BAB I PENDAHULUAN

Obat merupakan salah satu penyebab penting dari kerusakan hati. Lebih dari 900 jenis obat, toksin dan herbal telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-sel hati, dan 2040% dari semua kejadian gagal hati fulminant diakibatkan oleh obat. Kerusakan hati akibat obat (Drugs Induced Liver Injury) adalah alasan paling banyak dimana suatu obat dapat ditarik dari peredarannya ataupun dibatasi penggunaannya. Seorang dokter harus lebih peka dalam mengidentifikasi obat-obat yang berhubungan dengan kerusakan hati karena dengan deteksi awal dapat menurunkan beratnya tingkat hepatotoksisitas dari suatu obat apabila penggunaan obat segera dihentikan. Manifestasi dari kerusakan hati yang diinduksi oleh obat sangat bervariasi, mulai dari peningkatan enzimenzim hati yang tanpa gejala (asimptomatik) sampai terjadinya gagal hati fulminan1. Salah satu fungsi hati yang penting ialah melindungi tubuh terhadap terjadinya penumpukan zat berbahaya yang masuk dari luar, misalnya obat. Banyak diantara obat yang bersifat larut dalam lemak dan tidak mudah diekskresikan oleh ginjal. Untuk itu maka sistem enzim pada mikrosom hati akan melakukan biotransformasi sedemikian rupa sehingga terbentuk metabolit yang lebih mudah larut dalam air dan dapat dikeluarkan melalui urin atau empedu. Dengan faal sedemikian ini, tidak mengherankan bila hati mempunyai kemungkinan yang cukup besar pula untuk dirusak oleh obat. Kerusakan hati akibat obat ( Drugs Induced Liver Injury ) pada umumnya tidak menimbulkan kerusakan permanen, tetapi kadang-kadang dapat berlangsung lama dan fatal2. Di Amerika Serikat, kira-kira dari 2000 kasus terjadinya gagal hati akut (Acute Liver Failure), lebih dari 50%-nya diakibatkan oleh obat (39% karena asetaminofen, 13% karena reaksi idiosinkrasi dari pengobatan lain)1.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

II.1.

DEFINISI Kerusakan hati akibat obat (Drug Induced Liver Injury) adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena terpajan obat atau agen non-infeksius lainnya. EPIDEMIOLOGI1 Di Amerika Serikat, sekitar 2000 kasus gagal hati akut yang terjadi setiap tahun dan 50% diantaranya dikarenakan obat-obatan (39% disebabkan oleh acetaminophen, 13% disebabkan reaksi isiodinkratik karena obat lain). Untuk 2-5% kasus karenan obat-obatan, pasien rawat inap dengan penyakit kuning dan sekitar 10% dari semua kasus hepatitis akut. Secara internasional, data tentang kejadian reaksi obat hati yang merugikan pada populasi umum masih belum diketahui. ETIOLOGI2 Cedera hati dapat menyertai inhalasi, ingesti atau pemberian secara parenteral dari sejumlah obat farmakologis dan bahan kimia. Terdapat kurang lebih 900 jenis obat, toksin dan herbal yang telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-sel hati.1 Beberapa diantaranya seperti pada tabel 1 dibawah ini merupakan penyebab paling sering dari Drug Induced Liver Injury.

II.2.

II.3.

Tabel 1. Obat-obat yang telah dilaporkan dapat menyebabkan Drug-Induced Liver Injury

II.4.

FAKTOR RESIKO1 Beberapa faktor yang dapat mempengaruhi terjadinya Drug Induced Liver Injury

antara lain1: a. Ras Beberapa obat memiliki perbedaan toksisitas terhadap ras tertentu. Misal, ras kulit hitam akan lebih rentan terhadap toksisitas isoniazid. Laju metabolisme dikontrol oleh enzim P-450 dan itu berbeda pada tiap individu

b. Umur Reaksi obat jarang terjadi pada anak-anak. Resiko kerusakan hepar meningkat pada orang dewasa oleh karena penurunan klirens, interaksi obat, penurunan aliran darah hepar, variasi ikatan obat, dan volume hepar yang lebih rendah. Ditambah lagi, kurangnya asupan makanan, infeksi, dan sering mondok di rumah sakit menjadi alasan penting akan terjadinya hepatotoksisitas obat.

c. Jenis Kelamin Walaupun alasannya tidak diketahui, reaksi obat pada hepar lebih banyak pada wanita.

