DIABETUL ZAHARAT Introducere Principalul efect fiziologic al insulinei este meninerea unui nivel sczut al glicemiei, contracarnd efectele

hiperglicemiante ale multor hormoni din organism. Insulina regleaz nu numai metabolismul glucidic, dar influeneaz i celelalte metabolisme: stimuleaz lipogeneza i inhib lipoliza i stimulez transportul transmembranar al aminoacizilor. Are i efecte comune cu factorul de cretere insulin-like (IGF1), stimulnd sinteza ADN-ului i creterea celular. Sinteza insulinei se realizeaz n celulele beta pancreatice. Iniial se sintetizeaz o molecula mare preproinsulina. Ulterior are loc clivarea fragmentului semnal - pre (n cisternele reticulului endoplasmatic) rezultnd proinsulina. Proinsulina trece in aparatul Golgi, unde sub aciunea a dou endopeptidaze este scindat ntr-o molecul de insulin i o molecul de peptid C (CPE). Insulina este stocata n granulele celulelor pancreatice sub forma de hexamer cu Zn2+. In momentul stimulrii celulelor beta pancreatice, granulele isi elibereaza continutul in sange. CPE este o molecul fr funcie biologic care se secret echimolecular cu insulina. Importana dozrii acestui peptid este de a distinge intre un hiperinsulinism endogen de unul exogen. (fig1)

Fig1. Sinteza insulinei Secreia insulinei - este stimulat de hiperglicemie, aminoacizi, hormonii gastrointestinali de tipul incretinelor, hormonul de crestere, estrogeni, progesteron, acetilcolina, adrenalina prin activarea receptorilor beta adrenergici; - este inhibat de somatostatin si de adrenalina prin activarea receptorilor alfa adrenergici. Dintre acesti factori, glicemia este cel mai puternic secretogog. Intrarea glucozei in celule beta pancreatice este facilitat de 2 transportori specifici: GLUT1 i GLUT2. GLUT1 se gaseste la nivelul tuturor organelor interne i are o afinitate mare pentru glucoz pe cnd GLUT2 se gsete in celulele beta pancreatice i n ficat. Are afinitate mica pentru glucoz ceea ce permite intrarea glucozei in celulele beta pancreatice numai la concentratii serice mari ale glucozei. Totui transportorii transmembranari ai glucozei nu reprezinta etapa limitanta de viteza deoarece numarul de receptori este mult mai mare comparativ cu numarul de molecule de glucoz care intr n celulele beta n condiii fiziologice.

Glucoza intracelular este convertit rapid la glucoz-6-fosfat (G6P) de catre glucokinaza enzima care are un Km inalt adic o afinitate sczut pentru glucoz. Aceast enzim reprezint etapa limitanta de viteza in metabolismul glucidic i implicit in reglarea secreiei de insulin. G6P va intra rapid in glicoliz i ulterior ciclul Krebs, genernd ATP. Creterea concentraiei de ATP va inchide canalele de K+ ATP dependente ceea ce va determina depolarizerea celulei, cu deschiderea canalelor de calciu i cresterea influxului acestui ion. Concentratia crescuta intracelulara de calciu va determina migrarea granuleleor de stocaj din citoplasma catre membrana cu eliberarea continutului in spatiul extracelular (fig2). Aceste canale de K+ -ATP dependente au devenit o int terapeutic pentru subiecii cu hiperglicemie secundar unei insuficiente secreii de insulin. Dintre factorii stimulatori ai secreiei de insulin, o atenie deosebit se acord incretinelor, hormoni secretai la nivel intestinal n prezena alimentelor. Aceti hormoni sunt GLP-1 (glucagons-like peptide 1) i GIP (glucose-dependent insulinotropic peptide) (fig.2).

