[Teoría de la adicción por sensibilización al incentivo]
La mayoría de personas consumen algún tipo de droga potencialmente adictiva a lo
largo de su vida (por ejemplo, alcohol). Sin embargo, solo unos pocos se vuelven adictos. La adicción implica un patrón patológico de comportamientos de búsqueda e ingesta compulsiva de droga, el cual ocupa una extraordinaria parte de tiempo que la persona dedica a sus actividades cotidianas, así como de sus pensamientos, y que perdura a pesar de las consecuencias negativas que esta situación puede acarrearle. De igual modo, los adictos encuentran muy difícil reducir o acabar con el uso de una droga, incluso cuando desean hacerlo. Finalmente, hay que señalar que los adictos presentan una alta vulnerabilidad a la recaída incluso tras periodos largos de abstinencia y la desaparición de los síntomas de la retirada. De este modo, una de las cuestiones principales en la investigación en adicción es: ¿qué mecanismo es el responsable de la adquisición de la adicción en estos individuos? Durante los últimos 20 años se ha asentado la idea de que las drogas cambian el cerebros de los adictos de forma compleja y persistente. Tan persistente que perduran más allá que otros asociados con la tolerancia y la retirada. Es importante identif icar los cambios cerebrales que causan la transición a la adicción desde el uso recreativo o esporádico de las drogas, así como los aspectos relacionados que hacen a los individuos especialmente sensibles a este cambio. Los cambios cerebrales permanentes inducidos por drogas alteran buen número de procesos psicológicos, resultando en varios síntomas de la adicción. Sugerimos en la teoría a la sensibilización del incentivo, originalmente publicada en 1993, que el cambio psicológico más importante de estos que se producen es una sensibilización, o hipersensibilización al incentivo de los efectos motivacionales de las drogas y los estímulos asociados a éstas. La sensibilización al incentivo produce un sesgo en el procesamiento atencional hacia los estímulos asociados con la droga y una motivación patológica por ésta (deseo compulsivo). Cuando esto se combina con un control ejecutivo empobrecido sobre la conducta, la sensibilización al incentivo desemboca en los síntomas centrales de la adicción. La sensibilización al incentivo ha desencadenado considerable interés en los últimos 15 años y, por eso mismo, pensamos que merecía la pena actualizar nuestra perspectiva. Presentamos aquí una breve e idiosincrásica revisión de esta visión de la adicción y algunos recientes asuntos emergentes.
¿Qué es la teoría de la sensibilización y cuál es el papel del aprendizaje?
La tesis central de la teoría de la sensibilización al incentivo es que la exposición repetida a drogas potencialmente adictivas es capaz, en sujetos susceptibles y bajo determinadas circunstancias, de alterar de forma persistente células y circuitos cerebrales normalmente destinados a la normal regulación de la atribución de la saliencia a los estímulos, un proceso que se encuentra dentro del comportamiento motivado. La naturaleza de estas neuroadaptaciones es lograr la hipersensibilización (sensibilización) de estos circuitos, de forma que resulta en una atribución patológica de los niveles de saliencia de incentivo a la droga y los estímulos asociados con ella. La persistencia de la sensibilización al incentivo permite que la motivación patológica se alargue por años, incluso después de un consumo discontinuo. La saliencia de incentivo sensibilizada pude manifestarse a nivel conductual tanto de forma implícita (como deseo inconsciente) como explícita (craving), según las circunstancias. Finalmente, la focalización en la droga en adictos particulares se produce por una interacción entre mecanismos de saliencia del incentivo y mecanismos de aprendizaje asociativo que normalmente dirigen la motivación hacia objetivos específicos apropiados. El aprendizaje determina el objeto del deseo, pero es importante señalar que el aprendizaje per se no es suficiente para la motivación patológica del consumo. Así, argumentamos que la motivación patológica surge de la sensibilización de los circuitos cerebrales que median los procesos de incentivo motivacional en el condicionamiento pavloviano (por ejemplo, la sensibilización al incentivo). De cualquier forma, es importante enfatizar que los procesos de aprendizaje asociativo pueden modular la expresión de la sensibilización neural en el comportamiento en lugares o momentos determinados (y no en otros), así como guiar la dirección de la atribución incentival. este es el motivo por el que la conducta sensibilizada es generalmente expresada solo en contextos en los que se ha experimentado un contacto con la droga previamente, y puede reflejar el funcionamiento de un mecanismo de tipo "preparación al contexto". El aprendizaje quizá pueda ser visto como una capa puesta sobre procesos básicos de sensibilización en una moda "top-down", similar a cómo el aprendizaje regula la expresión de cada proceso motivacional no asociativo, como el dolor o el estrés. El control contextual sobre la expresión de sensibilización proporciona un mecanismo adicional que da cuenta de por qué los adictos "quieren" drogas más particularmente cuando se encuentran en contextos asociados con ella. Finalmente, extendiéndose sobre el foco asociativo del deseo en las drogas diana, la sensibilización al incentivo puede en ocasiones extrapolarse de animales a humanos hacia otros blancos, como comida, sexo, juego... Como ejemplo, el tratamiento con medicación dopaminérgica en algunos grupos de pacientes puede llevar a un síndrome de desregulación dopaminérgica, el cual se manif iesta no solo mediante conductas de uso compulsivo de drogas, sino también a veces en forma de juego patológico, hipersexualidad, atracones o estereotipia.
a) Sensibilización al incentivo: más que mero aprendizaje.