d. Konsumsi alkohol Peminum alkohol akan lebih rentan pada toksisitas obat karena alcohol menyebabkan kerusakan hepar dan perubahan sirotik yang mengubah metabolisme obat. Alkohol menyebabkan deplesi simpanan glutation yang menyebabkannya lebih rentan terhadap toksisitas obat.

e. Penyakit hepar Pada umumnya, pasien dengan penyakit hati kronis tidak semuanya memiliki peningkatan resiko kerusakan hepar. Walaupun total sitokrom P-450 berkurang, beberapa orang mungkin terpengaruh lebih dari yang lainnya. Modifikasi dosis pada penderita penyakit hati harus berdasarkan pengetahuan mengenai enzim spesifik yang terlibat dalam metabolisme. Pasien dengan infeksi HIV dan Hepatitis B atau C, resiko efek hepatotoksik meningkat jika diberikan terapi antiretroviral. Pasien dengan sirosis juga resikonya meningkat terhadap dekompensasi pada obat.

f. Faktor genetik Gen unik mengkode tiap protein P-450. Perbedaan genetik pada enzim P-450 menyebabkan reksi abnormal terhadap obat, termasuk reaksi idiosinkratik. Debrisoquine merupakan obat antiaritmia yang menyebabkan rendahnya metabolisme karena ekspresi dari P-450-II-D6. Hal ini dapat diidentifikasi dengan amplifikasi PCR dari gen mutasi. g. Penyakit lain Seseorang dengan AIDS, malnutrisi, dan puasa lebih rentan terhadap reaksi obat karena rendahnya simpanan glutation.

h. Formulasi obat Obat-obatan long-acting lebih menyebabkan kerusakan hepar. Dibandingkan dengan obat-obatan short-acting

II.5.

MEKANISME5 Mekanisme jejas hati karena obat yang mempengaruhi protein transport pada membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit karena asam empedu. Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli yang menghasilkan translokasi Fas sitoplasmik ke membran plasma, dimana reseptor-reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri dan memacu kematian sel melalui apoptosis. Disamping itu, banyak reaksi hepatoseluler melibatkan sistem sitokrom P-450 yang mengandung heme dan menghasilkan reaksireaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen obat dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak punya peran.9

Gambar 1. Ilustrasi yang menggambarkan mekanisme terjadinya DILI, yang meliputi metabolisme obat, kerusakan hepatosit, aktivasi sistem imun dan menghasilkan terjadinya kerusakan jaringan. CYP (Cytochrome P450), IFN (Interferon), IL (Interleukin), NL (Natural Killer Cell), NKT (Natural Killer T Cell), dan TNF (Tumor Necrosis Factor).

Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikelvesikel untuk berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel sitotoksik dan berbagai 5

sitokin. Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi. Metabolit-metabolit toksis yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu.9 Kerusakan dari sel hepar terjadi pada pola spesifik dari organelle intraseluler yang terpengaruh. Hepatosit normal terlihat di tengah-tengah gambar yang dipengaruhi melalui 6 cara.

Gambar 2. Mekanisme Hepatotoksisitas 6

1. Kerusakan Hepatosit Ikatan kovalen dari obat ke protein intraseluler dapat menyebabkan penurunan ATP, yang menyebabkan gangguan aktin. Kegagalan perakitan benang-benang aktin di permukaan hepatosit menyebabkan rupturnya membran hepatosit. 2. Gangguan Protein Transportasi Obat yang mempengaruhi protein transport di membran kanalikuli yang dapat mengganggu aliran empedu. Hilangnya proses pembentukan vili dan gangguan pompa transport misal multidrug resistanceassociated protein 3 (MRP3) yang menghambat ekskresi bilirubin, menyebabkan kolestasis. 3. Aktivasi Sel T Sitolitik Ikatan kovalen dari obat pada enzim P-450 dianggap imunogen, mengaktifkan sel T dan sitokin dan menstimulasi respon imun . 4. Apoptosis Hepatosit 5. Aktivasi jalur apoptosis oleh reseptor Fas (TNF-6) menyebabkan berkumpulnya caspase interseluler, yang berakibat pada kematian sel (apatosis). 6. Kerusakan Duktus Biliaris Metabolit racun yang diekskresikan di empedu dapat menyebabkan kerusakan pada epitel duktus biliaris. KLASIFIKASI6 Berdasarkan The Councils for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) DILI dibagi menjadi 3 tipe, yaitu: 1. Tipe Hepatoseluler/Parenkimal Tipe ini didefinisikan sebagai peningkatan alanine aminotranferase (ALT) > 2 kali batas atas nilai normal (ULN=upper Limit of Normal) atau R , dimana R adalah rasioaktivitas serum ALT/ aktifitas alkaline phosphatase (ALP), yang keduanya terjadi peningkatan terhadap batas atas nilai normal . Kerusakan hati lebih berat terjadi pada tipe hepatoseluler daripada tipe kolestasis atau campuran, dan pasien dengan peningkatan bilirubin level pada kerusakan hati hepatoseluler yang mengindikasikan kerusakan hati yang serius dengan tingkat kematian yang tinggi. Tipe ini ditemukan rata-rata 0,7 sampai 1,3 dari 100.000 individu yang menerima pemberian obat. 2. Tipe Kolestasis Tipe koletasis didefinisikan sebagai peningkatan ALP > 2 kali ULN atau R 2. 7

