> Wolters Kluwer | Lippincott Williams & WilkinsIMPORTANCIA CLINICA De una simple célula 2 um bebé de 9 meses (fig. 1-14. y B): un proceso de desarrollo que representa una extraordinaria integracién de fendmenos cada vez mis complejos. Fl estudio de estos fendmenos reci- be cl nombre de embriologia y en este campo se incluye la investigacion de los factores moleculares, celulares y estructurales que contribuyen a la forma- cién de un organismo, Estos estudios son importan- tes porque proporcionan conocimicntos esenciales para la creacién de estrategias de asistencia sanitaria destinadas a mejorar los resultados obstétricos. De esta manera, nuestra comprension cada ver mayor de la embriologia se ha traducido en nuevas técnicas para el diagnéstico y los tratamientos prenatales, en procedimientas terapéuticos para evitar los proble- mas de esterilidad y en mecanismos para prevenit las anomalias congénitas, que son la primera causa de mortalidad infantil. Estas mejoras en la asistencia sanitaria obstétrica y prenatal son importantes, no s6lo porque contribuyen a mejorar el éxito de Los nacimientas, sino también por sus efectos posnatales a largo plazo. De hecho, las experiencias prenatales afectan tanto a nuestra capacidad cognitiva como a las caracteristicas de nuestro comportamicnto; asi- mismo, Factores maternos como el habito tabaquico, a nuitricién, el estrés, la diabetes, etc., son un ele- mento importante en nuestra salud posnatal. Estas experiencias, combinadas con fictores moleculares y celulares, también determinan nuestro potencial para desarrollar ciertas enfermedades propias del adulto, como cincer o enfermedades cardiovas- culares. Por Jo tanto, el desarrollo prenatal reviste consecuencias diversis que afectan a nuestra salud tanto a corto como a largo plazo, Jo que convier- Figura 1-1, A. Ovocito fertilizado inmediatamente antes de la fusion de los pronucleos masculino y femenino. B.Feto de7 meses.4 Parte | Embriologia general te el estudio de la embriologia y el desarrollo fetal en un tema importante para todos los profesionales sanitarios. Ademis, con excepcién de algunos especialistas, Ja mayoria de médicos y profesionales sanitarios al- guna vez tendrin que interactuar con mujeres en edad de procrear y, entonces, estarin mejor capacita- dos para influir positivamente sobre cl &xito de estos procesos embrionatios y sobre sus secuelas, BREVE HISTORIA DE LA EMBRIOLOGIA EL proceso de evolucién de una simple célula hacia el periodo de establecimiento de los primordios de Jos drganos (las 8 primeras semanas del desarrollo humano) se denomina periodo de embriogénesis (a veces llamado perfodo de organogénesis): la fase que sigue hasta el nacimiento secibe el nombre de periodo fetal, momento durante el cual continia fa diferenciacin mientras el feto crece y gana peso. Los enfoques cientificos para el estudio de la em- briologia han evolucionado a lo largo de centenares de aos. No ex sorprendente que los planteamientos anatémicos dominaran las primeras investigaciones. Las observaciones realizadas ganarou complejidad con los avances de los equipos Opticos y las técricas de disecciéin. Los estudios comparativs y evolutivos entraron a formar parte de esta ecuacién enando los cientificos compararon distintas especies , de esta manera, empezaron a entender la progresidn de los fendmenos del desarrollo. También se investigaron las proles con anomalias congénitas, que se com- pararon con organismos con patrones de desarralla normales. Fl esmdio de las causas y los origenes em- brionarios de estas anomalias congénitas se denomi~ né teratologia. En el siglo xx, la embriologia experimental al- canzé su plenivud. Se disefiaron numerosos expe- rimentos para hacer un seguimiento de las células durante el desarrollo y poder determinar sus linajes celulares, Fstos enfoques incluian observaciones de embriones teansparentes procedentes de tunicados que contenian células pigmentadas que podian ob- servarse con un microscopio, Mas tarde, se usiron colorantes vitales para teftir las eéhulas vivas y rastrear su destino. Aim mis adelante, en Ja década de 1960, se emplearon marcadores radioactivos y técnicas de autorradiografia. Uno de los primeros marcadores genéticos también aparecié durante esta época con Ia creacién de las quimeras pollo-codorniz. En estos estudios, c6lulas de codorniz, qne poseen un patron inico de distribucién de la hetezocromatina alre- dedor del nuckéclo, se snjertaban en embriones de pollo en fases de desazzollo iniciales. Al cabo de un tiempo, se tealizaba ua estudio histolégico de los embriones hospedadores y se determinaba el des- tino de las células de codorniz. Algunas variantes de esta técnica incluian el desarrollo de anticuerpos especificos de los antigenos de las eélulas de codor- niz que facilitaron en gran manera la identificacion de estas céhulas. El control del destino de las eélulas con estas y otras téenicas proporciona informacion muy valiosa sobre el origen de los distintos érganos y tejidos. Los experimentos con injertos también mos~ traron. los primetos indicios de seftalizacién entre tejidos. Un ejemplo de dichos experimentas es el injerto det nédulo primitive, normalmente si- tuado en el eje corporal. en otza posicién, lo que demostrd que esta estructura era capaz de inducir un segundo ¢je corporal. En oto ejemplo, usando yeinas de las extremidades en desarrollo, se obser V6 que si una porcion de tejido de la zona axial posterior de una extremidad se injertaba en Ta zona anterior de una segunda extremidad, los dedos de Ja extremidad hospedadora se duplicaban como en una imagen especular de los mismos. Esta region sefalizadora posterior se denominé zona de acti vidad polarizante (ZAP) y, actualmente, se sabe que la molécula sefalizadora se llama sonic hedgehog (SHH). Por esta misma época (1961), la teratologia se hizo famosa a causa de un firmaco Hamado talido- mida, que se administraba a las mujeres embarazadas como sedante y para mitigar las niuseas. Desgracia~ Gamente, este farmaco provocé defectos congenivos, incluidas anomalias caracteristicas de las extremida- Figura 1-2. Nifio con focomelia (ausencia de huesos argos en las extremidades) causada por el férmaco tali- domida.Capitulo 1 | Embriclogia: antiguos y nuevos horizontes des en las que una mais de ellas estaban ausentes (amelia) o bien carecfan de los huesos largos, de ma- nera que slo una mano o un pic estaban pegados al tronco (focomelia; fig. 1-2). La relacion entee el firmaco y las anomalias con- génitas la identificaron independientemente dos mé- dicos clinicos, W. Lenz y W. McBride, y demosté que el embrién y el feto eran vulnerables a factores maternales que atravesaban la placenta. Pronto, nu- mierosos modelos animales que demostraban la rela~ eign entre los factores ambientales, los firmacos ¥ los genes proporcionaron nuevas corselaciones entre los acontecimientos que tienen lugar durante el desarro- Ilo y el origen de las anomalias congénitas. Actualmente, los estudios moleculares se han afadido a la lista de paradigmas experimentales usa- dos para el estudio del desarrollo normal y anormal. Numerosos mecanismos de identificacion de célu- las mediante genes indicadores, sondas fluorescentes y otras téenicas de marcaje han mejorado nuestra capacidad para dibujar el mapa de los destinos ce- lulares. EI uso de otros procedimientos que modi- fican la expresion génica, como la desactivacion © In activacién de genes y las técnicas de antisentido, ha concebido nuevas maneras de provocar un de- sartollo anormal y ha permitido estudiar la fancién de un solo gen en tejidos especificos. Por lo tanto, el advenimiento de la biologia molecular ha hecho saltar la embriologia al nivel siguiente, y mientras desciframos los papeles de cada uno de los genes y su interaccién con los factores ambientales, nuestra comprension de los procesos de desarrollo norinales y anormales sigue avanzando, INTRODUCCION A LA SENALIZACION Y LA REGULACION MOLECULARES La Biologia molecular ha abierto las puertas a nuevas maneras de estudiar la embriologia y mejorar nucs= ita comprensién del desarrollo normal y anormal. La secuenciacién del genoma humano, junto con la ceacién de técnicas para Ja investigacion de la re~ gulacién de los genes a distintos niveles de comple~ ‘jad, ha Hlevado a la embriologia al siguiente nivel. ‘Asi la historia de la embriologia ha progresado desde el nivel anarSmico al bioquimico y al molecular, y cada capitelo ha mejorado nuestros conacimientos En el genoma humano existen aproximadamen- te 35.000 genes, que representan sélo wna tercera parte del nimero de genes que se predijo antes de completar el Proyecto Genoma Humano. La exis- tencia de distintos niveles de regulaciOn, sin embar- go, explica que el nimero de proteinas derivadas de estos genes se acerque mis al nfimero de genes predichos originariamente, Lo que sc ha refttado es la hipétesis «un gen, una protefna». Efectivamente, a través de distintos mecanismos, ua tinico gen puede originar varias protefnas, La expresi6n de los genes se puede regular a distintos niveles: 1) se pueden transcribir diferentes genes; 2) el Acido desoxirribomucleica (ADN) nu- clear que se ha transcrito a partir de un gen puede set procesado de modo selectivo para regular qué fracciones del ARN alcanzan el citoplasma y se convierten en ARN mensajeros (ARNm); 3) puede hacerse una traduccién selectiva de los ARNm, y 4) Jas proveinas fabricadas a partit de los ARNm pueden modificarse de maneras distintas Transcripcién de los genes Los genes se encuentran en un complejo de ADN y ptoteinas (principalmente histonas) Iamado ¢ro- matina, cuya unidad estructural bisica es el nu cleosoma (fig. 1-3). Cada nucleosoma esti for- mado por un octimero de proteinas histonas y de aproximadamente 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas forman grupos unidos mediante el ADN que hay entre cllos (ADN de enlace) y otras proteinas histonas (histonas H1; fig. 1-3). Los nucleosomas mantienen el ADN fuuertemente en- rollado, de manera que no se puede transcribir, En este estado inactivo, la cromatina tiene el aspecto de ‘Complejo de histonas ADN Proteinas Hi Figura 13, Nucleosoma ‘ADN de enlace Dibujo que representa los nucleosomas que forman la unidad basica de la cromatina. Cada nucleosoma consiste en un octémero de proteinas histonas y en unos 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se mantienen agrupados gracias al ADN de enlace y otras proteinas histonas.Parte || Embriologia general Region promotora Exén1 — Intend Exon 2 L L Ll 1 eal r T T T T T Caja Codon de Secuencia TATA inicio de la potenciadora traduccion Intron 2 Ex6n 3 Intron 3 Ex6n 4 L L T Resin 3 no weducdal (en Coden de pareda de la parada de la ‘traduccion {ranseripcion Lugar de inseroién de la poll) Punto de Figura 1-4. Dibujo de un gen etipico» que muestra la regién promotora que contiene la caja TATA: ls exones. que contie~ nen secuencias de ADN que se transcriben en proteinas: los intrones; el punto de inicio de latranscripci6n; el punto de inicio dela traduccién que designa el c6digo del primer aminoécido de una proteina,y la tegién 3'no traducida que incluye la seal de insercién de la poli) que participa en a estabiliza cuentas de nucleosomas en una cadena de ADN yse conoce como heterocromatina. Para que se pro- duzca Ia transcripcida, el ADIN debe desenrollarse de Las cuentas. En este estado desplegado 0 desenro- lado, la cromatina se conoce como eucromatina. Los genes residen en Ja cadena de ADN y con tienen unas regiones lamadas exones, que se tra ducen en proteinas, y otras denominadas intrones que estén dispersas entre los exones y no se trans- criben en proteinas (fig. 1-4). Ademis de exones ¢ intrones, un gen tipico incluye las siguientes regio- nes: una region promotora donde se une li ARN polimerasa para que se inicie la transcripcién; un punto de inicio de la transcripcién; un punto de inicio de Ia traduccién que designa el primer amino‘cido de la proteins; un codén de parada de la traduccién, y una regién 3° no tuaducida y que incluye una secuencia (el lugar de insercién de la poli[A]) que ayuda a estabilizar