Fig. 2. Factorii care influenteaza secretia insulinei

GLP-1 este secretat de catre celulele enteroendocrine L din ileon si colon in principal, dar secundar si de catre duoden si jejun n prezena alimentelor. Principalele efecte fiziologice ale GLP-1 sunt :- stimularea secreiei de insulin dependent de glucoz - inhibarea secreiei de glucagon

- inhibarea, la nivel gastric, a secreiei acide - inhibarea evacurii stomacului, ceea ce va conduce la apriia senzaiei de saietate i implicit la reducerea apetitului. n consecin GLP-1 influennd secreia de insulin i de glucagon va determina scderea semnificativ a nivelului glicemiei postprandial. Totui efectul GLP-1 asupra glicemiei este tranzitoriu deoarece are un timp de njumtaire foarte scurt de aproximativ 2 minute, fiind degradat de o peptidaz numit dipeptidil peptidaza IV (DPP IV). GLP-1 ii exercit efectele prin activarea unui receptor membranar (GLP-1R) de tip serpentin, care traverseaz membrana celuler de 7 ori i care are ca mesager secund cAMP i care va stimula protein kinaza A (PKA). Totui exist i efecte ale GLP-1 independente de cAMP. Alte efecte ale GLP-1 includ: proliferarea si expansiunea celulelor beta pancreatice, cu reducerea apoptozei acestora; creterea expresiei transportorului GLUT2 ct si a glucokinazei la nivelul celulelor beta pancreatice.

Fig 3. Influenta hiperglicemiei asupra secretiei de insulina

Definiia diabetului zaharat Un pacient este diagnosticat cu diabet zaharat (DZ), dac are unul din urmtoarele simptome:

Prezena simptomelor clasice: poliurie, polidipsie, cetonurie, scderea rapid n greutate i creterea glicemiei; Creterea glicemiei 126mg/dl, la mai mult de o determinare; La testul de toleran la glucoza oral (TTGO) valorile sunt de tipul scderii toleranei la glucoz (STG): la 1h 200mg/dl, la 2h 140-200mg/dl, cu glicemie a jeun normal, sau curb de tip DZ; Clasificarea diabetului zaharat DZ tip 1 sau DZID DZ tip 2 sau DZNID 2a nonobez - 2b obez - MODY maturity onset diabetes of the young se manifest pn la aprox.25 ani, dar mai frecvent ntre 9-13ani. Se caracterizeaz printr-o disfuncie a celulei beta insulinare pancreatice. Pacienii nu prezint rezisten la insulin. Este transmis autosomal recesiv; defectele ntlnite: defect de glucokinaz (gen ce se gsete pe cromozomul 9); defect pe cromozomul 20, care clinic se manifest cu scderea toleranei la glucoz, pn la semne clinice de DZ; 30% devin insulino- necesitani. DZ secundar n afeciuni ale pancreasului (inflmatorii, tumorale, etc) - hemocromatoz - hormonal (endocrin) hipersecreie de hormoni hiperglicemiani (adrenalin, glucagon, cortizol, hormon de cretere) - indus de medicamente (glucocorticoizii, diureticele) - sdr. genetice Gestaional se declaneaz pe timpul sarcinii i n general se normalizeaz dup natere. Scderea toleranei la glucoz (STG)- actual se numeste prediabet Fiziopatologie Toate tipurile de DZ se caracterizeaz prin deficit de funcie a insulinei Deficiena de insulin se caracterizeaz prin: - scderea prelurii glucozei de ctre esuturi (n mod normal insulina stimuleaz deplasarea transportorilor pentru glucoz, numii i GLUT 4, din citoplasm la nivelul membranei); n consecin celulele insulinodependente nu vor mai putea utiliza glucoza ca material energetic; - crete producia de glucoz prin activarea gluconeogenezei i scade utilizarea acesteia de catre tesuturi - crete catabolismul proteinelor - crete lipoliza, furnizndu-se celulelor acizi grai ca substrat energetic n consecin se produc urmtoarele modificri biochimice: - Hiperglicemie - Glicozurie - Diurez osmotic - Depleie de electrolii - Creterea aminoacizilor serici cu pierderea acestora prin urin - Creterea acizilor grai liberi (AGL) n plasm - Activarea cetogenezei cu cetonemie si cetonurie In final se instaleaz deshidratarea i acidoza