II.6.

3. Tipe Campuran Tipe campuran didefinisikan sebagai peningkatan ALT > 2 kali ULN dan 2<R<5. Pasien dengan tipe kolestasis atau campuran lebih sering berkembang menjadi penyakit kronik daripada tipe hepatoseluler. II.7. MANIFESTASI KLINIS3 Gambaran klinis hepatotoksisitas karena obat sulit dibedakan secara klinis dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi lain. Riwayat pemakaian obat-obatan atau substansi hepatotoksik lain harus dapat diungkap. Onset umumnya cepat, gejala berupa malaise dan ikterus, serta dapat terjadi gagal hati akut berat terutama bila pasien masih meminum obat tesebut setelah awitan hepatotoksisitas. Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi

aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal, sedangkan kenaikan konsentrasi alkali fosfatase dan bilirubin menonjol pada kolestasis. Mayoritas reaksi obat idiosikratik melibatkan kerusakan hepatosit seluruh lobus hepatik dengan derajat nekrosis dan apoptosis bervariasi. Pada kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya. DIAGNOSA5,6 Berdasarkan International Concensus Criteria maka diagnosis hepatotoksisitas karena obat berdasarkan: 1. Timbulnya tanda dan gejala dari saat mulai minum dan berhenti minum obat 2. Perjalanan reaksi enzim sesudah penghentian obat. 3. Alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biosi hati 4. Adanya respon positif pada paparan ulang obat yang sama paling tidak kenaikan 2 x lipat enzim hati. Diagnosis Drug Related jika 3 kriteria pertama atau 2 dari 3 kriteria pertama dengan paparan ulang obat positif.

II.8.

Type of injury: ALT ALP

Hepatocellular Twofold rise Normal

Cholestatic Normal Twofold rise Low, 2 Anabolic steroid Chlorpromazine Clopidogrel Erythromycin Hormonal contraception

Mixed Twofold rise Twofold rise 2-5 Amitryptyline, Enalapril Carbamazepine Sulfonamide Phenytoin

ALT: ALP High, 5 ratio Acetaminophen Allopurinol Examples Amiodarone HAART NSAID Type of liver injury Time of onset of the event Time from drug intake until reaction onset Time from drug intake until reaction onset Time from drug withdrawal until reaction onset Risk factor Risk factor

Tabel 2. Patterns of drug-induced liver disease8,9 Points Hepatocellu Cholestatic/ lar First exposure 5 to 90 days Mixed Second exposure 1 to 15 days Second exsposure >90 days +2

First exposure 5 to 90 days

<5 or >90 days

> 15 days

<5 or >90 days

>90 days

+1

15 days Alcohol Age 55 years > 50% improveme nt 8 days

15 days Alcohol or pregnancy Age 55 years

30 days +1 +1 +3

30 days

+1

Course of the reaction 9

> 50% improveme nt 30 days Course of the reaction Course of the reaction Lack information or no improveme nt Worsening or < 50% improveme nt 30 days

> 50% improvement 180 days

+2

< 50% improvement 180 days

+1

Course of the reaction

Lack information or no improvement

Course of the

reaction Score Analysis: > 8(definitive/highly probable), 6-8 (probable), 3-5 (possible), 1-2 (unlikely) 0 (excluded)

II.9.