el ARNm y le permite salir del niicleo y traducirse en proteinas (lig. 1-4). Por convenio, las regiones Jy 5’ de un gen se especifican en relaci6n con el AUN eranscrito a partir de este gen. AS, e1 ADN se transcribe desde el extremo 5° al 3° y la repién pro- motora se encuentra mis arriba del punto de inicio de la transcripcién (Bg. 1-4). Dicha regién, donde se une li ARN polimerasa, suele contener la secuencia del ARNm y le permite salir del nticleo y traducirse en proteinas. ‘TATA, y este lugar recibe el nombre de caja TATA (fg. 1-4), Sin embargo, para poderse unira esta zona, la polimerasa requiiere unas proteinas adicionales la madas factores de transcripeién (fig. 1-5). Estos también poseen un dominio especifico de unién al ADN, adzmis de un dominio de transactiva- cién que activa o inhibe la transcripcin del gen a cuyo promotor @ potenciador se han unico. Junto con otras proteinas, los factores de transcripetin ac tivan la expresién génica al hacer que el nucleesoma se desenzolle liberando la polimerasa, que entonces puede transcribir el ADN molde, y evitando la for- muaciéa de nuevos nucleosomas Los potenciadores son clementos reguladores de ADN que activan la utilizacién de los promo- tores para controlar su eficiencia y la velocidad de transcripcién a partir del promotor, Los potenciado- res residen en cualquier parte de la cadena de ADN y no tienen que encontrarse cerca de un promotor. ‘Come los promotores, los potenciadores se unen 4 factores de transcripcién (por medio del dominio de transactivacién del factor de transcripcién} y se usan pata regular el ritmo de expresién de un gen y su localizacién en una célula especifica. Por ejemplo, diferentes potenciadores de un mismo gen pueden servir para dirigir la expresién de dicho gen en te- Jides distintos. El factor de transcripcién PAX6, que Punto de inicio de la transcripoién Complejo proteico del factor de transcripeién “Transorite de ARN Figura 1-5. Dibujo que muestra la unién de la ARN polimerasa la lacaja TATA del tea promotora deun gen. Esta unién requlere un complejo de proteinas y una proteina adicional llamada factor de transcripcién. Los factores de transcripcién, poseen su propio dominio especifico de unién al ADN y su funcién es regular la expresién génica.Capitulo 1 | Embriologia: antiques y nuevos horizontes 7 interviene en el desarrollo del pincreas, el ojo y el tubo neural, contiene tres potenciadores distintos, cada uno de los cuales regula la expresion génica en eltejido apropindo. Los potenciadores alteran la ero matina para que el promotor quede expuesto 0 faci- lian fa unién de la ARN polimerssa. En ocasiones, los potenciadores pueden inhibit la transcripeién, en cuyo caso se denominan silenciadores. Bste fenomeno permite que, uniéndose a distin- tos potenciadores, un factor de transcripeién active un gen mientras silencia otro. Asf, los mismos facto- res de transcripcién poseen un dominio especifico de unin al ADN para una regién del ADN y un dominio de transactivacién que se une a un pro- motor 0 a un potenciador y activa o inhibe el gen regulado por estos elementos. Otros reguladores de la expresién génica El transcrito inicial de un gen recibe el nombre de ARN nuclear (ARNn) o también, a veces, ARN premensajera. FE] ARLNn es més largo que el ARNm porque contiene intrones que seri eliminados (desempalme) durante el traslado del ARNn des- de del micleo hasta el citoplasma, De hecho, este proceso de eliminacién proporciona a las células un mecanismo para fabricar distintas protefnas a partir de un mismo gen. Por cjemplo, climinando distintos intrones, los exones se pueden empalmar segiin di- ferentes patrones, proceso que recibe el nombre de empalme alternative (fig. 1-6). Este proceso lo Tevan a cabo los empalmosomas, que son com- plejos formados por ARN nucleares pequefios (ARNn) y protefnas que reconocen Ingares de cor- te especificos en los extremos 3” 0 5 del ARINn. Las proteinas que derivan de un mismo gen se llaman isoformas de empalme (0 también variantes de empalme o formas de empalme alternativas), y éstas permiten que distintas células utilicen el mis- mo gen para fabricar proteinas expecificas para su Regién 5° no traducida Exones Eames Gen hipotética Proteina | Proteina Il (hueso) Proteina It) propio tipo celular. Por gjemplo, la funcién que las isoformas del gen WT desempefian en el desarro~ lo de las gémadas es distinta que la que realizan en el rittén Incluso una vez acabada una proteina (traducida) pueden tener lugar modificaciones postraduc- cionales gue alteran su fimcién. Por ejemplo, algu- nas proteinas deben ser fragmentadas para activarse o deberin ser fosforiladas. Otras deben combinarse con otras protefnas 0 bien ser liberadas de sus luga~ res de secnestro 0 transportadas a regiones celulares especificas. Esto demuestra que existen diversos ni- veles de regulacién de la sintesis y la activacién de las proteinas, y aunque sélo existen 35.000 genes, el iatimero de proteinas que cs posible sintetizar proba- blemente triplique el nimero de genes existentes. Inducci6n y formacién de los Srganos Los Srganos se forman por medio de interaccio- nes entre Jas células y Jos tejidos. Lo més habitual es que un grupo de céhalas 6 tejidos induzea a otro conjunto de células o tejidos 2 cambiar su desti- no, proceso que recibe el nombre de induccién. En cada una de estas interacciones, un tipo celu- lar © tgjido Hamado inductor produce una sefal y otro, denominado tejido inducido, responde a ella, La capacidad para responder a la sefal se co- noce como competencia, y ésta requiere que un factor de competencia active el tejido induci- do. Entre las células epiteliales y las células mesen- quimatosas se dan muchas interacciones inductivas que se conocen como interacciones epiteliome- senquimatosas (fig. 1-7). Las células epiteliales se mantienen unidas unas con otras dentro de tubos 6 vainas, mientras que las células mesenquimaiosas rienen un aspecto fibroblistico y se encuentran dis- ppersas en matrices extracehulares (fig. 1-7). Algunos ejemplos de interacciones epiteliomesenquimatosas son: la interacciéu entre el endodermo intestinal y Tajido especition Regién Exén (hueso) Intrones no traducia, pe | — a aa Figura 1-6. Representacién de un gen hipotético que ilustra el proceso de empaime alternativo para formar distintas proteinas 2 partir del mismo gen. Los empalmosomas reconocen lugares especificos en el primer transcrito de ARN nuclear de un gen. En base a estos lugares, se cortan (desempaime] diferentes intrones para crear mas de una proteinaa partir de un Gnico gen. Las proteinas que derivan del mismo gen reciben el nombre de isoformas de empalme.8 Parte || Embriologia general Figura 1-7. Dibujo que ilustra una interaccién epitelio- mesenquimatosa, En respuesta a una sefia inicial de un tejido, oto telido se diferencia en una estructura espe- fica. El primer tejido es et Inductor y el sequndo el in- ducido. Una vez iniclado el proceso de induccién, para ue éste se completa, se transmiten sefales fechas) en ambas direcciones. el mesénguima que lo rodea para producir los 6r- ganos derivados del intestino, incluides el higado y el pancreas; la interaccién entre el mesénquima de las extremidades y el cetodermo que lo recubre (cpitelio) para desarrollar el crecimiento y la di- fereaciacién de las extremidades, y la interaccion eatie un endodermo de la yema uretral y el me- sénquima del blastema metinéfrico para producit Jas nefronas del riién. También pueden darse in~ teracciones inductivas entre dos rejidos epiteliales, como la induceién del cristalino por el epitelio de la capula éptica. Aunque Is que desencadena el proceso de in- duccién cs una sefial inicial que el tejido inductor manda al tejido inducido, para que la diferenciacién Membrana celular- contintic es fundamental que exista un didlogo en- tre Los dos tejidos o tipos celulares (fg. 1-7, flechas) Sefializacién celular La sefalizacién entre células es esencial para la in daccin, para que pueda haber una respuesta y para que pueda establecerse un didlogo entre la célula in ductora y la inducida, Fstas lineas de comunicacién se establecen bien mediante interaeciones para crinas, en la cuales proteinas sintetizadas por una célula se difunden a cortas distancias ¢ interaccionan con otras células, o bien mediante interacciones yuxtacrinas, en las que no intervienen proteinas difusibles. Las proteimas diftsibles responsables de |i sefializacién paracrina reciben el nombre de factores paracrinos 0 factores de crecimiento y diferenciacién (GDP). Vias de transduccién de senales Sefalizacién paracrina Los factores paracrinos actéan a través de vias de transduccién de sefiales, ya sea activando direc- famente una via, yu sea bloqueando la actividad de un inhibidor de nna via (inhibiendo un inhibidor, come sucede con Ia seitalizacién hedgeliog). Una via de transduccién de sefial esti formada por una molécula sefializadora (un ligando) y un recep- tor (fig. 1-8). Fl receptor se extiende por la mem- brana celular y posee un dominio extracelular (la region de unién al ligando), un dominio trans membranario y un dominio citoplasmatico. Ligando Complejo del receptor Region activada (cinasa) Proteina activada ~ Complejo proteico activado Ei complejo proteico activado actua como factor de transoripoida, Figura 1-8. Representacién de una via de transduccién de sefaltipica en la que participan un ligando y su receptor. El receptor se activa al unirse al ligando. Normalmente, Ia activacién implica la accién enzimitica de la trosina cinasa, aunque pueden estar implicadas otras enzimas. Al fina, la actividad de la cinasa se traduce en una cascada de fosforla- Espermatidas Figura 2-5. Acontecimientos que tienen lugar durante la primera y la segunda divisién de maduraci6n. A. La célula germinal femenina primitiva (ovocito primario} solo produce un gameto madiuro, el ovocito madurc. La célula ger ‘minal masculina primitiva (espermatacito primario) produce cuatro espermatidas, cada una de las cuales se desarroliaré en unespermatazoide + al entrecrazamiento, que redistribuye el ma- terial genético, y + ala distribucidn aleatoria de los cromosomas homalogos entre las céhalas hijas, + Cada célula germinal contiene un nine haploi-~ de de eromosomas, de manera que en la fecunda- cin se restablece el niimero diploide de 46. Corptisculos polares Asimismo, durante le meiosis, un ovocito primaria origina cuatro células hijas, cada uma con 22 cromo~ somias mas 1 cromosoma X (fig. 2-54). Sin embargo, sélo una de ellas se desarrollari en un gameto ma- duro, el ovocito; las otras eres, llamadas corpisculos polares, reciben mny poco citoplasma y degeneran darante Las subsiguientes etapas de desarrollo, De manera parecida, un espermatocito primario origi- tna cuatro oélulas hijas, dos con 22 cromosomias mis tun cromosoma X ¥ dos con 22 cromosomas més un cromosoma¥ (fig, 2-5B).No obstante, a diferencia de lo que ocurre en la formacién de ovocitos, las cuatto células se desarrollarin en gametos maduros. el cto de n'(p. ¢}, diplolel jabra aneuploide denomina cualCapitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células getminales en gametos femeninas y masculinos ‘Consideraciones cincas fcontinuacion) Ovocito 0 espermatocito primarios después de la duplicacién del ADN ‘Segunda division 23 cromosomas simples ‘cromasomas A B Figura 2-6 A, Divsiones de maduracin normales. 