Es frecuente referirse a la adicción como un trastorno de aprendizaje, pero pensamos que esta descripción es demasiado estrecha para albergar la realidad. El aprendizaje es solo una parte del proceso y, probablemente, no la que más contribuye a la búsqueda patológica de sustancias. La "hipótesis del aprendizaje" más influyente sugiere que las drogas promueven el aprendizaje de fuertes asociaciones automatizadas de estímulo-respuesta; hábitos. Y supone que la propia naturaleza de los hábitos confiere la compulsividad al comportamiento. Sin embargo, es difícil imaginar cómo cualquier influencia de las drogas sobre los procesos de aprendizaje puede hacer que aporten por sí solos esta compulsividad, a menos que incluya un componente motivacional adicional, cosa que los hábitos E-R no poseen. ¿Realmente se convierten los hábitos automatizados de E-R en compulsividad por el mero hecho de estar profundamente arraigados en los individuos? Tenemos dudas. Los fuertes hábitos E-R no desembocan necesariamente en un comportamiento compulsivo: actividades como atarse los zapatos, lavarse los dientes, etc., no son ejecutados de manera compulsiva por la mayoría de la gente, incluso después de haberlos automatizado y realizado más de 10000 veces. Procesos motivacionales adicionales parecen necesarios par explicar por qué un adicto que se levanta por la mañana sin droga, invierte el día realizando una serie de complejos comportamientos, en ocasiones novedosos, como estafar, robar o negociar, con el único fin aparente de lograr droga. Los adictos hacen lo que tienen que hacer y van donde haga falta ir, incluso si son necesarias acciones o formas que no se han practicado antes. Ese comportamiento tan focalizado y flexible muestra una motivación patológica que no puede ser explicada acudiendo a hábitos de E-R. De hecho, siguiendo estrictamente la teoría sobre los hábitos, el adicto requeriría, una vez levantado por la mañana sin droga, iniciar automáticamente la misma secuencia de acciones habituales que le llevaron previamente a conseguir la sustancia, independientemente de que estas acciones fueran o no efectivas en cada momento. No obstante, los adictos en el mundo real no son autómatas E-R; son, si cabe, bastante eficientes. Por otro lado, es obvio que los hábitos probablemente contribuyen a la automatización de conductas y rituales que participan en el consumo de droga, una vez obtenida, y se ha visto que el tratamiento con drogas facilita el desarrollo de hábitos en animales, quizá mediante la acción del estriado dorsal. También notamos que los hábitos podían ser especialmente prominentes en experimentos estándar de auto-administración con animales, donde solo tras la ejecución de una respuesta (por ejemplo, presionar una palanca) cientos de veces en un entorno empobrecido se consigue una administración de la sustancia. Así, creemos que los estudios sobre cómo se produce la adquisición de hábitos puede aportar importante información sobre la regulación de la conducta de consumo de sustancias en adictos, aunque no sea este el problema principal de la adicción.
b) Relación entre la sensibilización al incentivo y la disfunción cognitiva.
La teoría de sensibilización al incentivo se centra en los cambios por sensibilización inducida en los procesos de incentivo motivacional y los cambios cerebrales relacionados, pero hemos de reconocer que otros cambios cerebrales contribuyen de forma igualmente importante a la adicción, entre los que se podría incluir el daño o la disfunción en los mecanismos corticales que subyacen la toma de decisiones y la valoración de alternativas. Varios estudios han documentado que los cambios en las funciones ejecutivas, incluido cómo se produce esta valoración de las alternativas y decisiones, tienen lugar en los adictos y animales. Estamos de acuerdo que la discapacidad del control ejecutivo juega un importante papel en la elección de opciones equivocadas relacionadas con drogas, especialmente cuando se combina con un incentivo motivacional patológico por la sustancia inducido por una sensibilización al incentivo.
¿Qué es sensibilización?