PENATALAKSANAAN Terapi pada pasien kerusakan hepar akibat imbas obat, antara lain:3 1. N acetyl cystein merupakan antidotum asetaminofen (Paracetamol) 2. Tidak ada antidotum lain yang spesifik terhadap setiap obat 3. Terapi efek hepatotoksik dengan penghentian obat yang dicurigai 4. Kortikosteroid dapat digunakan pada alergi berat, meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan control 5. Prognosis gagal hati akut karena idiosinkratik obat buruk, angka mortalitas > 80%

10

Penatalaksanaan hepatotoksik akibat OAT , antara lain:4 1. 2. 3. Bila klinis (+) : didapati ikterik, mual dan muntah, maka OAT dihentikan. Bila gejala (+) dan SGOT, SGPT 3 kali ; maka OAT dihentikan. Bila gejala klinis (-), laboratorium didapati kelainan: Bilirubin > 2 kali, maka OAT dihentikan. SGOT dan SGPT 5 kali, maka OAT dihentikan SGOT dan SGPT 3 kali, maka OAT diteruskan dengan pengawasan.

Skema 1. Diagnose dan penatalaksanaan

11

BAB III KESIMPULAN

Kerusakan hati akibat obat adalah kerusakan hati yang berkaitan dengan gangguan fungsi hati yang disebabkan oleh karena terpajan obat atau agen noninfeksius lainnya. Lebih dari 900 jenis obat, toksin dan herbal telah dilaporkan dapat mengakibatkan kerusakan pada sel-sel hati. Kerusakan hati akibat obat adalah alasan paling banyak dimana suatu obat dapat sitarik dari peredarannya ataupun dibatasi di dalam penggunaannya. Manifestasi dari kerusakan hati yang diinduksi oleh obat sangat bervariasi, dimulai dari peningkatan enzim-enzim hati yang tanpa gejala (asimptomatik) sampai terjadinya gagal hati fulminan. Terdapat banyak metode diagnostik yang dapat digunakan untuk mendiagnosa Drug Induce Liver Injury. Akan tetapi kriteria CIOMS/RUCAM merupakan metode diagnostik yang paling banyak dan luas di dalam penggunaannya dan saat ini merupakan metode diagnostik standar yang dianjurkan. Mengidentifikasi reaksi obat dengan pasti adalah hal yang sulit tetapi kemungkinan sekecil apapun adanya reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan disfungsi hati. Riwayat pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamnya obat herbal atau obat alternatif lainnya. Obat harus selalu menjadi diagnosis banding pada setiap abnormalitas tes fungsi hati. Terapi efek hepatotoksik obat terdiri dari penghentian segera obat-obatan yang dicurigai. Jika dijumpai reaksi alergi berat dapat diberikan kortikosteroid, meskipun belum ada bukti penelitian klinis dengan control.

12

DAFTAR PUSTAKA

1. Metha

Nilesh,

MD.

Drug-Induce

Hepatoxicity.

Tersedia

pada

http://emedicine.medscape.com/article/169814-overview. Update 23 Juni 2012. Diakses pada 3 September 2013. 2. Setiabudy R. Hepatitis Karena Obat. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Cermin Dunia Kedokteran 1979; 15:8-12 3. Perhimpunan Dokter Spesialis Penyakit Dalam Indonesia. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I 4th. Jakarta: penerbit Buku Kedokteran EGC; 2007 4. PDPI. Tuberkulosis Pedoman Diagnosa dan Penatalaksanaan Di Indonesia. Jakarta. 2006. Tersedia pada http://www.klikpdpi.com/konsensus/tb/tb.html 5. Cueto R; andrabe R J; Lucena Isabel M; Gracia Cortez Miren; etc. Review Article : Assessment of Drug induced Liver Injury in Clinical Practice. Tersedia pada

http://www.researchgate.net/publication/5499545_Assesment_of_druginduced_liver_injury_in_clinical_practice/file/9fcfd4fad5e1c05a7b.pdf 6. CIOMS. Reporting Adverse Drug Reactions. 2000. Tersedia pada

http://www.cioms.ch/publications/reporting_adverse_drug.pdf 7. Tajiri K and Shimizu Y. Practical Guidelines for Diagnosis and Early Management of Drug-Induced Liver Injury. World J Gastroenterol 2008; 14(44): 67746785 8. Anonymous. Hepatotoxity. Tersedia pada

http://en.wikipedia.org/wiki/Hepatotoxicity 9. Mumoli N, Cei M, Cosimi A (2006). "Drug-related hepatotoxicity". N. Engl. J. Med. 354 (20): 21913; 21913. doi:10.1056/NEJMc060733. PMID 16710915. 10. Anonymous. CIOMS/RUCAM Scale. Tersedia pada http://wikipedia.com

13