8. No dsyuncion en ta pamers dlvsion meta. € No ~ disyunci6n en la sequnda division meidtica. " hijas recibe un miembro de cada par (fig. 2-64). Sin embargo, a veces, la separacion no tiene lugar (no - disyuncién) y los dos miembros de un par se trasla- dana la misma célula (fig. 2-68,0), El resultado de una ~ no disyuncign cromosmica es que una célula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra recibe 22, en “lugar de los 23 que corresponderfan normalmente. Cuando, en la fecundacién, un gameto con 23 cro- “ mosomas se fusiona con un gameto que posee 240 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo ‘con 47 cromosomas (trisomia) o bien un individue con ~ 45 cromosomas (monosomial. La no disyuncion, que _ puede darse durante la primera ola segunda division ~ meiética de las células germinales, puede afectar a Jos autosomas 0 a los cromosomas sexuales. En las mujeres, a incidencia de anomalias cromosémicas, Incluida fa no disyuncién, se inerementa con la edad, ‘especialmente a partirde los 35 afios. Ocasionalmentte, la no disyuncion tiene lugar en la initosis (no disyuncion mitética), durante las pri- ‘meras divisiones celulares de una célula embriona- “ria. Esto produce mosaicismo, con unas células que _poseen tin ntimero anémalo de cromosomas y otras Células normales. Los individuos afectados pueden exhibir algunas 0 varias de las caracteristicas de un sindrome particulat, dependiendo del némero de células afectadas y de como se distribuyen. ‘A veces, los cromosomas se rompen y los trozos de uno de ellos se adhieren a otro cromosoma. E5- ‘as translocaciones pueden ser equilibradas, en “euyo caso fa rotura y la adhesion tienen lugar entre ¥ No disyuncién Primera division meidtica Segunda division ~ tyisomia del cromosoma 21 debida a une ne: »disyun: 7 No disyunoion Segunda division meistica ‘cromosomas e dos cromosomas sin que se pierda material genético fundamental, por Io que los individuos estén sanos,. ‘odesequilibradas, en este caso se pierde parte de "un cromosoma y esto genera un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desequilibradas entre los braz0s largos de los cremosomas 14 y 21 durante la meiosis [© Il produce gametos con una copia extra del cromosoma 21, una de la causas de! sindrome de Down (fig. 2-7). Las translocaciones son. especialmente comunes entre las cromosomas 13, 14 15,2122. yaque estos cromoromasse agrvpan durante la meiosis. Tnsonin oo coominans 21 (auonome ae Dom) #1 sine drome de Down sucle deberse a una copia extra del cromosoma 21 (trisomia del cromosoma 21) (fig. 2-8). Las caracteristicas que presentan los nifios - con sindrome de Down son las siguientes: retraso del crecimiento; varios grados de retraso mental; anomalias craneofaciales, entre ellas ojos achinados, epicanto (repliegues cutaneos extras en los dnguios mediales de los ojos), cara plana y orejas pequeiias; efectos cardiovasculares, € hipotonia (fig. 10s individuos también presentan una incidencia te lativamente alta de leucemia, infecciones, disfuncio nes tiroideas y envejecimiento prematuro. Ademas, asi todos desarrollan sintomas de la enfermedad de Alzheimer cuando sobrepasan los 35 afios. En el 95' de los casos, este sindrome esté causado por unaParte || Embriologia general 14321)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 9 Consideraciomes elinicas (continuacién) iL =] a i AEP io fm of ho OBE me FR FF eee } & oss BS BF Re aa z 7 a 9 10 m7 2 5 : ; Bs » yi df Bho ote oon oie * " i 16 id 18 HF OAR ph as AN Figura 2-8. Cariotipo de uns trisomia de! cromosoma 21; sindrome de Down, Figura 2-9. A. Bebé con sindrome de Down. Nétese la cara ancha y aplanada, las fsuras palpebrales oblicuas y la lengua protuberante. Los ‘ifios con sindrome de Down generalente presentan clerto grado de fetraso mental y muchos tienen defectos cardiacos, B. Otra caracteris- tica de estos ninos es una mano ancha con una sola linea transversal (pliegue simiescol, feontinda)20 Parte | Embriologia general Consideraciones clfnicas (comtinuaci6n) | Figura2-10, Bebé con trisoriedelcromosoma 18. Né- ‘tense las orejas de implantacién baja, a boca pequena, la mandibula deficiente {micrognatia}, la flexion de las manos ya ausencia y/o hipaplasie del radio y el ciblto, ‘na de gestacién y el término de la misma, mientras ‘que fos nacides vivos suelen morir hacia los 2 me- sesdeedad. ‘Tusomta ve cromosotis' 13 Las principales anoma- Jias de la trisomia del cromosoma 13 son retraso mental, holoprosencefalia, defectos cardiacos con- génitos, sordera, labia leporino y fisura palatina, y efectos oculares, como microftalmia, anoftalmia y ‘coloboma (fig. 2-11), La incidencia de esta anomalia es de aproximadamente un caso por cada 20.000 nacidos vivos, y més del 90% de los bebés mueren durante el primer mes de vida, Shuonome ox Kunersiten Las caracteristicas clinicas del sindrome de Klinefelter, que sélo se presenta en vvarones y suele detectarse en la pubertad, son este- rilidad, atrofia testicular, hialinizacién de los tabulos seminiferos y, generalmente, ginecomastia, Las célu- lasposeen 47 ctomosomas con un complementocro- Bebé con trisomia del cromosoma 13. Figura 2-1 'Notese el labio leporino bilateral. [a frente inclinada ha- cla atrds ya anoftaimia, mosémico sexual de tipo XXY y en el 80% de los ca ‘05 se observa una masa de cromatina sexual (cor- pusculo de Barr) (fig 2-12). (Corpasculo de Barr: se forma por condensacion de un cromesoma x inac- tivado; en las mujeres sanas también se observa un corpiisculo de Barr, ya que una de los cromosomas X estd.normalmente inactivado) La incidencia de este sindrome es de aproximadamente un caso por ada 500 varones. La no disyuncion de los cromoso- mas XX homdlogos es la causa mas habitual de este sindrome. En ocasiones, vs pacientes con sindrome de Klinefelter poseen 48 cromosomas: 44 autosomas y 4 cromosomas sexuales (XXXY). Aunque el retraso mental no suele caracterizar este sindrome, cuantos mas cromosomas X hay, més probable es que se dé alguin grado de deteriora mental, Sinoyome oe Tuawen El sindrome de Turner, con un catiotipo 452%, es la unica monosomia compatible con la vida, incluso asl, e! 98% de los fetos con este sindrome se abortan de manera esponténea. Por su aspecto, los pocos que sobreviven son, sin nin guna duda, mujeres (fig, 2-13) y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y son de baja estatura, Otres anomalias habituaimente asociadas a este sindrome son las siguientes: cuello corto, linfedema de las extremidades, malformacio- ries dseas y pecho ancho con los pezones muy se- parados. Aproximadamente el 55% de las mujeres continda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos a Figura 2-12, Paciente consindrome de Kiinefelter que presenta un desarrollo normal del alo peroginecomas- tie (pechos agrendades). _ afectadas son monosémicas para el cromosoma Xy_ ‘no presentan corpusculos de Barr debidio 4 una no disyuncion. En ef 80% de estas mujeres, la causa del sindrome es ja no disyuncion en el gameto mascu- fino. En el resto de ellas, las causas son anomalias estructurales del cromosoma X 0 una no disyuncién mitética que provoca mosaicismo. Sinoaome o¢ reieix X Las pacientes con sindrome de triple X son infantiles, con oligomenorrea y cierto grado de retraso mental, Presentan dos scorpescutes de Barr en sus células. | Anomalies estructurales Las anomalias cromosémicas estructurales, que ‘afectan a uno o més cromosomas, suelen debers¢ a tuna rotura de los mismos. La rotura puede producir- 9 factores ambientales, como virus, radiaciones ‘yfarmacos, y sus consecuencias dependen deo que les suceda a los trozos resultantes. En algunos casos, ‘el trozo roto de un cromosoma se pierde y el niio con la delecién parcial de dicho cromosomaes anor- _mal. Un sindrome bien conocido causado por la de- lecién parcial del brazo corta del cromosoma 5 es e!. BS 8 6 Ss 8 8 gS ccaracteristicas principales de este sindrome son cuello corto, baja estatuta, forex ancho y ausencia de eae racion sexual. < sindrome del maullide de gato.| : afectados presentan un llanto parecido al mautlide de un gato, ademas de microcefalia, retraso mental y enfermedades cardiacas congénitas, Se sabe que otros sindromes elativamente rar se deben a una tmicrodeleci6n o el sindromede genes son Los ares tenido lugar estas scm te mosoma 15 (15q11-15q)3 (Nota: seguin la posicion del. ‘centrémero, los cromosomas poseen un braz0 lar ‘se designa con la letra spa) Los nifios que heredan ‘esta microdelecién en el cromosoma materno sufren, el sindrome de Angelman y presentan retraso men tal, no pueden hablar, su desarrollo psicomotor. ‘pobre y son propensos a la risa piolongada e inapr piada (hg. 2-14), Si los afectados heredan el defect en el cromosoma paterno, desarrollan el sindrom. de Prader-Willi, que se caracteriza por hipotonia, tcominiia)2 Parte || Embriologia general Consideraciones cliieas (continuactn) Figura 214, Paciente con sindrome de Angelman debido 3 una microdelecion ch el cromosoma materno 15, Siel defecto se hereda en el cromosoma patemo, se desarrolla sindrome de Prader-Willi fig. 2-15) obesidad, tetraso mental, hipagonadismo y criptor- quidia (fig. 2-15). Las caracteristicas que se expresan de manera distinta dependiendo de si e) material Figura 215. Paciente con sindrome de Prader-Willi debido a una microdelecién en el cromosoma pateno 48. Sicldefecto se hereda en el cromosoma matemo, se desairolla sindrome de Angelman (ig. 214). genético se hereda de la madre o del padre consti- ‘tuyen ejemplos de sellado genémico. Fristen otros sindromes de genes contiguos que se pueden here- dar de cualquiera de los dos progenitores como, por ejemplo, el sindrome de Miller-Dieker (lisencefalia, retraso en el desarrollo, convulsiones y anomalias car: diaces y faciales debidas a una delecion en 17p13) yla mayoria de casos de sindrome velocardiofacial (0 de Shprintzen) (defectos palatinos, malformaciones cardiacas conotruncales,retraso ene! lenguaje, pro- blemas de aprendizaje y una enfermedad parecida a laesquizoftenia debido a una delecién en 22q)1) Los lugares fragiles son regiones de los cromo- somas propensos e separarse o romperse bajo de- terminadas manipulaciones celulares. Estos se pue~ den detectar, por ejemplo, cultivando linfocits del paclente en un medio deficiente en folato. Aunque sehan definido numeroso lugares fragiles que estan formados por repeticlones CGG, sdlo los que se en- ‘cuentran en el gen FMRI del brazo largo del cromo- soma X (Xq27) se han podide telacionar con un fe- notipo alterado que recibe el nombre de sindrome del cromosoma X fragil. En {a region promotora de! gen de los individuos afectados puede haber mas de 200 repeticiones, mientras que en individuos sanos se encuentran de 6 a $4. Fl sindrome del cromoso- ‘ma X fragil se caracteriza por retraso mental, arejas grandes, mandibula prominente e iris de color azul pilido. Este sindrome se da en uno de cada 5.000 in- dividuos y afecta mas a menudo alos varones quea as mujeres, lo que explicarla el predominio de varo- ines entre los retrasados mentales, Después del sin- drome de Down, al sindrome del cromosoma X frégil sla segunda causa més frecuente de retraso mental debido @ enomalias cromosémicas. (conuinda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos Consideraciones cliicas (continuacién} ‘Mutaciones génicas ‘Muchas de las malformaciones congénitas de los seres humanos se heredan y algunas muestran un patron de herencia claramente mendeliano. Diver: a5 anomialias congénitas se pueden atribuir direc: tamente a un cambio en la estructurs o la funcion de un solo gen, de ahi que se hable de mutaciones monogénicas, Se estima que este tipo de defecto representa aproximadamente el 8% de las malfor- maciones en los seres humanos, Excepto en los cromasomas X © ¥ del varén, los genes se encuentran en parejas 0 alelos, de manera ue existen dos dosis de cada determinante genéti- co: una procedente de la madre y la otra procedente del padre. Si un gen mutado produce una anomalia al encomtrarse en una sola dosis, es decir, a pesar de la presencia de un alelo normal, la mutacién es do- minante. Si para producir la anomalia los dos alelos deben ser anormales (dosis doble) o si la mutacién std ligada al cromosoma X (tiene lugar en el cromo- soma X] del varon, la mutacin es recesiva, La gra- dacion en los efectos de los genes mutados puede deberse a factores modlificantes. La aplicacién de técnicas de biologia molecular ha ampliado nuestros conocimientos sobre los ae nes responsables del desarrollo normal. Por su par- te, el analisis genético de los sindromes humanos ha demostrado que las mutaciones de varios de estos genes son responsables de determinadas anomalias y enfermedades infantile. Asi, la relacion entre los genes que desempefian un papel clave en el desa~ rrollo y la funeion de los mismos en fos sindromes dlinicos es cada vez més clara. ‘Ademas de causar malformaciones congénitas, las mutaciones pueden provocar errores innatos del metabolismo (metabolopatias congénitas). Es- 23 ‘tas enfermedades, las mds conocidas de las cuales son la fenilcetonuria, la homocistinuria y fa ga- factosemia, con frecuencia causan 9 van unidas a distintos grados de retraso mental. ‘Técnicas de diagnéstico para la identificacién de anomalias genéticas Fl andlisis citogenético se usa para analizar el nv meroy|a integridad de los cromosomas. Esta técnica requiere células en division, por lo que hay que fa- bricar cultivos ¢elulares y detenetlos en ia metafase mediante tratamientos quimicos. Los cromosomas se tifien con la tincién Giemsa para visualizarlos pa- trones de bandas oscurasy claras (bandas Gifig. 