Fig. 4 Efectele deficitului de insulin:

Efectele deficitului de insulin (Fig. 4) : Asupra utilizrii glucozei - glicogenoliza, - gluconeogeneza eliberarea glucozei din ficat hiperglicemie

Asupra metabolismului lipidic - lipoliza eliberarea de AGL n snge, eliberarea de glicerol material pt. GNG Creterea AGL n snge ajung n ficat, unde sunt esterificai la trigliceride care sunt exportate n snge sub forma particulelor VLDL excreia de VLDL, cu creterea trigliceridelor - principala modificare a metabolismului lipidic n diabetul zaharat. S-a observat c la diabetici CETP (proteina transportoare de esteri de colesterol) are activitate crescut i de aceea exist un transport accelerat de trigliceride din VLDL n HDL i transport de esteri de colesterol din HDL n VLDL. n consecin scade cantitatea de colesterol esterificat din fraciunea HDL (scade HDL- colesterolul) cu creterea riscului aterogen. Acumulndu-se esteri de colesterol n fraciunea VLDL crete i colesterolul total n snge. Mai mult, din VLDLIDLparticule LDL cu concentraie mare de esteri de colesterol i cu diametru mic care sunt mai aterogene. Particulele IDL, ca i chilomicronii remaneni au timp de reziden mai lung n snge deoarece liporotein lipaza este deficitar, iar apoE este glicozilat. n concluzie modificrile lipidice din DZ sunt: Parametru Normal DZNID DZID Hb A1c 3.5-5.7% 7,6 2,5% 8,62,4% C-pept. 0,7-1,8/L 1,12 0,68/L 0,010,01 0,2-0,6nmol/L CT 200-220mg/dl TAG 150-200mg/dl N HDL-C 35-65mg/dl ApoB 0,65-1,3g/L CT/HDL-C 4 CETP N INSULINA 6-25mU/L N// Efecte asupra metabolismului proteic - sunt indirecte - n mod normal insulina favorizeaz transportul aminoacizilor n celul (n special n esutul muscular), cu aminoacidemiei i a pierderii renale a aminoacizilor. Transportorul pentru aminoacizi e diferit de cel pentru glucoz. - n DZ aminoacizii sunt utilizai pt gluconeogenez i se pierd prin filtrul renal. - Mai mult, are loc glicozilarea proteinelor cu fixarea neenzimatic a glucozei pe resturile de lizin ale proteinelor. Proteinele glicate sunt nefunionale i antigenice i sunt supuse uor oxidrii rezultnd proteine glicooxidate. De ex. LDL glicooxidate iniiaz rapid procesele de formare a celulelor spumoase. Aceste particule determin disfuncia endoteliului cu scderea fibrinolizei; apoA-glicat nu mai stimuleaz LCAT- aceasta va avea activitate sczut i n consecin formarea particulelor HDL antiaterogene este deficitar; apoCII glicat nu mai stimuleaz lipoprotein lipaza are activitate sczut i n consecin trigliceridele plasmatice vor crete. Toate aceste fenomeme vor iniia un proces aterosclerotic accelerat la pacientul diabetic. Monitorizarea diabeticilor Glicemia Pt. diagnostic sunt necesare 2 determinri la care glicemia 126mg/dl. Urmrirea tratamentului se face n funcie de acest parametru. Ideal la diabetici ar trebui s fie normal 70-110mg/dl n sngele venos. De reinut c n plasm valoarea glicemiei e cu 10-15% mai mare dect n snge total.

