Farmacologia de los Antibacterianos Curso Internacional de Antibacterianos y Teraputica Antibacteriana

M Sc. Adriana C. Santa Cruz R.

Cochabamba abril - 2009

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBACTERIANOS

ACCION DE LOS ANTIBACTERIANOS

FACTORES RELACIONADOS CON EL ANITMICROBIANO

Espectro del antimicrobiano

GRUPO FARMACOLOGICO
FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

DOSIFICACIN

FARMACO

EFICACIA, SEGURIDAD, CONVENIENCIA, COSTO

DURACION DEL TRATAMIENTO

ASOCIACIONES

Interaccin paciente - bacteria - antimicrobiano

Comorbilidad Respuesta inmune especfica e inespecfica

Husped

Dosificacin

Antimicrobiano
Absorcin, Farmacodinamia Volumen de distribucin, Metabolismo y eliminacin , Unin a protenas Penetracin a tejidos

Bacteria Bacteria

Susceptiblilidad in vitro Tolerancia al antimicrobiano Efecto de inculo

FACTORES QUE INFLUENCIAN LA RESPUESTA DEL PACIENTE

1. Estado del paciente (neotropenia..) 2. Grado de sensibilidad de la bacteria infectante 3. Concentracin de antimicrobiano en el lugar de la infeccin

4. Localizacin de la infeccin
5. Historia natural de la infeccin (Brucella, F. tifoidea)

Relacin entre dosis y efecto

Dosis del frmaco administrado

Concentracin del frmaco en la circulacin sistmica

DISTRIBUCIN

Frmaco en los tejidos de distribucin

Farmacocinticos

ELIMINACION

Concentracin del frmaco en el sitio de accin Efecto farmacolgico Respuesta clnica Toxicidad

Frmaco metabolizado o excretado

Farmacodinmicos

Eficacia
Katzung, B. Farmacologa Bsica y Clnica

Modelo Farmacocintico Simple

Modelo FarmacocinticoFarmacodinmico Simple

FARMACOCINTICA Y FARMACODINMICA

PK/PD

Concentracin en funcin del tiempo en tejidos y otros lquidos corporales

Efectos farmacolgicos o toxicolgicos

Rgimen dosificacin

Concentracin en funcin del tiempo en el suero

Concentracin en funcin del tiempo en el lugar de la infeccin

Efectos antimicrobianos en funcin del tiempo

Absorcin Distribucin Eliminacin

Farmacocintica

Farmacodinmica

FARMACOCINETICA
Modelos matemticos: Modelo PB/PK en base a la fisiologa basado en diferentes rganos del cuerpo y su circulacin arterial

Modelo de compartimentos Coleccin de 1 a 3 compartimentos matemticos

Modelos PB/PK

Representacin aritmtica de las concentraciones plasmticas de un frmaco en funcin del tiempo despus de un inyeccin intravenosa

Representacin semi-logartmica de las concentraciones plasmticas de un frmaco en funcin del tiempo despus de un inyeccin intravenosa

Estado de concentracin estable

Parmetros Farmacocinticos
Parmetro Definicin Abreviatura Unidad de medida

Biodisponibi Porcin de la dosis administrada F -lidad que alcanza el compartimiento central Semivida de Tiempo en que se absorbe un 50% de la dosis administrada absorcin

g o ng.h/ml

T1/2 ab Minutos, horas o das

Parmetros Farmacocinticos
Parmetro Definicin Abreviatura Unidad de medida

rea bajo la curva concentracin vs. Tiempo

Suma de trapezoides y AUC tringulos cuyos lados son tiempos o concentraciones ubicados por debajo de la curva concentracin vs tiempo La mxima concentracin obtenida en el humor o tejido en que se midan las concentraciones de droga

g o ng.h/ml

Concentracin mxima en plasma, suero, humor o tejido

Cmax

En general g/ml o ng/ml

Parmetros Farmacocinticos
Parmetro Definicin
Tiempo mximo Tiempo al que se alcanza la mxima

concentracin en el humor o tejido en que se midan las concentraciones

Abre- Unidad de viatura medida Tmax Minutos, horas o das

Semivida de eliminacin

Tiempo en que e elimina un 50% de la concentracin existente en plasma o el T1/2 humor o tejido en que se determinen las concentraciones Volumen de humor corporal (ej: plasma ) que es depurado de la droga estudiada por unidad de tiempo

Minutos, horas o das

Clearence

CIB

ml/min, l/h, ml/h

FARMACOCINETICA
En resumen farmacocintica : Relacin antibiotico - paciente
es

la expresin matemtica del paso de los frmacos a travs del organismo a lo largo del tiempo

PARAMETROS FARMACOCINETICOS Absorcin Distribucin Eliminacin Determinan Curva de concentracintiempo en plasma