2-7), especificos de cada cromosorna, Cada banda tepre- senta entre 5 x 108 y 10 x 10% pares de bases de ADN, que pueden incluir desde unos cuantos genes a di- versos centenares, Recientemente, se han desarro- liado técnicas de bandeo metafasico de alta re- solucién que permiten visualizer un mayor numero de bandas que se corresponden con fragmentos de ADN incluso més pequerios, 'o que facilita el diag: néstico de deleciones de pequerio tamaho. Las nuevas técnicas moleculares, como la hk bridacién in situ con fluorescencia (FISH), usan sondas de ADN especificas para identificar ploidias de algunas cromosomas seleccionados, Las sondas fluorescentes se hibridan con cromosomas © loci gensticos utilizando células depositadas sobre un portaobjetos y el resultado se observa mediante un microscopio de fluorescencia (fig. 2-16). La tincion de cromosomas requiere e! uso de sondas fiuores- centes que reconocen regiones a lo largo de todo e! ‘cromosoma (fig. 2-168). Esta técnica permite identif- ‘ar translocaciones y feorganizaciones entre cromo- somas. El carlotipado espectral (SKY) es una tec nica en la que cada cromosoma se hibrida con una sonda fluorescente especifica de diferente color: Los resultados se analizan mediante un ordenador. Figura 2-16, A, Hibridacl6n in situ con fluorescencia en la que se ha empleado una sonda para el cromosoma 21 (puntos rojos), Nétese que hay tres puntos rojos en cada célula, lo que indica una trisomia del cromosoma 21 (sindro- me de Down). Los puntos verdes representan una sonda de control para el cromosoma 13, Enel angulo inferior dere- ‘cho hay dos células superpuestas, lo que da la impresion de que existen multiples sondas. B. Tinci6n de cromasomas ‘que muestra una reorganizacién de los cromosomas 4 y 14.24 —_Partel| Embriologia general t Division mitéiica A Célula germinal primigenia Figura 2-17. © Ovocito primario en la profase Las células germinales primigentas empiezan a diferenciarse en ovogonios poco después de llegar al ova- rio, Hacia el tercer mes del desarrollo, algunos ovogonios dan lugar a ovocitos primarios que entran en la profase de la primera divi CAMBIOS MORFOLOGICOS DURANTE LA MADURACION DE LOS GAMETOS Ovogénesis La ovogénesis es el proceso mediante el cual los ovogonios se diferencian en ovocitos maduros. La maduracién de los ovocitos se inicia antes del nacimiento Una vez que las eélnlas germinales primige- nias (CGP) han alcanzado la gonada de una mujer Epitelio superficial del ovario Ovocitos primarios en’ la protase de la primera division melética Figura 2-18, Ovocito primario en la profase n meidtica. Esta profase puede durar 40 afios o mésy sélo termina cuando la célula inicia la maduracién final. Durante este periodo contiene 46 cromosomas dobles. (desde el punto de vista genético), se diferencian en ovogonios (fig. 2-17.4,B).Fstas células experimen- tan diversas divisiones mitdticas y, hacia el final del tercer mes, se disponen en grupos rodeados por una capa de células epiteliales planas (figs. 2-18 y 2-19) Mientras que es probable que todos los ovogonios de un grupo procedan de una misma eélula, las ¢€- lulas epiteliales planas, conocidas como células fo~ Ticulares, se originan a partir del epitelio superficial que recubre cl ovario. La mayoria de ovogonios continétan dividiéndo- se por mitosis, pero algunos de ellos detienen sus divisiones celulares en la profase de la meiosis | y Ovocito primario en reposo (fase de diploteno) Célula folicular Rocién nacido. Secciones del ovatio en distintas fases del desarrollo, Los ovogonios se agrupan en la parte cortical del varia, Algunos estén en mitosis; otras se han diferenciado en ovacitos primarias y han entrado en la profase dela prime- ra divisién meidtica. B. Casi todos los ovogonios se transforman en avacitos primarios durante la profase de la primera division meidtica. C. Ya no hay ovogonios. Cada ovocito primario estd rodeado por una sola capa de células foliculares, lo.que forma el foliculo primordial. Los ovocitos han entrado en la fase de diploteno de la profase, en el que permanece- ran hasta justo antes de la ovulacion, Solo entonces entrarén en la metafase de la primera divisién meidtica,Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de as células germinales en gametos femeninos y masculinos 25 Célula folicular ccuibica Célula epitelial plana (folicular), Nicleo del ‘ovocito primario A Foliculo primordial B Foliculo en crecimiento Inicio de una u Zona peluciéa zona peliicica re Telide conjuntivo del ovario Foliculo primario Figura 2-19. A. Foliculo primordial formado por un ovocito primario rodeado de una capa de células epiteliales pla nas, B.Foliculo primario, en una fase nicial o prenatal, dela reserva ce foliculos primordiales. A me la que el foliculo cre- ce las células foliculares van adoptando forma cabica y empiezan a segregar la zona peluicida, que se hace visible en forma cde manchas irregulares sobre la superficie del ovocito. C. Foliculo primario maduro (prenatal) cuyas células foliculares han formado una capa estratificada de células granulosas alrededor del ovocito y ya posee una zona pelticida bien definida forman ovocitos primarios (figs. 2-17C y 2-184) Durante los meses siguientes, el nimero de ovogo- nios aumenta ripidamente y hacia el quinto mes del desarrollo prenacal el ndimero total de células germi- nales en el ovario alcanza su ciffa méxima, estimada ep 7 millones. En este momento, las eélulas empie- zan a morir y muchos ovogonios y ovocitos pri- marios degeneran y se vuelven atrésicos. Facia el séptimo mes, la mayoria de ovogonios han degene- rado, excepto tnos curantos que se encuentran cerca de ta superficie. Todos los ovocitos primarios super vivientes han eatrado en Ja profase de la meiosis T y la mayoria esti rodeados por una capa individual de células foliculares epiteliales planas (fig. 2-188) El conjunto formado por un ovacito primario y las clulas epiteliales planas que le rodean se conoce com foliculo primordial (fig. 2-194). La maduracién de los ovocitos contintia en la pubertad Cuando se acerca el momento del nacimiento, to- dos los ovocitos han iniciado la profase de la meiosis I, pero en lugar de continuar en la metafase, entran en fase de diploteno, una etapa de reposo du- rante In profase que se caracteriza por una red laxa de cromatina (fig, 2-18C). Los avacitos primarias se detienen en ta profase y no completarin su primena divin sidn meiStion hasta la pubertad. Esta fase de reposo es inducido por el inhibidor de la maduracién del ovocito (IMO), un pequefio péptido que segreygin las células foliculares. Se estima que en el momento del nacimiento el néimero total de ovocitos varia centre 600,000 y 800.000. Durante la infancia, la ma~ yoria de ovocitos se vuelven atrésicos;al inicio de la pubertad s6lo quedan unos 40.000, de los cuales se ovularin menos de 500. Algunos ovacitos que alean- zan la madurez en las ctapas tardias de la vida antes de ser ovulados permanecen inactivos en la fase de diplotene de la primera division meiética durante A) afios o mas. No se sabe si la fase de diploteno es Ja fase mis aclecuada para proveger al ovocito de los dafios ambientales. El hecho de que el riesgo de dar a luz a nifios con anomalias cromosdmicas aumente con la edad de la madre indica que los ovocitos pri- marios se hacen mds vulnerables con la edad. En la pubertad se establece una reserva de folicu- Jos en crecimiento que se mantiene gracias al sumi- nistro de foliculos primordiales. Cada mes, entre 15 y 20 foliculos de esta reserva empiezan a madurar, y en cl proceso pasan por tres etapas: J) primatia o pre- natal, 2) secundaria o antral y 3) preovulatoria (foliculo de De Graaf). La fase antral es Ja mas larga, mientras que la preovulatoria abarca, aproximada- ‘mente, las 37 h anteriores a la ovulaci6n, Mientras el ovocito primario empieza a crecer, las c&lulas folic Jares que le rodean pasan de planas a ctibicas y proli- feran para generar un epitelio estratificado de eélulas granulosas. Esta unidad se conoce como folfeulo primario (fig. 2-198, C). Las células granulosas des- cansan sobre una membrana basal que las separa del tejido conjuntivo circundance del ovario (células del estroma) que forma la teca folicular. Las células granulosas y el ovocito también segregan una capa de glucoproteinas en la superficie del ovocito que forma la zona pelicida (fig. 2-19). Mientras los foliculos continéan creciendo, las células de la teca folicular se estructuran en una capa interna de ulas secretoras (teea interna) y una cépsula fibrosa externa (teca externa). Ademis, pequefias prolon— gaciones digitiformes de las células foliculares se ex- tienden a través de la zona peliicida y se intercalan centre las microvellosidades de la membrana plasmi- tica del ovocito. Estas prolongaciones son importan— es para el transporte de materiales desde las células foliculares hasta el ovocito.26 Parte || Embriologia general A medida que el desszrollo continéa, aparecen espacios lenos de liquido entre las células granu- losas. La coalescencia de estos espacios forma el antro y, entonces, el foliculo recibe el nombre de foliculo secundario (vesicular). Al principio, el ano tiene forma de arco pero con el tiempo se agranda (fig. 2-20). Las eéhulas granulosas que ro- dean al ovocito se mantienen intactas y forman el cémulo ovéforo. El foliculo secundario madu- ro puede alcanzar o superar los 25 mm de diimetro, Esti rodeado por la teca interna, que esti formada Teca interna. Teca externa Figura 2-20. ‘no central; el antro se he desarrollado a parti por células que exhiben caracteristicas de secrecién esteroidea, con abundantes vasos sanguineos, y por la teca externa, que se fisiona gradualmente con el tejido conjuntivo del ovarie (fig. 2-20). En cada ciclo ovérico, emprezan a desarrollar- se unos cuantos folicnlos, pero generalmente sélo uno alcanza Ja madurez. Los otros degeneran y se wuelven atrésicos (fig, 2-20C). Cuando el folfculo secundario ha madurado, una descarga de hormona luteinizante (LH) induce la fase de crecimiento preovulatoria, Se completa la meiosis 1,10 que leva a A. Foliculo en fase secundaria (antral). E| ovocito, rodeade por la zona peliécida, se encuentra en posicién Jel liquido acumulado en los espacios intercelulares, Notese la dispesicién de las células dela teca interna ya teca externa. B. Foliculo secundario (de De Graaf) maduro. El antro se ha agrandado considerablemente, estélleno de liquide folicular y le rodea una capa estratiicads de células granulosas. El ovocito se encuentra inmerso en un monticulo de células granulosas, el cimulo ovéforo. C. Microfotografia de un foliculo secun- dario maduro con un antro agrandado lleno de liquidoy un dismetro de 20 mm (x 65). CG, células granulosas;CO, cimulo ovoforo; FA, foliculo atrésico; TI, eca interna,Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 27 A B 2% Ovocito primario Ovocito secundario en division Y primer corpuscullo polar Célutas granulosas: Ovocito secundario ‘en division Compasculo polar on division Figura 2-21. Maduraciondelovocito, A. Ovocito primario que muestra el huso de la primera divisiin meiética. B.Ovo- ito secundario y primer corpiisculo polar. La membrana nuclear esté ausente. C. Ovocito secundario que muestra el huso de la segunda divisién metatica. El primer corpusculo polar también esté dividiéndose. Ja formacién de dos células hijas