Ahai Hemobaires 2012

Dr.
Carlos Alberto Gonzalez
27/11/2012
Aspectos inmunohematolgicos
C D E F Q P T S X Y X ` W
Aspectos Inmunohematolgicos de las Anemias Hemolticas Autoinmunes Consideraciones en la prctica clnica

27 de noviembre de 2012
C
"
&
'
'
No conflicto de intereses Las opiniones vertidas no reflejan la posicin oficial del Gobierno de la Ciudad Autnoma de Buenos Aires
Dr. Carlos Gonzalez
Dr. Carlos Gonzalez
Anemia Hemoltica
y
5% del total de Anemias

Disminucin de la cantidad de eritrocitos, debido a su destruccin prematura.
Se presenta a cualquier edad ndice de mortalidad bajo
Hemlisis
Anemia (100%) Fiebre (25-35%) Ictericia (10-25%) Hepatoesplenomegalia (50%) Extravascular,crnico Intravascular, agudo Shock, IRA, CID, FMO

Sobrevida de GR en hemlisis
Dividir 100 por el % de reticulocitos. Por ej: 5% de reti: 20 das 20% de reti: 5 das (pobre
s s
Signos clnicos
respuesta a la transfusin)
Parmetros indirectos
Haptoglobina Hemoglobinemia

Hiperplasia eritroide
d e d f f g h d i j k i l d f m n o j p q r
reticulocitos
gonzalez@datafull.com
Dr. Carlos Alberto Gonzalez
27/11/2012
Q P E Q P V S R I b E I Q Q R V H G R V S R S
t v } v { { { v w v
AHAI caliente
Transfusin Drogas Infecciones virales Sndrome linfoproliferativo
Enfermedades autoinmunes sistmicas Otras infecciones

Idioptica
Sfilis Micoplasma AHAI fra Hemoglobinuria Paroxstica Por el frio

Autoimmunity Reviews 2010; 9: A350
Porqu es tan inmungeno?
Diferencias entre D y CE
% de receptores Agsensibilizados x tx GR Ag+

" #
!
Respuesta inmune a una protena ausente La diferencia entre C/c y E/c es de pocos aa
Diferencias entre C y c Diferencias entre E y e
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7
2 )
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D >
K >
c > E >
Fya
>
Jka
> s
27/11/2012
Variabilidad de respuesta anti-D

80
B
Fracaso de inmunoprofilaxis
85% Respondedores
Voluntarios
15-20% Altos respondedores 50-65% Respondedores intermedios
15-20% No respondedores
50% relacionado con mayor HFM

C
Dosis estndar adicional
Embarazadas / 16% Sin profilaxis (Semin Perinatol 2011; 35:148) 2% ABO Incompatible(Vox Sanguinis 1965; 10: 6) purperas
s
50% factores de riesgo no conocidos

C
Genticos (?)
Transfusiones
22% No oncolgicos (Transfusion 2007; 47: 2197) 21% Emergencias (Transfusion 2008; 48: 1318) < 10% Inmunosuprimidos
Dr. Carlos Gonzalez
Aloinmunizacin por patologa

D E
Inmunogenicidad HLA dependiente

i p q r s t u v w v x y d e f g h i j k j h l m n o m n o p q p r p s t u v o w x m m n y v n z { v r |
32 (12-40) AHAI
f F E V
25 (18 a 47) Drepanocitosis en adulto
23,2 SMD y SMPC Diferencias tnicas donante receptor

h
Alta incidencia enfermedades autoinmunes y respuesta Ag GR
Am J hematol 2009; 86: 776

~
Tissue Antigens 1995; 46: 313 Brit J Hematol 2005; 1
9,7 Talasemia
16 LMA 14 IRA 11 HDA, AA 6,2 TOS 5,9 IRC 5,3 Ciruga Gral.
Inmunosupresin NO EVITA RESPUESTA AG GR comparable c/ quirrgicos
Transfusion 2006; 46: 1328


Transfusion 2005; 45: 956-9


I S
2,6 SIDA
E P F
2,3 Trasplante PHSP 0,3 Leucemia Linfoide
Respuesta Reducida Ag GS
Blood. 2009;114:1954
Tesis Dr. H Schonewille Univ Leiden 2008
Inmunogenicidad intrnseca depende de la distribucin de las molculas de restriccin DRB1*