Concentracin en el tejido infectado (adecuada para controlar la infeccin)

PARAMETROS FARMACOCINETICOS

Cmax o pico (peak)

Vida media del antibitico en el plasma (t1/2)

rea bajo la Curva (Area Under Curve AUC)

FARMACOCINETICA
Volumen aparente de distribucin de una droga.- relacin de la dosis de una droga administrada con la concentracin plasmtica alcanzada

FARMACOCINETICA
Clearence o aclaramiento de una droga .- es el volumen de plasma que es aclarado o eliminado en la unidad de tiempo.
Clearence renal Clearence corporal
Administracin de antimicrobiano

Depende de la integridad del flujo sanguneo y de la capacidad funcional de los rganos que intervienen en la eliminacin del mismo Importante para determinar los intervalos de dosis.

FARMACOCINETICA
Tiempo medio de eliminacin o Vida Media Plasmtica (t1/2).- es el tiempo requerido para eliminar del organismos el 50% de un frmaco. Biodisponibilidad.- es la cantidad de droga que llega a la circulacin en forma inalterada luego de la absorcin.

FARMACOCINETICA
Estudia el paso de las dogas a travs del organismo en funcin del tiempo y la dosis. Comprende:
Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin de las drogas

ABSORCIN - Estructura de la membrana plasmtica

Unas pocas sustancias lipoflicas se mueven libremente a travs de la membrana celular por

Permeabilidad selectiva

ABSORCIN - Permeabilidad selectiva Las membranas celulares son selectivamente permeables. Algunos solutos cruzan la membrana libremente, algunos cruzan con asistencia y otros no pueden cruzar.

Difusin Pasiva Simple

ABSORCIN

Absorcin - Transporte de molculas polares y cargadas

 El transporte activo puede ocurrir como el resultado directo de la hidrlisis del ATP (bomba ATP), o por acoplamiento del movimiento de una sustancia por otra (puerto simultaneo o puerto contrario).

Receptores de la superficie de membranas

Uno de los tipos ms comunes de seales de transduccin es un intermediario para cierta clase de protenas llamadas protenas-G.

Absorcin
Drogas con

Drogas con Pka cido

Gastrointestinal: la mayora de los frmacos por difusin pasiva. Influye:

pH gstrico (1-2), presencia o ausencia de alimento, tiempo de vaciamiento gstrico y motilidad gastrointestinal.

Bases

Difusin a travs de las sangre pH 7.4

Absorcin intramuscular
Importante la perfusin vascular del rea inyectada La droga debe ser:
Hidrosoluble a pH fisiolgico (evitar la precipitacin) Liposoluble para difundir a los capilares

Sustancias hidrosolubles alcanzar rpidamente concentraciones sricas Una sustancia en solucin oleosa pasa a la circulacin lentamente (penicilina
benzatnica)

Absorcin subcutnea
De tejido celular subcutneo hacia los vasos sanguneos

Escasa irrigacin
Liberacin lenta de las drogas

FACTORES QUE PUEDEN AFECTAR LA ABSORCION DE DROGAS

FACTORES FISICOQUIMICOS Peso molecular pKa y grado de ionizacin Coeficiente de particin lpido agua pH y permeabilidad de la membrana en el sitio de absorcin Tamao de las partculas FACTORES FISIOLOGICOS Superficie del rea de absorcin Volumen de lquido en el sitio de administracin Presencia o ausencia de vas metablicas y/o enzimas necesarias para la biotransformacin Determinantes de tiempo y cantidad de absorcin Flujo sanguneo Afinidad de la droga por protenas plasmtica o por tejidos Patologas concomitantes

Absorcin
La absorcin vara segn las condiciones del paciente. Ej : pacientes spticos
Perfusin gstrica, subcutnea y muscular
Concentracin plasmtica

Absorcin

Priorizar la administracin I.V.

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO

Ligada a protenas

Antimicrobiano
Forma libre

Ejerce su accin sobre bacterias

TRANSPORTE Y DISTRIBUCIN DE LAS DROGAS EN EL ORGANISMO

Las drogas cidos dbiles se unen a albmina. Drogas bsicas se unen a la alfa-1glucoprotena cido y a lipoprotenas La administracin de dos o mas drogas puede ocasionar competicin por el sitio de unin proteica (toxicidad)

Volumen de distribucin Vd
Parmetro farmacocintico que permite saber la cantidad total de frmaco que hay en el organismo (volumen aparente). Relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con su concentracin (C ) en la sangre o plasma
Cantidad del frmaco en el organismo

Vd
C

Volumen de distribucin Vd
Variable entre individuos, debido a:
Disfuncin de rganos excretores Obesidad = Vol. extracelular por frmacos con unin a grasas

