora
que tambien tiene un dominio de muerte denominado FADD. El FADD se une a su
vez a una forma inactiva de la proteina Caspasa 10 (u 8) que realiza una escicion
autocatalitica activandose y activando a otras caspasas tambien por clivaje. Asi se
produce una cascada de activacion de caspasas que median la fase de ejecucion.
-Via Intrinseca (mitocondrial): se da por aumento en la permeabilidad de la MMI
con liberacion al citoplasma de moleculas pro-apoptoticas. Estas moleculas son de
la familia de proteinas Bcl-2 (las principales son Bcl-2 y Bcl-x). Estas proteinas,
cuya sintesis es estimulada por factores de crecimiento, residen normalmente en
las membranas mitocondriales y en el citoplasma. En estado de stress, estas
proteinas se pierden de la MM y son reemplazadas por otras moleculas de la misma
familia, pero que son pro-apoptoticas (Bak y Bax).
Al disminuir los niveles de Bcl-2 y Bcl-x en MMI, su permeabilidad aumenta y se
escapa citocromo c. Este en el citosol se une a la proteina APAF 1, y el complejo
citocromo c – APAF1 activa a la caspasa 9.

2. FASE DE EJECUCION:
Mediada por la cascada proteolitica por caspasas. Estas existen como pro-enzimas
en citosol, y se activan por la fase de iniciacion. No solo pueden clivarse unas a
otras, sino que tambien autocataliticamente. Las caspasas escinden el citoesqueleto
y la matriz nuclear y escinden un inhibidor de una ADNasa citoplasmatica, que se
activa y escinde el ADN (escicion internucleosomal).

3. ELIMINACION DE CELULAS MUERTAS:


- Secrecion de factores solubles por celulas apoptoticas que reclutan fagocitos
- Expresion en membrana de moleculas que facilitan el reconocimiento por fagocitos
(fosfatidil-serina).

Respuestas subcelulares a la lesion

CATABOLISMO LISOSOMAL:- Heterofagia: digestion lisosomal de material


ingerido de la MEC. Es frecuente en fagocitos profecionales (neutrofilos y
macrofagos).
- Autofagia: digestion lisosomal de los propios componentes de la celula. Las
organelas y porciones del citosol son secuestradas en el citoplasma en una vacuola
autofagica, formada por regiones del RER libre de ribosomas. Luego la vacuola se
une a un lisosoma para formar un autofagosoma. La autofagia es frecuente en
eliminacion de organelas viejas o dañadas y en remodelacion celular para la
diferenciacion. Esta pronunciada en celulas atroficas.
Las enzimas lisosomales pueden degradar la mayoria de las celulas e HdC, pero hay
algunos lipidos que no. Los lisosomas con residuos no digeridos pueden quedar
dentro de la celula como cuerpos residuales o pueden expulsarse. Los granulos de
lipofucsina derivan de la peroxidacion de lipidos intracelular.
HIPERTROFIA DEL REL:
El REL esta implicado en el metabolismo de distintos productos quimicos. Las
celulas expuestas a estos productos muestran hipertrofia del REL.

ALTERACIONES MITOCONDRIALES:
En algunas patologias, las mitocondrias pueden estar aumentadas o disminuidas en
tamaño o en cantidad (Ej. Disminucion del tamaño mitocondrial en celulas
atroficas).

ANOMALIAS CITOESQUELETICAS:
Pueden producir: defectos en la locomocion celular, en la funcion celular, en
movimientos intracelulares de organelas y/o acumulacion intracelular de elementos
fibrilares.

Acumulos intracelulares
Tipos de sustancias acumuladas: componentes celulares normales, componentes
anormales o pigmentos.
Los procesos que dan lugar a acumulacion intracelular anormal pueden ser:
- Una sustancia endogena normal producida a un ritmo normal o aumentado pero el
metabolismo es inadecuado para eliminarla (ej. Higado graso)
- Una sustancia endogena normal o anormal se acumula por defectos geneticos o
adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecion.
- Una sustancia exogena anormal se deposita y acumula por ausencia en la celula
de la maquinaria necesaria para degradarla y/o transportarla a otro lugar.