Dr. Carlos Gonzalez
Dr. Carlos Gonzalez
27/11/2012
Funciones biolgicas de FcJR

I IIa IIb IIIa IIIb Rn
Fagocitosis + Inhibicin de LyB Pasaje placentario ? Regulacin IgG
Mecanismos efectores IgG2

Ag+IgG2
anti-A / anti-B
+ ?
+ -
+ ? -
? -
+ +
Activacin del Complemento
FcRIIa-H131
Va clsica

Va alterna
PMN
FcJ RIIa -R131

-H131

C3
Fagocitosis

Complejo ltico
Hemolisis intravascular
Pasos de diagnstico
! " # # $ ! % & # ! ' ( ! % ) " 0 1 & 2 # A A
Pasos de diagnstico
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Signos clnicos y parmetros indirectos de hemlisis

Datos clnicos necesarios Edad, etnia, sexo Diagnstico y medicacin (incluso no prescripta) Antecedentes obsttricos y transfusionales
a
Pasos de diagnstico
! " # # $ ! % & # ! ' ( ! % ) " 0 1 & 2 # b W c d e V T S T ! " # ( ! % 3 " & ' & ' ! ' & $ % $ ! 4 5 6 7 8 5 6 9 @
Anticuerpo unido al eritrocito no produce dao directo
Prueba de Antiglobulina: Deteccin de IgG y/o C3d en Gr

f
Prueba de Antiglobulina Positiva

Directa (PAD)
h i p q r s t u t u t v q w v p
Directa (PAD) Indirecta (PAI)
GR sensibilizados in vivo 100-500 IgG y 400-1.100 C3d/GR Gr sensibilizados in vitro 100-200 IgG o C3d / GR
siempre
Indirecta (PAI) siempre
in vivo
27/11/2012
PAD en pacientes con y sin hemlisis (H)
PAD + sin hemlisis

Donantes PAD+ 18 al 43% 5-10% AHAI 20-25% PAD60% PAD+ > Riesgo de CA (?) 0,7% al 8%
(0,8% de ellos hemoliza)
> GEL
> Tubo lavado a 4 C > Tubo TA
Am J Hematol 2012; 87: 707 Transf Med rev 2011;
PAD+ y HIV 1) Co-HCV 2) TMP-SMX > Anemia y progresin a SIDA

AIDS Res 1986; 2: 235 Vox Sanguinis 2006; 90: 325 Transfusion 2006; 46: 1237
Sensibilidad: 98% Especificidad: 92%
VP positivo con H = 83 % VP positivo sin H = 1,4 % VP negativo = 99 %
0,03
0,1
Petz LD, Garratty G: Immune hemolytic anemia 2004
Immunohaematology 2002; 18: 78 Transfusion 2001; 1: 1559
PAD+ PAI+ sin hemlisis

C3
k
PAD Positiva
IgG
Eludo
Negativo Positivo Estudiar
OJO: 32% pacientes con autoAc tiene AloAcs (4277% no detectado sin adsorcin) Sobrevida normal de GR transfundidos incompatible solo con autoanticuerpo.
l
Anticuerpo fro
Positivo Negativo
14 pacientes (3 alfa-MetilDopa) GR marcados con 51Cr. (Transfusion 1978; 18; 8-14)
AHAI fra
Estudiar HPF AHDI
Anticuerpo
Auto
Autotransfusin PAD/PAI positiva sin hemlisis por autoanticuerpo Alfa-Metil-Dopa.

m
Alo RHPT
Blood 1979;54(Suppl. 1):123a. Transfusin 1979; 19: 313 316 Transfusion 1980; 20: 119
m
AHAI caliente
AHAI PAD negativa

(Garratty, Semin Hematol 2005;42:156)
Clasificacin
x p p y z p { | } y p
Poca cantidad de Ig debajo del umbral de deteccin

Alloinmunes
Enfermedad hemoltica perinatal

Reaccin hemoltica post transfusional Calientes Fras
IgG de baja afinidad IgA/IgM no detectada x SAG (0,1- 0,2 %) Debilitamiento de Ag Citotoxicidad anticuerpo independente (NK)
Autoinmunes Inmunes
Hemoglobinuria paroxstica por fro Mixta Prueba de antiglobulina directa negativa
Droga Inducida Hemoglobinuria Paroxstica Nocturna
Inducida por transfusin