Variable en un mismo individuo

Permeabilidad en enfermedades graves

Sepsis Quemaduras Cirrosis Heptica Insuficiencia cardiaca
Agravado por aporte masivo de fluidos

Variabilidad
Grado de unin a protenas plasmticas influye en:
Concentracin de antibiticos Penetracin a tejidos Actividad antimicrobiano

Antimicrobianos con menor unin a protenas : amino glucsidos y quinolonas

Concentracin Plasmtica Vs Concentracin tisular

Plasmtica

No siempre lineal

Tisular

< Correlacin en AM con > unin a protenas: Lactmicos

> Correlacin en AM con < unin a protenas: Aminoglucsidos y Quinolonas

Patologas - puede mejorar transitoriamente la penetracin de AM al sitio infectado

Penetracin pobre a : SNC, Ojos, Huesos, Pncreas, Pulmn

MEDICIN DE NIVELES PLASMATICOS

Concentracin en fluido intersticial en el sitio de la infeccin debera ser el primer determinante de eficacia La concentracin en suero o plasma de la droga son mejores predictores de los niveles intersticiales que las concentraciones homogneas de tejido

MEDICIN DE NIVELES PLASMATICOS

Algunos antimicrobianos requieren monitorizaciones de niveles plasmticos en forma peridica para lograr el efecto deseado con menor toxicidad Porqu?
Inhibicin de crecimiento bacteriano cuando Frmaco alcanza niveles sobre CIM en sitio de la infeccin
Prez C. Rev. Chil. Infect. V 19 supl.1 2002

MEDICIN DE NIVELES PLASMATICOS

Cundo medir?
Post dosis (peak) Basales o predosis (trough)) Estado de equilibrio (Steady state). Habitualmente despues de la tercera dosis del antimicrobiano

Qu antimicrobianos monitorizar?
Aminoglucsidos y Vancomicina
Prez C. Rev. Chil. Infect. V 19 supl.1 2002

NIVELES TERAPEUTICOS DE ANTIBACTERIANOS

Antibacteriano Ampicilina Rango terapeutico 20-25 g/ml Nivel de toxicidad 35 g/ml

Gentamicina
Kanamicina Tobramicina

48
28

g/ml
g/ml

12 g/ml
35 g/ml 12 g/ml

20 25 g/ml

EXCRECION
Los frmacos pueden ser eliminados en forma inalterada o como metabolitos activos o inactivos Excrecin por medio de orina, bilis o heces fecales Biotransformacin
(formacin de metabolitos)

principalmente en hgado

BIOTRANSFORMACION DE LAS DROGAS

Los frmacos para ser eliminados deben ser transformados en compuestos mas polares e hidrosolubles (riones, bilis o
pulmones).

Modificaciones de los metabolitos Hgado importante sitio de biotransformacin ( hgado, pulmones, riones , suprarenales y piel)

BIOTRANSFORMACION DE LAS DROGAS

Reacciones de fase I:
Oxidacin, Reduccin, Hidrlisis Hidroxilacin

Los procesos de O - R dependen del sistema enzimtico del citocromo p450 y de la NADPH-reductasa, presentes en el retculo endoplsmico del hepatocito

BIOTRANSFORMACION DE LAS DROGAS

Reacciones de fase II:
De conjugacin Catalizadas por enzimas microsomales hepticas La droga puede conjugarse con cido glucurnico (cloranfenicol), cido actico (sulfas, isoniacida), cido sulfrico y otros aminocidos

EXCRECION
Eliminacin renal
lactmicos Vancomicina Aminoglucsidos Quinolonas
lactmicos Vancomicina Aminoglucsidos Quinolonas
Concentracin plasmtica

Insuficiencia renal

Eliminacin Heptica
Lincosaminas Antituberculosos

Eliminacin mixta
Cloxacilina Ceftriaxona
Mrgen terapeutico estrecho = toxicidad
Determinacin de Clearence Renal

FACTORES RELACIONADOS CON LA EDAD QUE ALTERAN LA FARMACOCINETICA DE FARMACOS EN NIOS

ABSORCION Gastrointestinal
pH gstrico Tiempo de vaciamiento gstrico Transito intestinal Tipo de alimentacin Superficie de absorcin Microflora

DISTRIBUCION
Flujo sanguneo de rganos y tejidos Volumen y composicin de compartimentos hdricos Unin a protenas plasmticas Afinidad tisular

METABOLISMO
Concentracin de enzimas Alteraciones en el flujo sanguneo heptico

Intramuscular
Flujo sanguneo local Masa muscular y concentraciones musculares

EXCRECION RENAL
Flujo sanguneo renal Filtracin glomerular Secrecin tubular Reabsorcin tubular

Percutnea
Estructura de la capa crnea Hidratacin cutnea