LIPIDOS:
1. CAMBIO GRASO (ESTEATOSIS): acumulos anormales de TAG en celulas
parenquimatosas. Generalmente se ve en higado, pero tambien en corazon,
musculo y riñon.
Causas: toxinas, hipoxia, malnutricion proteica, DBT, anoxia. Puede ser el resultado
de defectos en cuaquiera de los eventos desde la entrada del AGL al higado hasta la
salida de las lipoproteinas.
MORFOLOGIA: vacuolas claras dentro de las celulas. Tecnicas especiales para
diferenciarlas de vacuolas con agua: sudan (tiñe grasas de rojo). En higado graso,
el organo se agranda y se hace amarillo. La degeneracion grasa empieza con
desarrollo de vacuolas (liposomas) ligadas a la membrana del RE. Al crecer se
fusionan formando grandes gotas que desplazan al nucleo.
2. COLESTEROL Y ESTERES DE COLESTEROL: se ve en procesos como:
- Ateroesclerosis
- Xantomas: acumulacion intracelular en macrofagos, formando celulas espumosas
que se acumulan en grupos en tejido coectivo subepitelial de la piel y en tendones,
formando tumores.
- Inflamacion y necrosis
- Colesterolosis
- Enfermedad de Niemman-Pick tipo C: acumulacion de colesterol en terminales
axonicas.

PROTEINAS:
Gotitas eosinofilicas, vacuolas o agrupados en citoplasma. Tambien pueden
acumularse en MEC.
Causas: - Gotitas de reabsorcion en tubulos renales, que se ven en patologias con
proteinuria. Se ven como gotitas hialinas en citoplasma.
- Sintesis en exceso de proteinas secretoras normales. El REG se distiende
produciendo inclusiones eorisofilicas llamadas cuerpos de Russell.
- Defectos en plegamiento pueden producir defectos en transporte y secrecion,
estrés del RE y agregacion de proteinas anormales.

CAMBIO HIALINO

GLUCOGENO:
Se ve en pacientes con anomalias en metabolismo de HdC. Las masas de glugogeno
se ven como vacuolas claras en el citoplasma.

PIGMENTOS:
- Exogenos: el mas frecuente es el carbon. Al inhalarse, es fagocitado por
macrofagos alveolares y transportado a linfaticos regionales. Esta acumulacion
ennegrece los pulmones (antracosis) y los ganglios afectados. Otro ej: tatuajes.
- Endogenos: La lipofucsina es resultado de la peroxidacion de lipidos. Es insoluble.
Delata la lesion por RL. No es lesiva. Otro pigmento endogeno es la hemosiderina,
que deriva de la Hb. Es color amarillo-dorado. Es la forma de almacenamiento de
hierro en las celulas. El hierro se une a apoferritina y forma ferritina. Si hay exceso
de hierro, la ferritina forma granulos de hemosiderina.
Hemosiderosis: deposito de hemosiderina en muchos organos y tejidos por
sobrecarga de hierro. Se da en aumento de la absorcion intestinal de hierro,
anemias hemoliticas y transfusiones.

Calcificacion patologica
Es un deposito anormal de Ca en tejidos, junto con Mg, Fe y otras sales en menor
cantidad.

CALCIFICACION DISTROFICA: se ve en zonas de necrosis. Consiste en formacion


de minerla de fosfato calcico cristalino en forma de apatita. Se produce en dos
fases:
- Iniciacion: en espacio IC se inicia en mitocondrias de celulas muertas o en vias de
muerte que acumulan Ca. En espacio EC comienza en fosfolipidos que se
encuentran en vesiculas ligadas a la membrana que derivan de celulas
degeneradas. Ej: Ateromas calcificados.

CALCIFICACION METASTASICA: puede ocurrir en tejidos normales siempre que


haya hipercalcemia. Afecta principalmente a tejidos intersticiales de mucosa
gastrica, riñon, pulmones, arterias sistemicas y venas pulmonares. Todos estos
tejidos pierden acido--> formacion de un compartimiento alcalino que favorece el
deposito de Ca.

Hay 4 causas principales:


- Hiperparatiroidismo (aumento de resorcion osea)
- Destruccion de tejido oseo
- Trastornos relacionados con vitamina D
- Insuficiencia renal (retencion de fosfato --> hiperparatiroidismo secundario)

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