de tamatio designal, cada una con 23 cromosomas dobles (ig. 2-21 A,B). ‘Una de estas céhulas, el ovoeito secundario, reci- be la mayor parte del citoplasma; la otra, el primer corpiisculo polar, pricticamente no recibe cito- plasma. Fl primer corpiseuilo polar se dispone entre |i zona peliicida y la membrana eélular del ovocito secundario en el espacio perivitelino (fig. 2-21B).A continuacién, la célula entra en la meiosis II, pero se detiene en la metafase aproximadamente 3h antes de la ovulacién, La meiosis TT s6lo se completa si Célula germinal primigenia. Célula de Sertoli Membrana basal Figura2-22. Espermatogonios el ovocito es fecundado; en caso contrario, la célula degenera aproximadamente 24 h después de la ovu- lacién. EI primer corpisculo polar puede experi- mentar una segunda division (fig. 2-21), Espermatogénesis La maduracion de los espermatozoides se inicia en la pubertad La espermatogénesis, que se inicia en la pubertad, incluye todos aquellos acontecimientos mediante los Espermatozoide Espermétidas en maduracion Espermatidas Espermatocito primario en Division de los espermatagonios - Seccion transversal a través de los cordones sexuales primitivos de un var6n recién nacido que muestra las células germinales primigenias y las células de sostén. B. Seccién transversal de un tUibulo seminifero en la pubertad. Notense que la espermatogénesis se encuentra en distintas fases y las células espermaticas en desarrollo se disponen ‘entre las prolongaciones citoplasmaticas de la célula de Sertoli28 Parte || Embriologia general SUE Espormatogonios ‘oscuros de tipo A ———— Espermatogonios plidos de tipo A ——— Espermatogonios pialidos de tipo A —Espermatogonios anil de tipo B \ / Espermatocitos primarias Espermatocitos secundarios Espermatidas tempranas v— ge es je Espormatidas tardias Cuerpos residuales @ = Espermatozoides Figura 2-23. Los espermatogonios de tipo A, que derivan de la poblacién de células precursoras de espermatoganios, son las primeras células del proceso de espermatogénesis. Se establecen clones de células que en las sucesivas divisiones ‘quedan unidas por puentes citoplasmaticos, hasta que cada espermatozoide se separa de los cuerpos residuales, De hecho, el nimero de células independientes interconactadas es considerablemente mayor de lo que se representa en esta figura,Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 29 Espermatogonio de tipo B Espermatocito primario en reposo Espermatocito secundario Espermatida @ ©; @@ Mitosis Primera, division meidtica Segunda divisin meiética Figura 2-24. Productos de la meiosis espermatogénica en el ser humano. cuales los espermatogonios se transforman en es permatozoides. En el momento del nacimiento, en los condones testiculares de um varén recién na- cido pueden reconocerse las células germinales, que aparecen como células grandes y pilidas rodeadas por células de sostén (fig. 2-22). Las células de sostén, gue como las células foliculares derivan del epitelio superficial de la glindula, se convierten en células sustentaculares o células de Sertoli (fig, 2-228) Poco antes de la pubertad, los cordones esperm’- ticos adquieren una luz y se transforman en titbulos seminiferos. Aproximadamente al mismo Gempo, las CGP originan células precursors de espermato- gonios. A intervalos regulares, emengen células de esta poblacién de células madre que forman espermato- gonios de tipo A, la produccién de los cuales marca elinicio de la espermatogenesis. Las células de tipo A experimentan un némero limitado de divisiones mi- réticas y forman clones celulares. La Giltima division celular origina espermatogonios de tipo B, que a continuacién se dividen y forman espermatocitos primarios (figs. 2-228 y 2-23). En exe momento, los espermatocitos primarios entran en una profise larga (22 dias) y seguidamente completan con rapidez la meiosis I y forman espermatocitos secundarios. Durante Ta segunda division meidtica, estas células empiezan a formar espermétidas haploides inmedia- tamente (figs. 2-228 a 2-24).A lo largo de toda esta serie de acontecimientos, desde el momento en que Centriolo. Mitocondria Material ieee de Galgi de Golgi Granulo acrosémico Eateoral A B las células de tipo A abandonan la poblacién de cé- lulas made hasta que se forman ls espermiétidas, hh citocinesis permanece incompleta, de manera que las sucesivas generaciones de células quedan. unidas por puentes citoplasmaticos. Asi la prole de un tinico espermatogonio de tipo A forma un clon de eélulss germinales que se mantienen en contacto durante la diferenciaciG (fig. 2-28). Ademis, mientras se desa- rrollan, los espermatogonios y las espermitidas per- muanecen dentro de cavidades profiundas de las eélulas de Sertoli (Gig. 2-22B). De esta manera, las eélulas de Sertoli sostiencn y protegen lis células germinales, participan en la nutricién de las mismas y ayudan a liberar los espermatozoides maduros. La espermatogénesis esth regulada por la produc cién de LH por parte de la hipétisis. La LH se une a Jos receptores de las células de Leydig y estimela {a produccién de testosterona que, a su vez, se une a has células de Sertoli y estimula la espermatogénesis. La hormona estimuladora del foliculo (FSH) también es esencial, ya que al unine a las eélulas de Sertoli estinula la produccién de liquido testicular y la Sintesis de proveinas receptoras de andrégeno intracelular. Espermiogénesis La serie de cambios que transforman las espermi- tidas en espermatozoides constituyen la espermio- Pieza de Golgi lacola Estructura en anillo’ c D ‘Niicleo cubierto par el acrosoma Figura 2-25. Fasesimportantes del proceso de transformacién de las espermatidas humanas en espermatozoides.30 Parte || Embriologia general eer as “ Gametos anémalos ee © tres, ovocitos primar eases distinguibles “fig. 2-26A). Aunque estos ovocitos pueden originar gemelos o tuilizos, generalmente degsneran antes de llegar a la madurez. En algunos casos raros, un “ovocito primerio contiene dos o incluso tresniicleos. (fig, 2-268). Estos ovacitos binucleados 0 trinuclea- fi ar la madurez. sostipos de espermatozoides andmalos. génesis. Estos cambios consisten en la formacion del aerosoma (1), que cubre la mitad de la super- ficie miclear y contiene enzimas que ayudan a pe~ netrar el vulo ¥ las capas que lo rodean durante la fecundaci6n (fig. 2-25); la condensacién del miclea (2); la formacién del cuello, la pieza intermedia y la cola (3), y el desprendimiento de la mayor parte del citoplasma en forma de cuerpos residuales que serin fagocitados por las células de Sertoli (4). En Jos seres humanos, el tiempo que requiere un esper- matogonio para convertirse en un espermatozoide maduro es de aproximadamente 74 dias, y cada dfa se producen, aproximadamente, 300 millones de es- permatozoides uando estin completamente forn permatozoides entran en la Tuz de los tiibulos semi niferos, Alli, elementos conurictiles de la pared de los tébulos seminiferos los irmpulsan hacia el epi- didimo. Al principio los espermatozoides son poco méviles, pezo en el epididimo adquieren la movil dad completa. ios, los es RESUMEN Las células germinales primnigenias (CGP) aparecen en li pared del saco vitelino ca la cuarta semana y migran hacia la gGnada no diferen~ cinda (fig, 2-1), donde legan hacia el final dv la quinta semana. Mientras se preparan para ser fecun- dadas, tanto las células germinales femeninas como zoides pueden Hipeale ies veces, estén 9 (fig. 2-260), Los espermatozoides con anoma- lias morfolégicas carecen de la movilidad normal Probablemente no fecundaran ae das masculinas experimentan la gametogénesis, proceso que incluye la meiosis y la citodiferen- ciacién. Durante li meiosis I, los cromosomas homdlogos se emparejan e intercambian ma- terial genético; durante la meiosis I, las células no replican su ADI, de manera que cada una contiene un nimero haploide de cromosomas y la micad de Ja cantidad de ADN que una célula somitica normal (fig. 2-4). Por esto, los gumetos femeninos y mascu- Jinos maduros poseen 22 cromosomas mas un cro- mosoma X o un cromosomaY, respectivamente Tos defectos de nacimiento pueden deberse a anomalias en cl niimero o cn [2 estructura de los cromosomas, pero también al mutacién de un Gnico gen. Aproximadamente, el 7% de los princi- pales efectos congénitos se deben a anomalias ero- mosémicas, mientras que un 8% sv debe a uma mu- tacién génica. Las trisomias (un cromosoma extra) y lis monosomiias (pérdida de un cromosoma) se originan durante la mitosis o la meiosis. Durante la meiosis, los cromosomas homGlogos se empargjan y posterior mente se separan. Sin embargo, si fa separa cién falla (no disyuncidn), una de las céiulas recibe demasiados cromosomas, mientras que la otra recibe tun nimero insuficiente (fig. 2-6). La incidencia de Jas anomalias en el nitmero de cromosomas aumen= ta con la edad de la madre, especialmente en las mae ddres de mis de 35 aftos. Las anomalias estructurales de los cromosomas pueden ser macrodeleciones (sindrome del maullido de gato) o microde~Capitulo 2 | Gametogénesis:transformacion de las células germinalesen gametos femeninos ymasculincs 31 leciones, Estas iltimas afectan a genes contiguos y pueden provocar defectos como el sindrome de Angelman (delecién materna, cromosoma 15q11- 15q13) o el sindrome de Prader-Willi (delecién paterna, 15q11-15q13). Como estos sindromes de~ penden de si el material genético se hereds del pa~ dre o de la madre, también son un ejemplo de sella~ do genémico. Las mutaciones génicas pueden ser dominantes (6lo tienen que atectar a uno de los genes de un par de alelos para producir la alteracién) © recesivos (deben mutar ambos alelos del gen) Las mutaciones sesponsables de diversas anomalias congénicas afectan alos genes que intervienen en el desarrollo embrionario normal En la mujer, el proceso de madumcién desde la célula germinal primitiva hasta el gameto maduro, que recibe el nombre de ovogénesis, empieza an- tes del nacimiento; en el varon recibe el nombre Ge espermatogénesis y se inicia en la pubertad. En la hembra, las CGP forman ovogonios. Después de repetidas divisiones mitéticas, algunos de estos ‘ovogonis se detienen en ls profise de la meiosis I y forman ovocitos primarios. Hacia el séptimmo mes, muchos ovogonios se han vuelto atrésicos y s6lo los ‘ovocitas primarios siguen rodeados por una capa de células foliculares derivadas del epitelio superficial del ovario (fig. 2-18). Juntos, el ovocito y su capa de células foliculares, forinan el foliculo primordial. En Ja pubertad, se establece una reserva de foliculos cen crecimiento que se mantiene gracias al suministro finito de los foliculos primordiales. Ast, cada mes, entre 15 y 20 foliculos empiczan a crecer y, mientras, maduran, pasan por tres fases: 1) primaria o pre~ antral, 2) secundaria o antral (vesicular, de De Graaf), y 3) preovulatoria. El ovocito primazio se detiene en la profaxe de la primera divisiGn mei6tica hasta que el foliculo secundario est maduro. En este momento, una descarga de LH estimula el creci- miento preovulatorio; la meiosis I se completa y se forman un ovocito secundaria y un corptisculo po- lr. Entonces, el ovocite secundario se detiene en la ‘metafase de la meiosis [1 aproximadamente 3 h antes de la ovulacién, y no completa la divisién cehular hasta la fecumdacion. En el vardn, las células primigenias permanecen en estado latente hasta la pubertad y solo enton- ces se diferencian en espermatogonios. Estas células madre originan espermatocitos primarios que,a ta vvés de dos divisiones meiéticas sucesivas, producen cuatro espermitidas (fig. 2-5). Las espermétidas experimentan una serie de cambios (espermio- génesis) (fig. 2-25) que consisten en: {) la forma~ cién del acrosoma; 2) la condensaciéa del néicleo; 3) la formacién del cuello, la pieza intermedia y la cola, y 4) el desprendimiento de la mayor parte del Gitoplasina. Bl tiempo que se requiere para que un espermatogonio se convierta en tin espermatozoide maduro es de aproximadamente 74 dias. RESOLUCION DE PROBLEMAS G. en el nimero de cromosomas? Pon un ejemplo de sindrome elinico que se deba a un néimero anormal de cromosomas, sl