TTGO (testul de toleran la glucoza oral) Indicaii -rude de gradul I i II cu diabet -hiperlipemie- colesterol total 240mg/dl, LDL-colesterol 130mg/dl, TG 240mg/dl -obezitate -HTA -hiperglicemie de sarcin Precauii- nu se efectueaz la subiecii cu infecii intercurente (n faza acut) sau n faza de recuperare dup o afeciune grav - CI la traumatizai - CI la subieci sub corticoterapie sau tiazide - CI n ulcer duodenal- dup ingestia de glucoz h. intestinali se vor secreta n conc. crescut inducnd hiperglicemia; - CI n caz de rezecie gastric absorbia glucozei e mai rapid rezultnd un peak hiperglicemic mai rapid i mai nalt. - CI in caz de valori sczute ale K i Mg pot mima un DZ! - n caz de post prelungit, TTGO trebuie amnat. - CO, diuretice (sulfonamide, ac. etacrinic), laxative - pot da rezultate fals pozitive de tipul STG; Pacientul trebuie s aib o alimentaie fr restricie (cel puin 200mg glucide pe zi) cu cel puin 3 zile naintea testului i sunt CI exerciiile fizice intense. De asemena e CI fumatul n timpul testului. Testul se efectueaz dup un post de cel puin 4-5h cnd pacientul nu consum dect ap. Se recolteaz snge i urin; Se administreaz 75g de glc. n 250-300ml de ap. n timpul testului pacientul trebuie s stea ntins pe partea dr.pt. a facilita evacuarea gastric . Dac glicemia nu se poate msura imediat, recoltarea sangelui trebuie efectuat pe NaF. Glicozuria Prezena glicozuriei nu e suficient pt. un diagnostic de DZ deoarece pot apare rezultate fals pozitive, de exemplu la subiecii cu prag renal sczut. Pragul renal normal este 170-180mg/dl. HbA1c (hemoglobina glicozilat) Glucoza reacioneaz spontan, neenzimatic cu gruprile amino ale Hb rezultnd Hb glicat. Nivelul de glicare este proporional cu valoarea glicemiei. Cum hematiile au o durat de via de 120 zile, rezult c acest parametru reprezint o msur a statusului glicemic pt. o peroad de aprox. 3 luni. E indicat a se repeta de 2-3 luni. Normal 3-5.7%. Proteine plasmatice glicate Componenta cea mai abundent albumina- are T1/2 de 10-15 zile. Ca marker al glicozilrii neenzimatice a albuminei se folosete fructozamina. Are avantaje fa de HbA1c mai ales n diabetul gestaional.

Autoanticorpii -Ac anti Insulin se ntlnesc la 100% din copiii cu DZ mai mici de 5 ani; - se ntlnesc numai la 20% din adulii cu DZID