Es sencillo pensar a partir de la literatura que la sensibilización conductual es
equivalente a la sensibilización de la actividad motora, pero la locomoción es solamente uno de los muchos efectos psicomotores de las sustancias que se experimenta durante la sensibilización, muchos de ellos identif icables por separado. Es importante recordar que en este contexto la palabra sensibilización simplemente se refiere a un incremento del efecto de la droga causado por la administración repetida de la sustancia. Lo que es crítico para la teoría de sensibilización al incentivo no es la sensibilización locomotora, ni siquiera la sensibilización psicomotora, sino la sensibilización al incentivo. En la medida que se piensa que la sensibilización refleja la asociación de los circuitos cerebrales relacionados con el incentivo, como los sistemas dopaminérgicos mesotelencefálicos, la sensibilización psicomotora puede ser utilizada como evidencia (aunque indirecta) para la hipersensibilidad en la circuitería motivacional relevante. Pero es esta hipersensibilidad en este circuito motivacional, no el circuito de locomoción, el que contribuye principalmente al deseo del adicto por la droga. a) Evidencia directa para la sensibilización al incentivo ¿Qué evidencia existe para este postulado de la teoría de la sensibilización al incentivo que dice que el uso repetido de una sustancia sensibiliza sustratos neurales responsables de la atribución de la saliencia a los estímulos relacionados con la recompensa? En primer lugar, la exposición previa a un número de sustancias de abuso incrementa los efectos reforzantes de las drogas, medido mediante varios paradigmas conductuales. Tal sensibilización facilita la adquisición posterior de la conducta auto- administrativa de droga, preferencia condicionada de lugar asociada a una sustancia y motivación a trabajar por la sustancia, como indica el punto de equilibrio en programas de ratio progresiva. Evidencia más específica para la sensibilización al incentivo viene de estudios diseñados para evaluar más directamente los cambios inducidos por drogas en la saliencia atribuida a los estímulos relacionados con recompensa, y para excluir explicaciones alternativas para los incrementos en las conductas reforzadas basadas en hábitos, etc. Los estímulos adquieren su valor de incentivo tras su asociación con una recompensa, y los "estímulos condicionados" (EC) que han adquirido saliencia de incentivo comparten tres características fundamentales: 1) Pueden resultar apetitivos, con lo que estimulan una respuesta de aproximación (se convierten en deseables), activándose como "imanes motivacionales" (mensurable mediante conductas aproximatorias por condicionamiento pavloviano o "rastreo de señal"); 2) Pueden vigorizar acciones en curso mediante claves que inicien un deseo asociado a una recompensa incondicionada (mensurable por transferencia instrumental pavloviana); y 3) Pueden actuar como reforzadores en sí mismos, reforzando la adquisición de nuevas respuestas instrumentales (mensurable por refuerzo condicionado). Así, la evidencia más directa para la sensibilización al incentivo proviene de estudios que muestran que la sensibilización psicomotora desarrollada hace tiempo por el consumo favorece las tres características de los estímulos de incentivo: la conducta aproximatoria por condicionamiento pavloviano, la trasnferencia instrumental pavloviana y el refuerzo condicionado. Debería ser mencionado, no obstante, que en muchos estudios sobre sensibilización al incentivo, el emparejamiento con reforzadores naturales (normalmente, comida o agua), no una sustancia como recompensa, fue lo que se utilizó para transferir al EC las propiedades motivacionales de incentivo. Es difícil dirigir la cuestión sobre la forma en que la sensibilización previa facilita de manera directa las propiedades recompensantes de los estímulos asociados con la droga en los experimentos con animales porque en el emparejamiento de un estímulo con la administración de una sustancia, ésta puede producir sensibilización por sí sola. De hecho, se ha señalado muy recientemente que una clave emparejada con una dosis según el modo pavloviano puede llegar a elicitar una aproximación hacia sí misma. En este sentido, es importante un estudio reciente en el que se halló que la sensibilización por cocaína facilitaba los efectos del refuerzo condicionado de un estímulo asociado a la cocaína de manera consistente con la sensibilización al incentivo. Por supuesto, el hecho de que pacientes con Síndrome de desregulación dopaminérgica (DDS) deseen drogas de manera patológica es también consistente con el concepto de sensibilización al incentivo. Sin embargo, esta es un área que requiere mucha más investigación. Otra forma de acercarse al modo en que la sensibilización al incentivo ocurre es abordar la cuestión desde le punto de vista del cerebro. Esto es, ¿incrementa la sensibilización la actividad neural en los sistemas cerebrales que codif ican el valor del incentivo de un estímulo reforzante? Multitud de estudios revelan que sí. Por ejemplo, la sensibilización por anfetamina en ratas incrementa tasas de disparo específicas de neuronas de estructuras mesolímbicas que codif ican la saliencia del incentivo de un EC reforzante. En humanos, el tratamiento continuado con anfetaminas muestra una liberación sensibilizada de dopamina estimulada por anfetaminas en el estriado ventral, incluso un año después del último tratamiento, así como una sensibilización en la liberación de dopamina en pacientes con DDS. En conclusión, incluso sin estar seguros en este punto sobre cuál de los muchos cambios ocurridos en el cerebro provocan exactamente la sensibilización, sugerimos que la evidencia proporcionada arriba, indica que, tal y como se esperaba, la exposición repetida a sustancias altera la conducta, procesos psicológicos y estructuras cerebrales, resultando una evidencia primaria para la tesis.