ADCC Hemlisis

27/11/2012
Serologa de AHAI
Ac Caliente Fra HPF Mixta AHDI Inducida por transfusin

AHAI caliente
Eluido
IgG Neg Neg
PAD
IgG (20%) IgG+C3 (67%) C3 (13%) C3 C3 IgG / C3 IgG / C3 IgG / C3 / IgG+C3 IgG/Neg
PAI
LIS 30% SAG: 60% PEG: 90% 30 C Alb Neg (D-L +) 30 C Alb Neg Pos Pos/Neg
IgG IgM IgG IgG/ IgM IgG/ IgM IgG IgG
IgG Neg IgG Pos/Neg
Mayora de las AIHA 45% Idiopticas y 55% secundarias a LLC, LES, Hodgkin, infeccin En general extravascular
AHAI fras
Sndrome de crioaglutinas
k
Criterios de AHAI mixta

Hemoglobinuria paroxstica por fro

k
52% Idiopticas y 48% secundarias a infeccin (M Pneumoniae 57%) o linfoma (43%) En gral intravascular, IgM alto ttulo (>1000) rango trmico (t30o C) fija Complemento Autolimitado en nios
Comn en nios, aguda, intravascular, transitoria y relacionado con infeccin. PAD: C slo IgG Bifsicas (detectada por prueba de DonathLandsteiner). Anti-P
AHAI inducida por transfusin

Hemlisis espectador inocente

Lisis inmune de clulas negativas para el Ag contra el cual el Ac relevante esta dirigido. (Petz LD, Garratty G. Immune hemolytic anemias. 2nd Ed. 2004) Hemlisis con Hb post Tx < que la Hb pre tx. Sme hiperhemoltico falciforme, Sme Ly Pasajero, AHDI, PNH, PPT, AHAI post Tx, vacuna o infeccin
Autoanticuerpos (allotipos de Ig no pertenecientes al genoma del paciente). GVHD humoral eritroide especfica (?). Ly del donante sobreviven (aun GR LR) de donantes con antecedente transfusional (hasta 10%)
27/11/2012
Hemlisis espectador inocente
TTO: Corticoides, IGIV, EPO NO TX GR
"
&
"
'
"
"
H @ E I 6 2 1 2 1 P Q Q
Consideraciones prcticas

Dr. Carlos Gonzalez

v v
n s s z v
Tipificacin Globular PAD+

Positivo
Control (ABO/PAD: Alb 6-8%)
Negativo
Autoanticuerpo anti eritrocitario

Tipificacin Vlida

Aglutinados por el AutoAc AutoAc libre AloAc

Aglutinacin espontnea
Auto aglutinacin

ABO, RhD, Fenotipo y PAD
Lavar GR a 37 C
Control
Calor, 2-ME, pH, Cloroquina
Positivo
Negativo
Dr. Carlos Gonzalez
Pruebas cruzadas + por el AutoAc
27/11/2012
Ac Fro sin Transfusin en los ltimos 3 meses
Aloanticuerpos en AHAI

Positivo Autocontrol a 30o C Alb Positivo Negativo
PAD anti-C3d
Negativo Autocontrol Positivo Negativo
Clnica de hemlisis

Alo Anticuerpo fro Auto Anticuerpo fro no patolgico 1) Adsorcin fra 2) Precalentar 3) C. sulfidrlicos Prueba cruzada convencional
NO SI
Ac fro Patolgico
Anemia hemoltica inducida por frmacos
Presentacin
Clsica: Diferentes intensidades PAD y PAI
PAD: 3-4+ (IgG o IgG/C3d) PAI/Eludo: <2+ o negativo

Todas las drogas/metabolitos (incluso las no prescriptas) son antgenos (haptenos?) Todas las drogas provocan respuesta inmune? (tolerancia) Se conocen, licencian y prescriben frmacos segn sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas. Se desconocen las propiedades inmunomoduladoras de la gran mayora de frmacos
PAD Positiva
AHAI Tx incompatible x autoAc

U

IgG PAI en suero /Eluido
C3
! " # $ % & ' ( ) 0 1 ' " 1 )
Vox Sang 1954;4:164 Blood 1956;11:700
"
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'
PAI en suero /Eluido
"
&
'
Ann Int Med 1957;47:1

" 1 )
"
&
'
'
Proc 6th Congr ISBT, Boston, 1958:148 Br Med Bull 1959;15:59 Acta Paediat 1960;49:270.
"
&
'
GR Nativos Ac DI Ej: Fludarabina, Metildopa
GR recubiertos Ac DD IgG Ej: Penicilina
GR + droga + SUN
2 6 ! " # $ % & ' ( ) 0 2 5 2 7 # ) ( 8 & % & 9 @ ( 0
Ac DD IgG/IgM/IgA
Dacie The Haemolytic Anaemias 2 ed 1962.