es Ia causa més habitual de una anomalia EI Ademis de las anomalias numéricas, zqué otros tipos de alteraciones cromosémicas tienen lugar? {Qué es el mosaicisme y cémo tiene lugar?ELCICLO OVARICO En la pubertad, la mujer empieza a experimentar ciclos menstruales regulares, Fstos cielos sexuales estin controlados por el hipotSlamo. La hormona liberadora de gonadotropina (GaRH), produ- cida por el hipotilamo, actiia sobre las células del lobulo anterior de la hipofisis (adenohip6fisis) que, a su vez, secret gonadotropinas. Estas hormonas, lahormona estimulante del foliculo (FSH) y la hormona luteinizante (LH), estimulan y contro- Jan cambios ciclicos en el ovario. Alinicio de cada ciclo ovarico, la FSH estimula entre 15 y 20 foliculos en fase primaria (prenatal) para que crezcan (Esta hormona no es necesaria para que los foliculos primordiales se desarzollen en foliculos primaries, pero sin ella los foliculos prim rios mueren y se vuelven atrésicos) Por lo tanto, la FSH srescatar entre 15 y 20 de esas células a partir de una reserva de foliculos primarios en continua formacién (figs. 3-1 y 3-2). En condiciones norma- Jes, s6lo uno de estos foliculos aleanzar’ la plena ma- durez,y tinicamente se liberari un ovocito; os otros foliculos degeneran y se vuelven atrésicos. En el si- guiente ciclo, se rescata otto grupo de foliculos pri- marios ¥, una vez mds, 3610 uno de ellos aleanza la madurez, Por consiguiente, la mayoria de foliculos degeneran sin alcanzar nunca Ja plena madurez, Cuando un foliculo se vuelve atrésico, el ovocito y has eSlulas foliculares que le rodean degeneran y son reemplazadas por tejido conjuntivo, de tal manera que forman un cuerpo atrésico. La FSH también stimula la maduracién de las células foliculares (granulosa) que rodean el ovocito. A su vez, la Ce ere RU " Ovulacion ‘Durante la ovulacién, algunas mujeres notan un dolor ligero que se conace como dolor pélvico intermens- trual (denominacion procedente de la palabra alema- "na mittelschmerz) porque suele manifestarse hacia la “mitad del ciclo menstrual. Generaimente, la ovulacion “también se acompafia de un aumento de la tempera- ~ tura basal, que puede controlarse para ayudar a las -ducen ovulaciones miltipies, de manera que le proba- proliferacién de estas eéhilas esté regulada por el factor 9 de diferenciacién del crecimiento, un miembro de la familia de] factor de transformacién del crecimiento B (TGF-f). Las células de la teca interna y las células granulosa cooperan para pro- ducir estrégenos: las primeras produeen androstene- diona y tescosterona, mientras que las seyundas con vierten estas hormonas en estrona y 17-P-estradiol. Debido a la produccién de estos estrdgenos: + clendometrio uterino entra en la fase folicular © proliferativa, + el moco cervical se adelgaza para perimitir el paso del esperma, y + se estimula el 16bulo anterior de la hipéfisis para que produzca LH. A la mitad del ciclo se produce una descarga de LH que: eleva Ja concentracién del factor promotor de la maduracién, lo que induce los ovocitos a com- plecar la meiosis le iniciar la meiosis I + estimula la produccién de progesterona por par- te de las células det estroma foliculares (luteini- zacién), y + provoca la ruptura del foliculo y la ovalacién. Ovulacién Durante Los dias inmediatamente anteriores a la ovulacién, bajo la influencia de la LH y la FSH, el foliculo secundario crece con rapidez hasta alcanzar un didmeto de 25 mm, Coincidiendo con el de- sarrollo final del foliculo secundario, nn aumento ‘parejas a quedar embarazadas oa prevenirel embara~ 0. Algunas mujeres no ovulan debide a una baja con- ccentracién de gonadotropinas, En estos casos, se pue- de administrar un agente que estimula {a liberacion de gonadotropinas y, por consiguiente, la ovulacién, ‘Aunque estos farmacos son eficaces, a menudo pro- bilidad de embarazos moltiples es 10 vecesimas eleva- dda en estas mujeres que entla pobiacién general, 33Parte || Embriologia general 34 ~ouoremnacaid o}n2I0}'p!ouepunoas 1m Inno | 486 atian ‘sopenaye sajenu ezuezje 1 anbofngia *t-€ einBig ain} odieno jap. — r— upioe18ua69q 199 Uoroesnpeyy "1 Hs4 Se saci ee sisyody ourereiodiy jap sequepooaid sosindusy‘Capitulo 3 | Primera semana del desarrollo: de Ia ovulacién a la implantacién 35 Ovocito Folicula primordial Figura 3- Foliculo primario Todos los dias, unos cuantos foliculos de la reserva de foliculos primordiales empiezan a crecer y se desa- a Antro Foliculo secundario rrollan en foliculos secundarios (preantrales), Este crecimiento no depende de la LH. A continuacién, mientras el ciclo progresa, la FSH rescata algunos foliculos primatios para que empiecen a deserrollarse en foliculos secundaries (antrales, de De Graaf), Durante los dltimos dias de maduracién de los foliculos secundarios, los estrogenos producidos por las células de la teca y las células foliculares estimulan la hipofisis para que aumente le produccién de LH (fig. 3-13). Esta hhotmona hace que el foliculo entre en la fase preovulatoria, complete la meiosis ¢inicie la melosisil,en la metafase de la cual se detiene aproximadamente 3 h antes de la ovulaci6n. brusco de fa concentracion de LH induce el ovoci~ to primario a completar la meiosis I y hace que el foliculo entre en la fase preovulatoria, Asimismo, se inicia la meiosis LI, pero el ovocito se detiene en la metafase aproximadamente 3h antes de la ovula~ cin, Entre tanto, en le superficie del ovario empie- za crecet un bulto y en su pice aparece una mancha avascular, el estigma. La elevada concentracién de LH incrementa la actividad de la colagenasa, que digiere las fibras de coligeno que rodean el folicu- Jo. En respuesta a la descarga de LH, los niveles de prostaglandinas también aumentan y provocan con- traceiones musculares locales en la pared del ovario, Estas contracciones empujan al ovocito que, junto, con las células granuilosas de la regién del cimulo, Células Antro, granulosas, ‘Teca intema Ovocito en la’ sogunda division meiotica A B cov6foro gue lo rodean, queda libre (ovalacién) y flota fuera del ovario (fig, 3-3). Entonces, algunas células del ciimulo ovéforo se reorganizan alrededor de la zona pelicida y forman la corona radiada (figs. 3-2B a 3-6). Cuerpo liiteo Después de la ovulacién, las células granulosas que quedan en la pared del foliculo roto y las células de la teca interna son vascularizadas por los vasos de su alrededor. Bajo 1a influencia de la LH, estas células producen un pigmento amarillo y se con~ vierten en eélulas amarillas o Hiteas que forman cl cuerpo Iiteo y secretan estrogenos y proges- Células amarilas, —Esiroma ovarico~ Fibrina’ Células del culo oveforo c Figura3-3. A.Foliculo preovulatorio que ha formad un bulto en la superficie del overio. B. Ovulacién. El ovocito, en lametafase de la meiosis, es expulsado del ovario junto con un gran numero de células del cmulo ovéforo. Las células foliculares que quedan en el interior del foliculo en colapso se diferencian en células amarillas. C. Cuerpo liteo. Obsér- vese el gran tamario del cuerpo luteo causado por hipertrofia y acumulacién de lipidos en las células de la granulosa y la teca interna, La cavidad cel interior del foliculo se llena de fibrina,36 Parte! | Embriologia general Foliculos on Figura 3-4. Falopio. terona (fig. 3-3C). Est altima, junto con parte del esirégeno, hace que {a mucosa uterina entre en la fase progestacional o secretora y se prepare para a sraplantacién del embrién. Transporte del ovocito Poco antes de la ovulacién, las fimbrias de la rompa de Falopio barren la superficie del ovasio y dicha trompa empieza a contraerse ritmicamente. Se cree que el ovocito, rodeado de algunas células granulosas (figs. 3-38 y 3-4), cae dentro de la trompa gracias a Jos movimienos de harrido de las fimbrias y al ma~ vimiento de los cilios del revestimiento epitelial. Una ver que estin dentro de la trompa, las células del cti- mulo retiran sus prolongaciones citoplasmaticas de la zora pelacida y pierden el contacto con el ovacito. En la trompa de Falopio, el ovocito es impul- sado por las contracciones musculares peristélticas de la misma y por los movimientos de los cilios de la mucosa uterina. La velocidad del transporte esté regulada por el estado endocrino durante y después de la ovnlacion. En los seres humanos, ¢] ovocito fecundado llega a la luz del dtero al cabo de aproxi- inadamente 3 0 4 dias. Cuerpo al ans Sila fecundacién no tiene lugar, el cuerpo liiteo al- canza su desarrollo después de la ovulacién. Se reconace ficilmente como una proyeccién amarillenta en la superficie del ovario. Mis tarde, el cuerpo titeo se contrae de~ iximo aproximadamente 9 dias Trompa de Falopio Ampolla Células del cimula ovéfora ‘Ovocito secundario en la segunda division meiotica Relacion entre las fimbrias y e! ovario. Las fimbrias recogen el ovecite y Io «barren» hacia la trompa de bido a la degeneracion de las vélulas amarillas (lu- tedlisis) y forma una masa de tejido fibroso cicatri- zante llamada cuerpo albicans. Al mismo tiempo, la produceién de progesterona disminuye y precipi~ ta cl sangrado menstrual. Si cl ovocito es fecundado, la gonadotropina coriénica humana (GCh), una hormona secretada por los sincitiotrofoblastos del embridn en desarrollo, evita la degeneracién del cuerpo lliteo. Este continéa creciendo y forma el cuerpo Kiteo del embarazo (corpus lieu gia- viditatis). Al término del tercer mes, el tamafio de esta estructura equivale a un tercio 0 una mitad del tamafto del ovario. Las células amarillas contingan secretando progesterona hasta el final del cuarvo ies; 9 partir de entonces, s¢ retiran lentamente a medida que la cantidad de progesterona secretada por el componente trofoblistico de la placenta es Ja adecuada para el mantenimiento del embarazo. La eliminacion del cuerpo lateo del embarazo ances del cuarto mes suele provocar el aborto. FECUNDACION La feeundacién, el proceso mediante ef ewal los ga- metos femenino y masculino se fusionan, tiene higar enlaregién ampollar de la trompa de Falopio, que es la parte ands ancha de la trompa, cercana al ovario (fig. 3-4). Los espermatozoides pueden man- tenerse viables en el tracto reproductor de la mujer durante varios dias. Sélo el 1% de los espermatozoides depositados en bs vagina entran en el cuello del Gtero, dondeCapitulo 3 | Primera semana del desarrollo: de la ovulacién a la implantacién 37 Células de la corona radiada ‘Acrosoma Ree e Nieto oN Membrana = plasmatica Fusién de las membranes! Celulares del ovocito Yel espermatozoide B Figura3-s. lr Fase 2 Corpisculo, polar en divisién La membrana acrosémica Interna se desintegra Ovocito secundario en la segunda divisi6n meidtica Fase 3 A. Microfotografia electrdnica de barrida de los espermatozoides uniéndose ala zona pelcida, B.Lastres fases de penetracién del ovocito. Ena fase 1, los espermatozoides atraviesan la barrera formada por la corona radiada; en la fase 2, uno 0 més espermatozoides penetran la zona pelticida; en la fase 3, un espermatozoide penetra la membrana del ovocito y pierde su propia membrana plasmatica. En el angulo inferior izquierdo se representa un espermatozoide normal con su acrosoma, sobreviven unas cuantas horas. Los espermatozoides se desplazan desde el cuello del dtero hasta la trom pa de Falopio gracias a su propia propulsién y a las contracciones musculares del itera y la citada trom- pa El viaje desde el euello del ditero hasta la teompa de Falopio requiere un minimo de entre 2h y 7h yuna vez en el istmo, los espermatozoides pierden movilidad y dejan de migrar. En cl momento de la ovulacién, los espermatozoides recuperan la movi- lidad, quizis gracias a los quimioatrayentes produci- dos por las células del cimulo que rodean el Gvulo, y nadan hacia la ampolla, donde suele tener lugar Ih fecundacién. Los espermatozoides no son capa- ces de fecundar el ovocito inmediatamente después de llegar al sparato genital femenino; para adquirir esa capacidad, primero tienen que experimentar un proceso de capacitacién (1) y reaccién acrosé- mica @). La capacitacién es un periodo de acondicio~ namiento dentro del tracto reproductor de Ja hem- bra que en el ser humano