¿Ocurre la sensibilización en los humanos?
Una crítica que se escuchó frecuentemente sobre la teoría de sensibilización al
incentivo durante la primera década fue que no había evidencia de que los humanos mostraran estos cambios neurales o conductuales de sensibilización. En cualquier caso, en los últimos años, multitud de estudios han demostrado ambos. Por supuesto, incluso antes se reconocía que los humanos mostraban sensibilización a la paranoia inducida por los efectos simpaticomiméticos e inductores de estereotipia de las sustancias psicoestimulantes, aunque la relevancia de este hecho para la saliencia de incentivo no estaba muy reconocida. Es interesante, de este modo, que un mecanismo de sensibilización a la saliencia de incentivo se propusiera como parte integrante de la psicosis por estimulantes en la esquizofrenia. En resumen, considerando la evidencia en humanos de la sensibilización al incentivo, la administración repetida intermitente de anfetamina en humanos puede producir sensibilización conductual persistente, especialmente a dosis altas. Asimismo, en los drogadictos la atención presenta un sesgo hacia las claves visuales asociadas con drogas a un nivel inmediato e implícito, como ha sido medido por eye-tracking, como si las claves de la droga fueran más atractivas y la atención fuera atrapada de forma consistente con la sensibilización al incentivo. Evidencia neural sobre la sensibilización también se ha descrito recientemente en humanos, como se ha mencionado antes. Administración repetida intermitente de anfetamina causa sensibilización en la liberación de dopamina en humano, incluso cuando se realiza la prueba con droga un año después, y las claves de la sustancia también elicitan una fuerte respuesta dopaminérgica en las mismas estructuras cerebrales de refuerzo relacionadas. Interesantemente, una respuesta dopaminérgica sensibilizada similar ocurre en pacientes de Parkinson tratados con L-Dopa. En estos pacientes, la L-Dopa induce inusuales niveles de liberación de dopamina en el estriado ventral similar a la sensibilización. Comportamentalmente, los pacientes con DDS toman sustancias dopaminérgicas en niveles excesivos y de manera compulsiva, y muestran otros comportamientos compulsivos como apuestas y punding. Quizá más interesante sea el incremento de la liberación de dopamina está asociado con un incremento de las tasas de deseo de la sustancia, pero no con su atractivo, en los pacientes que toman excesivas cantidades de la sustancia. Todos estos efectos son consistentes con la sensibilización al incentivo, y de hecho son muy difíciles de explicar acudiendo a otras propuestas sobre la adicción. De cualquier modo, se debe reconocer que la literatura actual está llena de resultados contradictorios sobre los cambios dopaminérgicos en los adictos. Por ejemplo, se ha informado que cocainómanos desintoxicados muestran actualmente un descenso en la liberación evocada de dopamina, más que un incremento de la sensibilización como el descrito antes. Aun así, estos informes han de ser interpretados con precaución, porque muchas variables interactuan de formas muy complejas para determinar la forma en que la sensibilización se expresa en un particular lugar o momento. Particularmente, como discute Leyton (2007), el papel del contexto es crucial en la apertura de la expresión de la sensibilización en general, y así para el incremento de la sensibilización en la liberación de dopamina. Estudios con animales han mostrado que la expresión de la sensibilización está fuertemente modulada por el contexto en el que son administradas las drogas (Robinson et al. 1998), y al parecer los humanos son incluso más sensibles a los contextos psicológicos (Leyton, 2007). Por ejemplo, la sensibilización y el incremento de la liberación de dopamino no son típicos en los animales si son puestos a prueba en contextos donde la droga no se ha experimentado previamente (Fontana et al. 1993; Anagnostaras & Robinson 1996; Duvachelle et al. 2000). Así pues, basándose en la literatura animal, no debería esperarse que la drogadicción en humanos mostrara sensibilización conductual o sensibilización en la liberación de dopamina si el entorno en el que son expuestos a una prueba con droga (por ejmeplo, un escáner) es dramáticamente diferente al contexto en el que las dorgas se han consumido previamente. Es notable que en la mejor de las demostraciones de la sensibilización de la liberación de dopamina en humanos los investigadores tomaran cuidado de mantener el contexto similar dando tratamientos con sustancias sensibilizadoras en los mismos contextos que luego usarían para realizar las pruebas (el escáner; Borleau et al. 2006). Así, en estudios futuros, el contexto ha de ser considerado previamente a