P
Vox sang 1972; 23: 528 Am J Clin Pathol 1973;60:903 911
"
&
'
Ej: Cefalospotina, quinina
&
&
&
Am J Med 1974;56:6169
4 1 7 # ) ( 8 X Y E F # G H I P
Biotest Bull 2983; 2: 201 Vox Sang 1983; 45: 252

)
'
"
'
"
Hemlisis extravascular subaguda

DD: Droga Dependiente
Hemlisis intravascular aguda, shock
Salmon C: AIHA. In Bach J, Et al. (eds): Immunology. 2001: 675.
DI: Droga Independiente
TOTAL : 34 pacientes
27/11/2012
Incompatibilidad por autoAc

AHAI: Poco documentada la menor sobrevida de GR incompatibles slo por autoanticuerpo.
b c d
Muerte asociada a transfusin en AHAI

Ao 1967 1971 1973 1980 N ptes /Tx 47 1 2 2/2 Evento 11 muertes, ninguna x tx Hemlisis post Tx (no de la unidad transfundida) IRA Post Tx (no claro si x tx) Relacin temporal entre Tx y crisis hemoltica. TEP?
Ref
AutoAc sin hemolisis: Sobrevida normal de GR tx incompatibles (Transfusion 1978; 18; 8-14) Autotransfusin

f
Am J Med 1967; 43: 254

Lancet 1971; 2: 382-3.
Blood 1979;54 (Suppl. 1):123a Transfusin 1979; 19: 313

f
316 Transfusin 1980; 20: 119
Am J Clin Path 1973; 60:903-911. Petz & Garratty. Acquired Immune Hemolytic Anemias. 1980; 358 Transfusion 1994; 34: 248-52. Connecticut Med 1998; 62: 67-70. AIDS Pat Care STD 2001;15: 217 Am J Clin Path 1980; 73:716 Vox Sang 1987; 52: 219 J Pediatr Hem/Oncol 1998;20: 502 Jap J Clin Hem 1989; 30:1892 Br J Haematol 2000; 109: 641 J Pediatr Hem/Oncol 2001;23: 250
No mortalidad reportada.
c d c
1994
1998
1/ 8
4
AHAI en HIV Hemlisis IV CID

AHAI en HIV, TEP 6 muertes, ninguna x la Tx
1980 2010
Transfusion Medicine Reviews, 2010; 24, 195-210
TOTAL: 54 muertes
Muerte asociada a transfusin en AHAI

Mayora de reportes poco claro si la muerte es x la transfusin (slo relacin temporal)
h
Reporte de seguridad y eficacia

ao 1988 1992 1995 2001 2002 1994 a 2001 1998 a 2003 2001 2000 2002 2002-6 Ptes tx 1685 7052 3 a 231 u/pte. 79 x 12 aos 5000 21500 51 14 293 20 23 15 Efectos adversos Tx bien toleradas Tx bien toleradas Tx bien toleradas Tx bien toleradas Tx bien toleradas Tx bien toleradas AHAI en SIDA y AHDI en SIDA Tx bien toleradas Tx bien tolerada AHAI Fria tx bien tolerada AHAI D-L bien tolerada Tx bien tolerada
ref Clin Lab Haematol 1988; 10:257 Lancet 1992; 340:1515 J Clin Pathol 1995; 48: 602 Curr Issues Trans Med 2001; 9: 1 Transfusion 2002; 42: 1435 Vox Sanguinis 1994; 67: 195. Blood 2000; 95: 2786 Medicina (Bs As) 2001; 61: 49 Transplant Proc 1998; 30: 4151 Vox sanguinis 1998; 74: 1561 Vox sanguinis 1998; 74: 1562 Vox sanguinis 2000; 78: 138 Immunohematology 2003; 19: 10-15. Transfusion 2001; 41: 493 Clin Lab Haematol 2000; 22: 337 Crit care med 2002; 30: 931 Transfusion 2007; 47: 1290
1967-2010: 54 muertes Trombosis (TEP) Hipertensin pulmonar (?) SIDA y LES (?)
Kato GJ and Taylor JG Brit J Hematol 2009
55 1 221 1 557
16 14 21 9 3801
TOTAL : 7.656 pacientes 33.003 transfusiones
PAD+ PAITransfusin < 3 meses
X SA: cruzar con sobrenadante de adsorcin
PAD+ PAI+ Transfusin < 3 meses
NO Prueba Cruzada convencional
SI Elucin +
NO X SA: autloga
SI Elucin +
X SA: homloga
Cruzar c/ Eluido
PAD en GR propios Separados de Tx + Cruzar c/ Suero y Eluido Alloanticuerpo
+ Autoanticuerpo
PAD en GR propios Separados de Tx
Autoanticuerpo -
Alloanticuerpo
Todos los Ac adsorbidos a los GR incompatibles!
27/11/2012
q p o j m q v p o ~ } u i v p r p n m u { x w r q o v p w n | } | ~ r ~ q k q p n r p u { y u x x y
Dr. Carlos Gonzalez
Adsorcin 100 ml GR (2 x da) No ms 1 ml/kg/h Heparina LR /antipirticos
10

