Antipsikosis generasi awal seperti chlorpromazine memiliki efek neurolepsis , suatu bentuk ekstim perlambatan atau tidak adanya

pergerakan motoric serta ketidakperdulian perilaku pada hewan percobaan. Antipsikosis mula-mula ditemukan dari kemampuan menghasilkan efek ini pada hewan percobaan dan karenanya terkadang disebut neuroleptic. Pada manusia ditandai dengan perlambatan motoric, emosi yang tenang dan afek yang acuh. Tahun 1970s, diketahui bahwa efek neuroleptic semua antipsikosis didapat dari kemampuan blok terhadap reseptor dopamine-2 (D2). Aksi ini terbukti tidak hanya bertanggungjawab atas efek antipsikosis, tapi juga terhadap semua efek samping yang diinginkan termasuk neurolepsis.

Jalur dopamine dan area-area kuncinya di otak

Gambar 1. Lima jalur dopamine di otak. Neuroanatomi dari jalur neuronal dopamine pada otak dapat menjelaskan gejala-gejala skirofren serta efek terapetik dan efek samping dari obat antipsikosis, (a) jalur dopamine nigrostriatal, yang berproyeksi dari substantsia nigra ke basal ganglia atau striatum, merupakan bagian dari system saraf ekstrapiramidal dan mengkontrol fungsi motor dan pergerakan, (b) jalur dopamine mesolimbic berproyeksi dari area midbrain ventral tegmental ke nucleus accumbens, bagian dari system limbic otak yang dianggap terlibat dalam berbagai perulaku dan sensai menyenangkan, (c) jalur mesokortikal, sebuah jalur yang berhubungan dengan jalur mesolimbic, dimana mereka mungkin memiliki peran dalam mediasi gejala kognitif (dorsolateral prefrontal cortex) dan gejala affective (ventromedial prefrontal cortex) skizofren. (d) jalur tuberoinfundibular, berproyeksi dari hipotalamus menuju anterior glandula pituitary dan mengkontrol sekresi prolactin, (e) jalur kelima yang berasal dari berbagai tempat, termasuk periaqueductal gray, ventral mesencephalon, hypothalamic nuclei, nukelus parabrachial lateral, yang lalu berpoyeksi ke thalamus. Fungsinya masih belum diketahui.

1. Jalur mesolimbic Jalur ini berperan penting dalam beberapa perilaku emosional termasuk gejala positif psikosis seperti waham dan halusinasi.

Gambar 2. Jalur mesolimbic dopamine yang berproyeksi dari area ventral tegmental ke batang otak menuju nucleus akumbens di ventral striatum (A), terlibat dalam regulasi perilaku emosi dan diyakini sebagai jalur predominan yang meregulasi gejala positif psikosis. Secara khusus, hipereaktivitas jalur ini diyakini berperan pada munculnya waham dan halusinasi (B).

Gambar 3. Hipotesis dopamine mesolimbic. Hiperaktivitas neuron dopamine pada jalur dopamine mesolimbic secara teori memediasi gejala positif psikosis seperti waham dan halusinasi. Jalur ini juga terlibat dalam kesenangan, reward, memperkuat perilaku dan banyak penyalahan gunaan obat berinteraksi di sini

Hipereaktivitas jalur mesolimbic juga berperan pada perilaku agresif dan permusuhan pada skizofren dan penyakit terkait, khususnya jika kontrol serotonergic dopamine menyimpang pada pasian yang memiliki kontrol impuls yang kurang.

2. Jalur mesokortikal hipotesis dopamine mesokortikal dari gejala kognisi, negative dan afektif skizofren.
.

Gambar 4. A dan B Jalur mesokortikal korteks prefrontal dan dorsolateral. Jalur utama lain dari jalur mesokortikal yang berproyeksi dari area ventral tegmental menuju korteks prefrontal (A). Proyeksi secara spesifik ke area korteks dorsolateral prefrontal diyakini terlibat dalam gejala kognitif dan negative skizofren. Pada kasus ini, munculnya gejala tersebut mungkin berhubungan dengan hipoaktivitas jalur ini.

Gambar 5. Jalur mesokortikal menuju koteks prefrontal ventromedial, diyakini memediasi gejala negative dan afektif yang berhubungan dengan skizofren (A). Gejala ini diakini muncul dari hipoaktivitas jalur ini (B).

3. Jalur nigrostriatal bagian dari system saraf ekstrapiramidal dan kontrol pergerakan. Defisiensi dopamine di jalur ini menyebabkan penyakit Parkinson, ditendai dengan rigiditas, akinesia/bradikinesia dan tremor. Defisiensi dopamine di basal ganglia juga menyebabkan akathisia dan dystonia. Hiperaktivity domain di jalur ini diyakini mendasari gerakan hiperkinetik seperti chorea, dyskinesias dan tics. Blokade kronik reseptor D-2 di jalur ini dapat menimbulkan gangguan yang dikenal sebagai tardive dyskinesia diinduksi neuroleptic.

Gambar 6. Jalur nigrostriatal. Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju basal ganglia atau striatrum. Defisiensi dopamine pada jalur ini menyebabkan parkinsonisme dengan tremor, rigiditas dan akinesia/bradikinesia. Kelebihan dopamine pada jalur ini menyebabkan gerakan hiperkinetik seperti tics dan dyskinesia. Pada skizofrenia yang tidak diobati,aktivasi jalur ini dipercaya sebagai sesuatu yang normal.

4. Jalur tuberoinfundibular Normalnya aktif dan menginhibisi pelepasan prolactin. Jalur ini berproyeksi dari hipotalamus menuju anterior pituitary. Pada postpartum, aktivitas dopamine menurun sehingga prolactin meningkat dan terjadi proses laktasi. Pada gangguan akibat lesi atau obat menyebabkan level prolactin juga meningkat. Peningkatan ini berhubungan dengan galaktorea (sekresi susu), amenorea dan mungkin masalah lain seperti disfungsi seksual. Masalah ini juga dapat muncul pada terapi dengan antipsikosis yang memblok reseptor dopamine-2. Gambar 7. Jalur tuberoinfundibular. Jalur ini meregulasi prolactin dalam sirkulasi.

5. Jalur thalamic masih dalam penelitian. Kemungkinan terlibat dalam mekanisme tidur dan

Gambar 8. Integrasi jalur dopamine. Gejala utama berhubungan dengan skizofren mungkin dijelas oleh disregulasi jalur dopaminergic; khususnya oleh hiperaktifitas jalur dopamine mesolimbic (gejala positif), hipoaktifitas jalur mesokortikal menuju kortex prefrontal dorsolateral (gejala kognisi dan negative), dan hipoaktifitas jalur mesokortikal dopamine menuju kortex ventromedial (gejala efektif dan negative). Jalur nigrostriatal dan tuberoinfundibular yang dipengaruhi oleh antipsikosis pada pengobatan skizofren diyakini normal pada skizofrenia yang tidak diobati.

Interaksi: NE brale & accelator 5HT HT feedback negative utk efek accelerator NE 5HT 5HT2A brake DA 5HT1A accelerate DA