asumir que lo que se observa en el laboratorio refleja lo que ocurre cuando los adictos consumen sustancias en su ambiente natural. Finalmente, es también importante no medir la senisbilización demasiado pronto tras la interrupción del consumo, sino más bien esperar hasta que la tolerancia se haya reducido, tanto porque la tolerancia puede enmascarar la expresión de la sensibilización como porque la sensibilización se expresa mejor tras un periodo de "incubación" (Robinson & Becker 1986; Dalia et al. 1998). Otro hallazgo en humanos que parece consistente con la sensibilización es que los cocainómanos presentan menores niveles de receptores de dopamina D2 en el estriado incluso después de una larga abstinencia (Volkow et al. 1990; Martínez et al. 2004). Esto sugiere un estado hipodopaminérgico más que un estado sensibilizado (Volkow et al. 1994). Sin embargo, de nuevo estos resultados han de tomarse con precaución. En primer luar, los tratamientos psicoestimulantes en ratas, incluídos los de autoadministración de cocaína, causan supersensibilidad conductual a los agonistas D2 de acción directa, como si los receptores de D2 se vieran incrementados o más sensibilizados (Ujike et al. 1990; De Vries et al. 2002; Edwardas et al. 2007). La razón de esta discrepancia no está clara, pero una de las potenciales soluciones pasa por considera que los receptores dopaminérgicos D2 pueden existir en uno de los dos intercambiables estados afines: un estado de alta afinidad (D2high) y un estado de baja afinidad (D2low), y que la dopamina ejerce solo sus efectos funcionales actuando sobre los D2high (Seeman et al. 2005). Varios tratamientos que provocan supersensibilidad de los D2 también provocan incremento de los D2high en el estriado de las ratas, pero sin cambiar o si quierea reducir la vinculación total de D2 (Seeman et al. 2002). Pero más importante para la discusión aquí es que la experiencia de autoadministración de cocaína (Briand et al. 2008) y la sensibilización a la anfetamina (Seeman et al. 2002, 2007) también han sido vinculadas con un incremento persistente en la producción del número de receptores D2high en el estriado, sin un cambio total la vinculación de D2 (y una presumbile reducción proporcional de los receptores D2low). Ligandos utilizados para estudiar los receptores D2 en humanos no discriminan entre los estados de afinidad high y low de los receptores, y por ello puede que no capten cambios que son específicos para los receptores D2high, dando una impresión equivocada de la función dopaminérgica (Seeman et al 2005). Así, sería importante dirigir estudios con ligandos que puedan cuantif icar específicamente receptores D2high en humanos, antes de concluir que los adictos presentan reducción o incremento de la señalización de receptores D2.
¿Producen sensibilización los procedimientos que causan un comportamiento
adictivo en animales? La mayoría de los estuios sobre sustancias adictivas con animales han utilizado procedimientos y métodos que no se parecen necesariamente a los humanos. Por ejemplo, la evidencia ahora indica que un limitado acceso a la autoadministración de la sustancia no es tan efectiva en hacer aparecer los sintomas de la adicción en animales como permitirles un acceso prolongado, ya sea aumentando el número de días que los animales pueden acceder a la droga (Wolffgramm & Heyne, 1995; Hevne & Wolffgramm, 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004), o aumentando el número de horas que la droga está disponible al día (Ahmed & Koob, 1998). En un estudio, llevó varios meses de autoadministración intravenosa de cocaína antes de que las ratas empezaran a desarrollar síntomas adictivos (Deroche-Gamonet et al. 2004), incluyendo la búsqueda continua de droga en el periodo de castigo o cuando sabían que la droga no estaba disponible, incremento en la motivación por obtener la sustancia, y una mayor propensión a la recaída tras un periodo forzado de abstinencia. De manera similar, Ahmed & Koob (1998) informaron que las ratas a las que se les permitía autoadministrarse droga de forma intravenos de forma extendida (6 h/día) y no de forma limitada (1 h/día), desarrollaron comportamientos adictivos. Estos incluían una escalada de consumo (Ahmed & Koobm 1998; Mantsch et al. 2004; Ferrario et al. 2005), motivación por obtener la droga aumentada (Paterson & Markou, 2003), búsqueda continuada de la sustancia en el periodo de consecuencias adversas (Vanderschuren & Everitt, 2004; Pelloux et al. 2007) y una mayor propensión a la rehabilitación (Ahmed & Koob, 1998; Ferrario et al. 2005; Knackstedt & Kalivas, 2007). Algunos de estos efectos también han sido descritos ante el acceso extendido con heroína (Ahmed et al., 2000).
a) Déficits cognitivos tras el acceso prolongado.