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5% del total de Anemias

Se presenta a cualquier edad ndice de mortalidad bajo

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Enfermedades autoinmunes sistmicas Otras infecciones

Sfilis Micoplasma AHAI fra Hemoglobinuria Paroxstica Por el frio

Porqu es tan inmungeno?

% de receptores Agsensibilizados x tx GR Ag+

Dr. Carlos Alberto Gonzalez

Variabilidad de respuesta anti-D

15-20% Altos respondedores 50-65% Respondedores intermedios

50% relacionado con mayor HFM

Dosis estndar adicional

50% factores de riesgo no conocidos

Aloinmunizacin por patologa

Inmunogenicidad HLA dependiente

25 (18 a 47) Drepanocitosis en adulto

23,2 SMD y SMPC Diferencias tnicas donante receptor

Alta incidencia enfermedades autoinmunes y respuesta Ag GR

Am J hematol 2009; 86: 776

Tissue Antigens 1995; 46: 313 Brit J Hematol 2005; 1

Inmunosupresin NO EVITA RESPUESTA AG GR comparable c/ quirrgicos

Transfusion 2006; 46: 1328

Transfusion 2006; 46: 1328

Transfusion 2005; 45: 956-9

Transfusion 2009; 49: 472

2,3 Trasplante PHSP 0,3 Leucemia Linfoide

Tesis Dr. H Schonewille Univ Leiden 2008

Inmunogenicidad intrnseca depende de la distribucin de las molculas de restriccin DRB1*

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Funciones biolgicas de FcJR

Mecanismos efectores IgG2

Activacin del Complemento

FcJ RIIa -R131

Signos clnicos y parmetros indirectos de hemlisis

Anticuerpo unido al eritrocito no produce dao directo

Prueba de Antiglobulina: Deteccin de IgG y/o C3d en Gr

Prueba de Antiglobulina Positiva

Directa (PAD) Indirecta (PAI)

Indirecta (PAI) siempre

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PAD en pacientes con y sin hemlisis (H)

PAD + sin hemlisis

> Tubo lavado a 4 C > Tubo TA

Am J Hematol 2012; 87: 707 Transf Med rev 2011;

PAD+ y HIV 1) Co-HCV 2) TMP-SMX > Anemia y progresin a SIDA

Sensibilidad: 98% Especificidad: 92%

VP positivo con H = 83 % VP positivo sin H = 1,4 % VP negativo = 99 %

Petz LD, Garratty G: Immune hemolytic anemia 2004

Immunohaematology 2002; 18: 78 Transfusion 2001; 1: 1559

PAD+ PAI+ sin hemlisis

14 pacientes (3 alfa-MetilDopa) GR marcados con 51Cr. (Transfusion 1978; 18; 8-14)

Estudiar HPF AHDI

Autotransfusin PAD/PAI positiva sin hemlisis por autoanticuerpo Alfa-Metil-Dopa.

AHAI PAD negativa

Poca cantidad de Ig debajo del umbral de deteccin

Enfermedad hemoltica perinatal

Hemoglobinuria paroxstica por fro Mixta Prueba de antiglobulina directa negativa