dura aproximadamente 7 h. La mayor parte de este acondicionamiento, que tiene lugar en Ja trompa de Falopio, consiste en interacciones epiteliales entre los espermavozoides38 Parte || Embriologia general Zona pelticida Corona radiada, Proniicleos femeninos Huso ‘Segunda division de la maduracién E Figura 3. Prondcleo masculino . A, Ovocito inmediatamente después de la ovulacion, en el que puede verse el huso de la segunda divisién melotica, B. Un espermatozcide ha penetrado el ovocito, que ha finalizado la segunda division meiética, Los cromoso- mas del ovocito se disponen en un nucleo vesicular, el pronticieo ferenino. En la zona pelticida hay pegades diversas cabezes de espermatozoides. C. Proniicleos femenino y masc! , E. Los cramosomas se disponen en el huso, se dividen longitudinalmente y se desplazan hacia polos opuestos. F, Fase bicelular. y la superficie mucosa de la trompa. Durante este perfodo, la capa de glucoproteinas y las proteinas se- minales se eliminan de la membrana plasmitica que recubre la region acrosémica de los espermatozoi~ des. Sélo los espermatozoides capacitados pueden atravesar las células de la corona y experimentar la reacei6n acrosbmica. La reaccién acrosémiica, que tiene lugar des— pués de la unién a la zona peldcida, esti inducida por proteinas de zona. La reaceién culmina con la liberacién de las enzimas necesarias para penetrar 1a zona pelicida, incluidas sostancias del tipo de la scrosina y la tripsina (fig. 3-5). Las fases de la fecundacién son la fase 1, penetra~ cién de la corona radiada; la fase 2, penctracién de a zona pelicida, la fase 3, fusion de las membranas celulares del espermatozoide y el evocito, Fase 1: Penetracién de la corona radiada De los 200 © 300 millones de espermatozoides que normalmente se depositan en el aparato genital fe- mening, solamente unos 300 6 500 Tegan al lugar de la fecundacién, De ellos, sélo uno fecundari el Svalo. Se cree que los demés le ayndan a penetrar las barrens que protegen el gameto femenino. Los es- permarozoides capacitados atraviesan las células de a corona radiada con libertad (fig. 3-5) Fase 2: Penetracién de la zona pelticida Esta zona es una cubierta de ghucoproteinas que en- vuelve el évulo y facilita y mantiene la unién del espermatozoide, la vez que induce la reaccién acro- sémica, Tanto en la unién come en la reaccion aerosémica participa el ligando ZP3, que es una proteina de zona. La liberacién de las enzimas acto- sGmicas (acrosina) permite que los espermatazoides penetren la zona pelicida y entren en contacto con Ja membrana plasinitica del ovocito (fig. 3-5). Cuan- do la cabeza del espermatozoide establece contacto con la superficie del ovocito, la permeabilidad de la zona pekicida se modifica. Este contacto provoca la liberacién de las enzimas lisosémicas de los grémulos corticales que recubren la membrana plasmatica del covocito.A su vez, estas enzimnas alteran las propiedades de la zona pelicida (reaccién de zona) para evitar la penetracion de ot1os espermatozoides, ¢ inactivan los receptores especificos de espermatozoides de sw superficie. Se han encontrado varios expermacozoi- des sumergidos en Ta zona peliicida, pero parece que sélo uno es capaz de penetrar cl ovocito (fig. 3-6) Fase 3: Fusién de las membranas celulares del ovocito y el espermatozoide La adhesion inicial del espermatozoide al ovecito esti facilitada, en parte, por la interacci6n de las in- tegrinas del ovocito y sus ligandos, las desintegrinasCapitulo 3 | Primera semana del desarrollo: de la ovulacién a la implantacién del espermatozcide. Después de adherirse, las mem- branas plasmiticas del évulo y del espermatozoide se fusionan (Gg. 3-5). Como la membrana plismi- tica que cubre el acrosoma desaparece durante la reaccién acrosémica, en realidad la fasién se realiza entre la membrana del ovocito y la membrana que cubre la regién posterior de la cabeza del esperma- wozoide (fig. 3-9). En el ser humano, tanto la cabeza como la cola del espermatozoide entran en el cito- plasma del ovocito, pero la membrana plastica es abandonada en la superficie del ovocito. En cuanto el espermatozoide entra en el ovocito, el 6vulo res- ponde de tres maneras: Hi Reaccién de zona y teaceién cortical. La liberaci6n de los grinulos corticales del ovocito, que contienen enzimnas lisosomnicas, hace que 1) fa mem- brana del ovocito se vuelva impenetrable para otros espermatozoides y 2) la estructura y la composicién de la zona pelicida se modifiquen para prevenit la unin y Ja penetracién de otros exspermatozoides. Es- tas reacciones evitan la poliespermia (penetracion de mis de un espermatozoide dentro del ovocito).. Hi Reanudacién de la segunda divisién meié- tica. El ovocito termina la segunda divisién meié— tica inmediatamente después de la entrada del es- permatozoide, Una de las células hijas, que casi no recibe citoplasmna, se conoce como segundo cor- paisculo polar; la otra célula hija es el ovocito de~ finitivo. Sus cromosomas (22 mis el X) se disponen en un niicleo vesicular conocido como pronticleo femenino (fg. 5-6 y 3-7). El Activacién metabélica del évulo. El factor activador probablemente lo Ileva el espermatozoide. La activacién comprende los acontecimientos mo- leculares y celulares iniciales asociados a las primers tapas de la embriogénesis. Mientras, el espermatozoide sigue adelante has- ta que se encuentra cerca del proniicleo femenino, 39 Su niicleo crece y forma el pronécleo masculine (fig. 3-6), y su cola se desprende y degenera. Morfo- Iogicamente, los pronticleos femenino y masculina son indistinguibles y, finalmente, entran en contacto fintimo y pierden sus membranas nucleares (figu- 1a 3-7A). Durante el crecimiento de los pronticleos masculino y femenino {ambos haploids), cada pro- niicleo debe replicar su ADN. Sino lo hacen, cada céhula del cigoto bicelular poseeri silo la mitad de hh cantidad normal de ADN. Inmediatamente des- pués de la sintesis de ADN, los eromosomas se dis- ponen en el huso para prepararse para una division mitética normal. Los 23 cromosomas maternos y los 23 cromosomas paternos (dobles) se dividen lon- gitudinalmente por el centromero y las cromitidas hermanas se desplazan hacia polos opuestos, lo que proporciona a cada eélula del cigoto el nimero di- ploide normal de cromosomas y ADN (fig.3-6D,E) Mientras las crométidas hermanas se mueven hacia polos opuestos, aparece tun surco profindo en la su- perficie de la célula que divide de forma gradual el citoplasma en dos partes (figs.3-OF y 3-78). Los principales resultados de la fecundacién son los siguientes: + Restablecimiento del niimero diploide de cromosomas, una mitad procedente del padre y la oma de ka madre. Por esto, e] cigoto contiene tuna combinacién nueva de cromosomas distint: de la de ambos progenitores Determinacién del sexo del nuevo indi- viduo. El espermatozoide portador de un cro- mosoma X genera un embrién femenino (XX), mientras que el espermatozoide portador de un eromosoma Y genera un embrién masculine (XY). Por consiguiente, el sexo. cromosomico del embrién se determina en el momento de la fecundacién Inicio de la segmentacién. Si no tiene lugar la fecundacién, el ovocito generalmente degene~ ra 24 h después de la ovulaci6n, Figura 3-7. A. Imagen tomada mediante contraste de fases del periodo pronuclear de un ovocite humano fecundaco, en el que pueden observarse los proniicleos femenino y masci 10. B, Cigoto humano en la fase bicelular.40 Parte | | Embriologia general ‘eto, fabricado con létex, a menudo: contiene ‘espermicidas quimicos, y se coloca recubriendo el pene. El segundo es de poliuretano y reviste la va~ gina. Otras barreras vaginales son el diefragma, ef capuchon cervical yla esponja vaginal, - La pildora anticonceptiva es una combinacién de estrogens y eae ‘un andlogo de la pro- aes das y despuésse hace 2 antes de puesto de progestina que Se implenta bajo la plel o “ se administra mediante una inyeccien intramuscular para prevenir la ovulaciOn durante 5 afos © 23 me- Ses, respectivamenie. ~ Sehe desarrollade y probado en ensayos clinicos ~ una «piidora» masculina, Contiene un androgeno sintético que impide la secrecién de LH y FSH, detie- ne la producclin de espermatozoides: "708% a 90% “de los varones) 0 la reduce a niveles de infertilidad, _- fdispositive intrauterino (DIU) seemplazaenla _ ¢ayidad uterina. Elmecanismo medianteelcualevitael : claro, pero quizas actiledirectamien- spermatozoides 0 os ovacitos, o bien in- Tas aes de pretpantacin del desarrollo. ta Infertiidad es un, problema nee aenue 3s. La infertilidad mas- _logran gracias al uso de téenicas de reproduccén En Estados. Unidos, el 196 de los embarazos se asistida (TRA), Enire las concepciones conseguidas. _ con) estos métodos son mas elevados los partos pre- ‘maturos (< 37 semanas de gestacién), el bajo peso al - acer (< 2.500) y la mortalidad infantil.La mayorta de ‘estas consecuencias adversas se deben af incremento _de la tasa de partos multiples con estas técnicas. Es: tudios recientes indican, sin embargo, que incluso en los partos simples el peso al nacer es mas bajo y las ‘malformaciones més frecuentes. igunos de los pro- Cedimnientos que usar las TRA son los siguientes: a fecundactén in vitro (FIV) del ovulo humans yla transferencia del embridn es el procedimmiento es- ‘indar que usan en os laboratorids de todo el mundo. El crecimiento del fliculo en el ovario se estinila con ~ la adminjsteacién de gonadotropinas. Mediante lapa- roscopia Se an los ovocitos de los foliculos ovéricas aspiréndolos justo antes de fe ovulacién, cuando et ovocito se ericuentra en la ultima fase de la melosi I Gvulo se deposita en un medio de cutive simple ‘al. que se aftaden los espermatozoides. Se hace el se- {uimiento de los Gvulos fecundados hasta que éstos ‘entran ena fase de ocho células y, entonces,se trans: fieren al dtero para que acaben dedesarrollarse, "La tasa de éxito dela FIV depende de la edad dela ‘madre; sino supere los 35 afios, el 30% de las mujeres se quedan embarazadas después de un solo intento,. Esta tasa desciende hast el 25% en las mujeres de. "entre 35 y 37 afios, al 17% en las de 38 y 40 alos y ‘a mengs del 5% en las mayores de 40 afios. Adernas de esta tasa de éxtos relativarante baja, latécnicase ‘asocia con una elevada incidencia de malformaciones - congénitas. Para aumnentar la probabilidad de embay _ razo, 52 fecuperan, fecundan y transfieren al utero ‘cuatro 9 cinco dvullos, 1a frecuencia de partos miltiples depende : eis ‘edad de la madre {con una incidencia mayor en las. mujeres mas j6venes) y del ntimera de embriones ‘transferidos. Para mujeres de entre 20 y 29 afios con. tres embriones transferidos el riesgo.es del 46%. Los. partes mcitiplespresentan tasas de morbimertaldad ‘masculina grave, debida a que el SeCapitulo 3 | Primera semana del desarrollo:de la ovulacion ala implantacin 41 Fase de dos células Fase de cuatro oélulas Morula Figura 3-8. Desarrollo del cigoto desde la fase de dos células hasta la fase final de mérula. La fase de dos células se alcanza, aproximadamente, 30 h despues de la fecundacién: a de cuatro células se logra hacia as 40 hilade 12a 16 célu- fas hacia los 3 dias, y la fase final de mérula, aproximadamente, a los 4 dias. Durante este periodo, los blastémeros estén. rodeados por la zona pelicida, que desaparece al final del cuarto dia. SEGMENTACION Una vex que el cigoto ha legado ala fase de dos células, experimenta una serie de divisiones mi- t6ticas que aumentan el némero de células. Estas, ‘cuyo tamafio se reduce con cada divisibn, reciben el nombre de blast6meros (fig. 3-8). Hasta la fase de ocho células, forman un grupo laxo (fig. 3-94) Después de la texcera divisién, sin embargo, los blas- t6meros maximizan el contacto entre ellos y for- ‘man una pelota compacta de células que se man- tienen juntas con uniones herméticas (fig. 3-9B) Este proceso de compactacién separa las células internas, que estin totalmente comunicadas-me- diante uniones intercelulares comunicantes, de las células externas. Aproximadamente 3 dias después de la fecundacién, las células del embrién compac- tado se dividen de nuevo y forman una mérula de 16 