Un acceso prolongado a la cocaína también produce síntomas de disfunción cortical prefrontal en animales, aparentemente igual a la informada en humanos adictos (Jentsch & Taylor, 1999; Rogers et al., 1999). Por ejemplo, Briand et al. (en prensa) encontraron recientemente una reducción persistente de los receptores D2 (pero no D1), de ARNm y de proteina en el córtex prefrontal medial en ratas con acceso prolongado a cocaína (0.4 mg/Kg-1 por inyección), acompañado de déficits persistentes en tareas de atención sostenida indicativas de una disminución de la flexibilidad cognitiva. George et al. (en prensa) informaron que el acceso prolongado a cocaína (0.5 mg/Kg-1 por inyección) producía déficits en tareas de memoria de trabajo, que requiere del córtex frontal, lo cual está esociado a alteraciones celulares en esa zona del cerebro. Finalmente, utilizando dosis más elevadas (0.75 mg/Kg-1 por inyección), Calu et al. (2007) encontraron que las ratas a las que se les permitía una autoadministración de cocaína de 3 h/día mostraban déficits persistentes en aprendizaje diferencial. En resumen, existe hoy evidencia considerable de que el acceso prolongado a una sustancia facilita el desarrollo de síntomas de adicción y déficits cognitivos en animales. Presumiblemente, esto es causado porque el acceso prolongado facilita un mayor consumo que el acceso limitado, y produce mayores cambios consecuentes en el cerebro responsables de las conductas adictivas (Mantsch et al., 2004; Ahmed et al., 2005 Ferrario et al. 2005; Briand et al., in press).
b) ¿Produce sensibilización el acceso prolongado a la autoadministración de cocaína?
La teoría de sensibilización al incentivo postula que los cambios relacionados con la sensibilización en el cerebro son importantes para la transición del uso casual al uso compulsivo de una sustancia. De este modo, dado que los procedimientos de acceso prolongado proporcionan los mejores modelos para esta transición, podríamos predecir que el acceso prolongado debería producir también una robusta sensibilización conductual y cambios relativos en el cerebro. Tenemos alguna evidencia que sugiere que este es el caso. Ferrario et al. (2005) permitieron a las ratas un acceso prolongado a cocaína (6 h/día aprox. durante tres semanas) tras el cual fue medida la sensibilización, un mes después de la exposición a la droga. Las ratas que tenían acceso prolongado a la cocaína mostraron mayor sensibilización psicomotora que aquellas con acceso limitado de 1 h/día, y mayores cambios relacionados con la sensibilización en el cerebro: un incremento mucho mayor de la densidad de las espinas dendríticas en las neuronas espinales medias en el core del nAcc. Tal aumento de densidad de las espinas específicamente en el core del nAcc había sido previamente relacionado con el desarrollo de sensibilización psicomotora (Li et al, 2004). En cambio, si los cambios relacionados con la sensibilización en el cerebro ayudan a causar la adicción, podría predecirse que un tratamiento previo de sensibilización con droga facilitaría el subsiguiente desarrollo de conductas adictivas cuando las ratas tuvieran un acceso prolongado a la sustancia. Este parece ser el caso. Hemos encontrado que un régimen de tratamiento con anfetamina que produce sensibilización psicomotora acelera la consiguiente escalada de consumo de cocaína, cuando se permitió acceder después a los animales a la autoadministración de cocaína (Ferrario & Robinson, 2007). Por supuesto, como se menciona arriba, el tratamiento repetido con un número de drogas incrementa posteriormente la motivación por la sustancia (Vezina, 2004; Nordquist et al., 2007), e incluso facilita el desarrollo de hábitos E-R, los cuales son síntomas de la adicción (Nelson & Killcross, 2006; Nordquist et al., 2007). Estos estudios sugieren que los cambios neurales que subyacen la sensibilizción quizá sean insuficientes para promover comportamientos adictivos posteriores. En cualquier caso, merece apuntar que existe cierta confusión en la literatura sobre cómo el acceso prolongado a cocaína produce sensibilización psicomotora. Algunos informes aseguran que el acceso prolongado a cocaína produce senisbilización psicomotora, pero no más que la que se produce con un acceso limitado (Ahmed & Cador, 2006; Knackstedt & Kalivas, 2007), e incluso hay un informe acerca de que el acceso prolongado resulta en una menor sensibilización (Ben-Shahar et al., 2004). Pero estos últimos estudios quizá hayan medido las conductas equivocadas: la sensibilización conductual ha sido sobre restringida en su definición como incremento en la actividad locomotora únicamente. Los estudios olvidaron medir otros comportamientos que reflejan en mayor medida la sensibilización psicomotora (por ejemplo, la aparición de cambios cualitativos en la conducta, como estereotipias, que a niveles elevados pueden confundirse con locomoción). De manera consistente con estos estudios, tampoco encontramos efectos diferentes del acceso limitado vs. prolongado cuando la actividad locomotora era la única medida registrada (Ferrario t al., 2005). Pero, al mismo tiempo, encontramos que el acceso prolongado a cocaína producía de hecho una sensibilización psicomotora mucho más robusta que el acceso limitado cuando los movimientos cefálicos estereotípicos inducidos por sustancias también eran medidos. Como Segal, uno de los pioneros en investigación sobre sensibilización conductual, señaló hace tiempo (1975, p.248), "la caracterización de varios componentes de la respuesta conductual es necesaria porque los efectos de la droga sobre el comportamiento pueden estar completamente relacionados". Las medidas locomotoras por sí solas no suelen ser lo suficientemente sensibles a la transición de la conducta planif icada a la estereotipia motora, como ocurre con la sensibilización cuando es sólida (Segal, 1975; Post & Rose, 