- n prezena lor contraindicat dozarea insulinei -Ac anti insule Langerhans- apar la 90% dintre subiecii cu DZID, frecvent cu civa ani naintea instalrii DZ. -Ac. anti glutamat decarboxilaz (GAD)- prezeni la 70-80% dintre subiecii cu DZID, fiind detectai cu cteva luni/ani anterior declanrii DZ. Se indic dozarea lor la rudele de gradul I al unui diabetic insulinodependent. Dac persoana se depisteaz pozitiv, aceasta va declana un DZ care iniial va fi cu scderea rezervelor de insulin i secundar insulinodependent. Microalbuminuria Reprezint pierderea renal de albumin peste nivelul normal admis (normal 20mg/24h) Nu exist o metod standard Colectarea urinii se face dup o noapte de somn Exprimarea se face n mg/24h sau ca raport albumin/creatinin; Parametru de detectare a instalrii nefropatiei cnd valoarea devine 300mg/24h S-a constatat c un control riguros al DZ i al HTA i eventual ultilizarea inhibitorilor de enzim de conversie ntrzie instalarea i progresul nefropatiei diabetice. Corpii cetonici Sunt acetoacetatul, betahidroxibutiratul i acetona. Se pot doza i cantitativ n sgv, fiind utili pt diferenierea comelor. Insulina i peptidul C Se dozeaz pt depistarea cauzelor unor hipoglicemii Pt a estima insulina rezidual la un pacient cu DZ Pt a evalua modalitatea de rspuns a celulei beta pancreatice la subiecii cu Ac anti insulin (suspeci de DZ gr.I) Pt determinarea rezistentei la insulina, eventual incadrarea in sdr. metabolic cand subiectul are in general valori ale glicemiei la limita superioara a normalului, sau usor crescute, sau o curba glicemica de tipul scaderea a tolerantei la glucoza iar valorile insulinei si peptidului C sunt crescute Dintre cei 2 parametri, peptidul C este mai fidel deoarece are timp de injumatatire mai mare decat al insulinei si sansa de-al depista in ser este mult mai mare (T1/2 al insulinei este scurt, de aprox. 5 minute, fiind rapid degradata de proteaze nespecifice din ser). Complicaiile metabolice ale DZ 1.Cetoacidoza diabetic -Poate fi prima manifestare a unui DZ sau poate aprea la pacieni care au omis o doz de Ins sau doza de Ins devine insuficient datorit hipersecreiei hormonilor hiperglicemiani sau a altor cauze de stres (infecii, traumatisme, exerciii fizice excesive, efort psihic intens) -Semne clinice- deshidratare, cetoz, hiperventilaie -Se datoreaz deficitului de insulin cu hipersecreia hormonilor hiperglicemiani -Hiperglicemia creterea osmolaritii plasmei ceea ce va determina deshidratare celular i diurez osmotic cu pierdere de Na, K, ap, Ca. scade volumul plasmatic - apar corpii cetonici care stimuleaz centrul vomei; -apare acidoz metabolic cu fals hiperkaliemie; este parial compensat prin hiperventilaie i scderea pCO2 ; acidoza va determina influx de H+ intracelular cu ieirea K. -paraclinic Na - N/ sczut

- K crescut/N -ureea crescut secundar deshidratrii sau hipercatabolismului proteic - statusul acido-bazic: - [CO2 total]venos este f. sczut/ uneori sub 5 mmol/L - n sgv arterial - pH, pCO2 , pO2 - acidoz metabolic cu scderea compensatorie a pCO2 . 2. Coma hiperglicemic noncetoacidozic hiperosmolar (CHNH) n general sunt pacieni vrstnici cu DZ tip 2. Au n general, funcia renal compromis i de aceea pierderile de ap i electrolii sunt importante. Poate fi prima manifestare a unui diabet. Se instaleaz hiperglicemie cu deshidratare i creterea osmolaritii plasmei dar cu cetonemie i cetonurie absent. Deshidratarea va determina redistribuirea circulaiei sanguine producndu-se hipoxie n unele teritorii. Hipoxia va determina acumulare de NADH n mitocondrie care va determina transformarea acetoacetat n hidroxibutirat i astfel cetonuria e absent. Crete acidul lactic. Tratamentul e identic cu al comei cetoacidozice cu excepia faptului c se administreaz soluii hipotonice saline (i nu izotonice) + Ins n general pacienii dup acest episod acut nu necesit continuarea tratamentului cu insulin. Deoareceau risc crescut de tromboz se administreaz anticoagulante. 3. Coma lactacidemic Apare n cazuri extreme cnd perfuzia unui esut este afectat foarte mult datorit unei deshidratri marcate sau datorit unor factori care precipit decompensarea metabolic (infecii severe, IM) Anoxia tisular determin acidoz lactic . Cetoacidoza diabetic CHNH Acidoza lactic Glicemie mg/dl >300 >600 <200 Glicozurie pozitiva pozitiv pozitiv anion gap >16 <16 >16 ( N:8-16mmol/L) Osmolaritatea plasmei aprox.320 >330 <320 (N 320mosm/kgH2O) Cetonemie/ -urie poz Neg(hidroxibutiratneg prez) HCO3 (mmol/L) <15 >20 <15 pH <7,35 7,35-7,45 <7,25 pCO2 <35 35-45 <35 Lactat (N16mg/dl) <35 <35 >45 Peptid C (N: 0,7- <0,7 >1,8 >1,8 1,8g/L)