1976), de modo que el solo uso de la actividad locomotora como índice de sensibilización psicomotora puede llevar a conclusiones equivocadas. Una sobre interpretación de los resultados negativos en casos como este pueden llenar el campo porque los resultados negativos son casi imposibles de interpretar sin información adicional. Solo en el caso de un resultado positivo una medida única como la locomoción sola puede ser decisiva. Flagel & Robinson (2007) reiteraron este punto recientemente, mostrando cómo, a determinadas dosis, era posible no encontrar diferencias entre grupos en actividad locomotora inducida por cocaína (por ejemplo, distancia recorrida), pero sí se encontraban grandes diferencias entre grupos tanto en el patrón de locomoción (velocidad de cada tramo) como en otras conductas (por ejemplo, la frecuencia y número de cabeceos; ver Crombag et al., 1999, y Flagel & Robinson, 2007, para una revisión más extensa). Futuros estudios sobre sensibilización tras un acceso prolongado beneficiarían el tener presente que la sensibilización puede manifestarse de múltiples maneras y medida en más de una.
¿Produce la administración de droga por parte del experimentador cambios
cerebrales relevantes para la adicción?
Otra controversia concierne al modo en que es posible producir cambios cerebrales
conductuales en animales relevantes para la adicción en humanos cuando la droga es administrada por el investigador. Pensando sobre esto, puede que sea más importante considerar la similitud entre los síntomas manif iestos de la adicción en humanos que el modo de administración. Por supuesto, los modelos o procedimientos más apropiados son aquellos que producen manifestaciones conductuales, psicológicas o neurobiológicas más parecidas a aquellas que tienen lugar en los humanos. Y, por este motivo, la cuestión es qué procedimientos pueden generar esto en animales. Sugerimos que tanto la administración por parte del investigador como la autoadministración procude resultados relevantes, en tanto que producen sensibilización neural. De hecho, pueden forzar una situación incluso más radical: que el procedimiento de administración de droga por parte del investigador produzca una sensibiliación robusta puede, en cierto modo, resultar un modelo más efectivo de adicción que aquellos procedimientos de autoadministración que no obtienen una sensibilización tan sólida (como los procedimientos de acceso limitado). Por ejemplo, la autoadministración con acceso limitado puede fallar en obtener una sensibilización robusta o síntomas de adicción, como los descritos arriba. Por contra, tratamientos de sensibilización con administración de sustancias por parte del investigador son suficientes para producir un incremento en la motivación por el refuerzo de la droga (Vezina, 2004), sensibilización al incentivo de la clave del deseo (Robinson & Berridge, 2000; Di Ciano, 2007), deterioro cognitivo (Schoenbaum & Shaham, 2008) y una mayor fuerza en el hábito E-R (Miles et al., 2003; Nelson & Killcross, 2006), todos ellos contribuyentes a la transición a la adicción. Además, la sustancia administrada por el experimentador que induce sensibilización también cambia el cerebro en modos relacionados con la predisposición a la recaída, como un aumento en la liberación de glutamato en el core del accumbens (Pierce et al., 1996). La sensibilización inducida por la administración del experimentador incluso muestra un tipo de "efecto de incubación" (aparecido tras un periodo de abstinencia; Paulson & Robinson, 1995) que parece facilitar la propensión a la recaída (Grimm et al., 2001), y puede acelerar la escalada de consumo de droga (Ferrario & Robinson, 2007). De este modo, es posible que, bajo condiciones que provocan una sensibilización robusta, las sustancias administradas por el ecperimentador puedan no solo ser efectivas en la producción de efectos visibles a nivel conductual, psicológico y neurobiológico relevantes para la adicción, sino también incluso más efectivas que los procedimientos de autoadministración que no logran producir una sensibilización consistente. Existen varias razones para esto. Pero una podría ser que algunos procedimientos de autoadministración no son especialmente efectivos en producir sólidos cambios cerebrales asociados a la sensibilización. Muchos factores interaccionan e influyen en la forma en que la exposición a un procedimiento altera el cerebro por la sensibilización, incluyendo la dosis, el número de exposiciones, el patrón de exposición (intermitencia), tasa de administración de la sustancia, el contexto en el cual se experimenta la droga, la predisposición del sujeto, etc. Tomando únicamente la intermitencia, las inyecciones administradas con escasa separación temporal son relativamente ineficaces en producir sensibilización (Post, 1980; Robinson & Becker, 1986). Esta puede que sea la razón por la que los procedimientos de autoadministración con acceso limitado sólo produzcan una modesta y relativa sensibilización: esto produciría un incremento sostenido en los niveles de cocaína en el plasma a lo largo de una sesión de prueba, lo cual no resulta óptimo para la aparición de sensibilización. Obviamente, 6 horas de acceso continado cada día resultarían también en un incremento de los niveles de la droga en el plasma, pero en esta situación la escalada de consumo y el mayor número de droga total consumida podría tapar otros factores que limitarían de otra forma la sensibilización. La administración por parte del experimentador puede esquivar estas limitaciones combinando dosis relativamente altas con un tratamiento intermitente (Robinson & Becker, 1986). De hecho, esto podría captar mejor la situación temprana del desarrollo de la adicción cuando el uso de las sustancias es errático e intermitente. ¿Cuál es el rol del procesamiento afectivo en la adicción?: deseo vs atractivo.
Varias de las sustancias potencialmente adictivas producen sensaciones de placer
(euforia), animando a los usuarios a consumirlas de nuevo. Sin embargo, con la transición a la adicción, parece surgir una reducción en el rol del placer que ofrece la sustancia. ¿Cómo puede ser que las drogas se vuelvan cada vez más deseadas al tiempo que resultan menos placenteras? De acuerdo con la teoría de la sensibilización al incentivo, la razón de esta paradoja está en que el uso repetido de la droga sensibiliza únicamente el entramado neural que media los procesos motivacionales de saliencia de incentivo (deseo, wanting), pero no los sistemas que median los efectos placenteros (liking). Así, el grado en que las drogas son deseadas aumenta de manera inversamente proporcional al grado en que resultan placenteras y esta disociación entre deseo y atractivo aumenta progresivamente con el avance de la adicción. La disociación entre deseo y atractivo resuelve el puzle que ha llevado a algunos neurocientíficos a afirmar que "una poderosa predicción desde la perspectiva de la sensibilización al inentivo sería que, con el uso repetido, los adictos tomarían menos droga" (Koob & Le Moal, 2006; p.445). Obviamente, esto es lo opuesto a lo que predice la teoría: si la sensibilización lleva a los adictos a desear más droga, deberían consumir más droga, no menos. De un modo relacionado, per no opuesto, la separación del deseo y el atractivo también libera el control de la adicción de ser dirigida solamente por el afecto negativo y la disforia que generalmente conlleva el cese del uso de la sustancia, al menos por unos días o semanas. El estado de retirada puede contribuir efectivamente al consumo mientras dure (Koob & Le Moal, 2006). Pero la adicción persiste típicamente una vez concluido el estado de retirada. Los cambios cerebrales asociados a la sensibilización, los cuales persisten mucho tiempo tras el fin de la retirada, proporciona un mecanismo explicativo de por qué los adictos continúan deseando droga y son susceptibles de recaída incluso tras largos periodos de abstinencia, aun con ausencia de estados afectivos negativos.
Conclusión
En conclusión, la adicción incluye cambios inducidos por sustancias en muchos y muy
distintos circuitos cerebrales, llevando a complejos cambios en el comportamiento y la función psicológica. Hemos argumentado que los cambios centrales que llevan a la adicción ocurren cuando la sensibilización al incentivo se combina con defectos en la toma de decisiones cognitiva y el resultado de la pérdida del control inhibitorio sobre la conducta y el razonamiento empobrecido, combinado con la sensibilización de los adictos de los impulsos motivacionales por conseguir y consumir sustancias, forman una combinación potencialmente desastrosa (Robinson & Berridge, 2003; p.44-46). Así, reforzada la evidencia acumulada los últimos años, nos mantenemos firmes en nuestra convicción de que en el fondo, la adicción es un trastorno aberrante de la motivación por incentivo debido a una sensibilización inducida por sustancias de sistemas neurales que atribuyen la saliencia a un estímulo particular. Puede ser iniciado por claves relacionadas con la sustancia como una respuesta motivada aprendida del cerebro, pero no es un trastorno de aprendizaje aberrante per se. Una vez existe, el deseo sensibilizado puede forzar la búsqueda de la droga, tenga el adicto o no cualquier síntoma de abstinencia. Y a causa de la saliencia al incentivo es diferente de los procesos placenteros y de atractivo, la sensibilización aporta al deseo impulsivo de la sustancia una larga vida por sí misma (Robinson & Berridge, 2003).