células (mora). Las células imternas de la morula constituyen Ja masa celular interna y las células que las rodean componen la masa celular exter- na, La masa celular interna origina los tejidos pro- pics del embrida, y la masa celular externa forma el trofoblasto, que mis adelante contribuiri a la formacién de la placenta, FORMACION DE LOS BLASTOCITOS Aproximadamente en el momento que la méru- Ih entra en Ia cavidad uterina, a través de la zona peliicida empieza a penetrar Tiquido dentro de los espacios intercelulares de la masa celular interna, De forma gradual, estos espacios confluyen y aca~ ban formando una cavidad Gmica, el blastocele (fig. 3-104,B). En este momento, el embridn es un blastocito. Las células de la masa celular interna, ahora llamada embrioblasto, se encuentran en un polo, mientras que las eélulas de la masa celular ex- term 0 trofoblasto, se aplanan y forman la pared epitelial del blasiocito (fig. 3-104, B). La zona peli cida ha desaparecido, lo que permite que se inicie a implantacién. En los seres humanos, las céllas trofoblisticas del polo del embrioblasto empiezan a penetrar entre las células de la mucosa uterina hacia elsexto dia (g. 3-10C), Estudios recientes sugieren que la L-selectina de las células trofoblisticas y los receptores de carbahidratos del epitelio uterino intervienen en la adhesin inicial de los blastocitos al titero, Las selectinas son proteinas de unién a car- bohidratos que participan en las interacciones entre Ios leucocitos y las células endoteliales que permiten Figura 3-9. Microfotografia electrénica de barrido de un embrién de ratén de ocho células (A) sin compactary (B)com- pactado. En el estado no compactado se pueden distinguir las lineas que delimitan cada blastémero, mientras que en el compactado, el contacto entre las células es maximo y as lineas que delimitan las células son dificles de distinguit.a2 Parte || Embriologia general Masa colular intema Estroma uterino ‘oembrioblasto, = Células Cavidad del _L trofoblasticas blastocito Embrioblasto Masa celular 5 externa otrofoblasto © Figura 3-10. A. Secci6n de un blastocito humano de 107 células en el que pueden verse la mass celular interna y las células trofoblasticas. B. Representacién esquematica de un blastocito humano recogido de la cavidad uterina aproxi- madamente a los 4,5 dias. En azul, masa celular interna o embrioblasto; en verde, trofoblasto, C. Representacién esque- matica de un blastocito en el sexto dia del desarrollo que muestra las céiulas trofoblésticas del polo embrionario del blastocito penetrando en la mucosa uterina. El blastocito humano empieza a penetrar en la mucosa uterina hacla e! sexto dia del desarrollo. Perioda de duplicacion dol ADN Foliculo preovulatorio, Miometrio Perimetrio- Endometrio (etapa progestacional) Fimbria Figura 3-11. Acontecimientos que tienen lugar durante la primera semana del desarrollo humane. ,ovacite inmedia- tamente despues de la ovulacién; 2, ecundacion, aproximadamente entre 12 h y 24 h despues de la ovulacion; 3, fases delos pronucleos femenino y masculino; 4, huso de a primera divisién mit6tica; 5 fase de dos células proximacamente 2 las 30 h de vida); 6, morula que contiene de 12 a 16 blastémeros (hacia los 3 dias de vida); 7 fase de morula avanzada acercandose aa luz del Utero (cerca de 4 dias de vida); 8 fase de blastocito incipiente (unos 45 dias de vidajla zona pe~ licida ha desaparecide),y 9, fase inicial dea implantacign (blastocito de unos 6 dias de vida). El ovario muestra las fases de transformacién entre unfoliculo primario un foliculo preovulatorio,asicomo un cuerpo liteo. Fl endometrio tering se representa en la etapa progestacional.Capitulo 3| Primera semana del desarrollo: de la ovulacién aaimplantacin = 43 «capturars los leucocitos del flujo sanguineo. Actual- mente se ha propuesto que el epitelio uterino utiliza tun mecanismno sirnilar para «capturar» Jos blastocitos de la cavidad uterina, Después de la captura con se lectinas, la sujeci6n y la invasion del aofoblasto pa- san a usar ls integrinas expresadas por el trofoblasto y las moléculas de la matriz extracelular, 1a laminina y la fibroncctina. Los receptores de integrina para la Lamiinina indacen la sujecién, mientras que los re- coptores para Ja fibronectina estimelan la migracién. Estas moléculas también interactian a través de vias cin de sefiales para regular la diferen~ de transdu ciacién de Jos trofoblastos, de manera que la im- plantacién os el resultado de uma accién trofoblistica y endométrica mutua, Por lo tanto, al final de la primera semana del desarrollo, el cigoto humano ha pasado por los estados de morula y blastocito y ha empezado a implantarse en la mucosa uterina EL UTERO EN EL MOMENTO DE LA IMPLANTACION La pared del titero esti formada por tres capas: 1) el endometrio o mucosa que reviste la pared inter- Consideraciones clinicas Células precursoras embrionarias (embriocitoblastos) Los embriocitoblastos (célullas ES) derivan de la ‘masa celularintema del embrién.Como estas células son pluripatentes y pueden originar practicamente ‘etialquier tipo de célula 0 tejido, tienen la capacidad de curerdistintas enfermedades comola diabetes, las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la anemia, {as lesiones de la médula espinal y muchas otras. Las investigaciones con células madre 0 precursoras Ne- vadas a cabo en modelos animales han sido alenta- doras. Por ejemplo, se han inducido embriocitoblas- ‘tos de ratén en cultivo a formar células secretoras de _insulina, células precursoras musculares y nerviosas, y/Células gliales. En todos los animales se han usado embriocitoblastos para aliviarlos sintornas de la en- fermedad de Parkinson y en las ratas, estas células han servido para mejorar las habilidades motoras en caso de lesi6n de la médula espinal Los embriocitoblastos se pueden extraer de em- briones obtenidos mediante fecundacién in vitro, proceso conocido como elonacién reproductiva. Este procedimiento tiene la desventaje de que las élulas pueden causar un rechazo inmunitario, ya _ que podrian no ser genéticamente idénticas a las de sus huéspedes. Sin embargo, se pueden modificar para solventar este problema, Otra cuestién relativa a.este método tiene que ver con consideraciones éti- @s, ya que las células derivan de embriones viables.. ‘A medida que las investigaciones con células ma~ dre 0 precursoras vayan progresando, los avances Gientificos proporcionardn més células genéticamen- ‘te compatibies y los procedimientos ne generarén tanta controversia, Recientemente, se han desarrolla- do técnicas para extraer el nicleo de células adlultas (p.€), dela piel) e introducirio en ovocitos desnuclea~ dos. Este método se llams clonacién terapéutica 0 transferencia nuclear somética. Se induce los ovo- citos a diferenciarse en blastocitos y se recogen los embriocitoblastos. Como las células derivan de! huds- ‘ped, son compatibles genéticamente y, al no haber fecundacion, la tecnica genera menos controversia. Células precursoras adultas Los tejidos adultos contienen células precursoras que también pueden ser de gran utlidad para tratar enfermedades. La capacidad de estas células para generar diferentes tipos celulares es limitads, por fo ‘que se dice que son multipotentes y no pluripoten- tes; no obstante; los cientificos estan desarrollando métodos para obviar esta desventaja, Se han usado ceélulas precursoras adultas, aisladas a partir de cere bro de rata, para curar la enfermedad de Parkinson enrratas, lo que indica que este procedimiento puede set muy prometedor (as desventajas de esta técnica ‘on la baja tasa de division celular que caracteriza las célules precursoras adultas y su escasez, que hace d- ficilaislar un ntimero suficiente para experimentar. Cigotos anémalos Elnimero exacto de cigotos anémalos que s¢ allegn a former se desconace, ya que generalmente se pier- don a las 2.0 3 semanas de la fecundacién, antes de que la mujer se dé cuenta de que esta embarazada, con lo que estas cigotos no se detectan. Se estima ‘que hasta el 50% de los embarazos terminan en un aborto esponténeo y que la mitad de estas pér- ddidas son debidas a una anomalia cromosémica. Es tos abortos son un mecanismo natural para eliminar os embriones defectuosos y reducir la incidencia de malformaciones congénitas. Sin este fenémeno, aproximadamente el 12% de los bebés presentarian aniomalias congénitas, en lugar del 296 o 3% real Con fa combinacién de la FIV y la reaceién en cadena de la polimerasa (PCR) se esté realizando una seleccion molecular de los embriones sequin sus posibles anomalias genéticas. Se pueden extraer blastémeros individuales de embriones en fases tempranas y ampiificar su ADN para analizario, A medida que el Proyecto Genoma Humano vaya pro- porcionando nueva informacién sobre secuencias y se vayan relacionando genes especificos con sindro- mes concretos, estos procedimientos se haran mas habituales.48 Parte || Embriologia general Maduracién del folicula Ovulacion Cuerpo Iteo Cuerpo luteo e0OGe® O Embrion 3) © Inicio de Ia impiantacién. Gléndula, o 4 14 28 Fase menstrual Fase proliferativa Fase secretora Fase o folicular o progestacional de gravidez Figura 3-12. Los cambios en la mucosa uterina y los cambios del ovatio son interdependientes. La implantacién del blastocito induce el desarrollo de un gran cuerpo Kiteo del embarazo. La actividad secretora del endometrio aumenta gradualmente debido a la gran cantidad de progesterona producida por el cuerpo luteo del embarazo. Y_ imputsos hipotalamicos wipe ge toate _—Maduraci6n del foliculo__Ovulacién —_ Cuerpo futeo Cuerpo kiteo 7 en degeneracién eeQ@QSOSGa Estrato esponjoso, Estrato basal 0 4 14 2 28 Fase menstrual Fase proliferativa Fase secretora Fase menstrual Figura 3-13. Cambios en la mucosa uterina (endometrio) y cambios correspondientes del ovario durante un ciclo menstrual reqular sin fecundacion.Capitulo 3| Primera semana del desarrollo: de la ovulaci6n ala implantactén 45 na, 2) el miometrio, que es una capa grnesa de miisculo liso, y 3) el perimetrio 0 revestimiento peritoneal de la pared externa (fig. 3-11). Desde Ia pubertad (de los 11 a los 13 aiios) hasta la me~ nopausia (de los 45 a los 50 aos), el endomettio experimenta cambios en ciclos de 28 dfas, cambios que estin controlados por las hormonas del ovario Durante estas ciclos menstruales, el endometrio uterino pasa por tres estados, 1; fase folicular o proliferativa, la fase secretora 0 progestacio- ‘nal y la fase menstrual (figs. 3-12 y 3-13). La fase proliferativa se inicia al finalizar la fase menstrua ‘esti regulada por los estrdgenos y se corresponde con el crecimiento de los foliculos ovérieas. En res- puesta a la progesterona producida por el cuerpo Iiiteo, la fase secretora se inicia aproximadamente 2 © 3 dias después de la ovulacién. Si no tiene lugar la fecundacion, el endometrio (las capas esponyosa y compacta) se desprende, lo que marca el inicio de la fase menstrual. Si hay fecundaci6n, el endometrio ayuda a la implantacién y contribuye a la formacién de Ta placenta. Cuando Ta gestacién eseé mis avan- zada, la placenta asume el papel de productor de hormonas y ¢] cuerpo liteo degenera. En el momento de Ja implantacién, la mucosa del Gitero se encuentra en la fase secretora (fig. +12) yy durante este tiempo las arterias y las glindulas ute~ rinas se enrollan y hacen que el tejido se vurelva su- colento, Esto permite reconocer tres capas 0 estratos distintos en el endometrio: un estrato compacto superficial, un estrato esponjoso intermedio y un estrato basal delgado (fig. 3-12). Normalmente, el blastocito humano se implanta en el endometzio de la pared ancerior © posterior del cuerpo uterino, donde se inerusta entre las abertuis de las glindulas (Gig. 3-12) Si el ovocito no es fecundado, las vémulas y los es pacios sinusoides se van compactando gradualmente con las célukis sanguineas y se observa una extensa duapédesis de 1a sangre dentro del tejido. Cuando se inicia la fase menstrual, la sangre escapa de las arterias superficiales y se desprenden pequetios fragmentos de estroma y glindulas. Durante los 3.0 4 dias siguientes, los estratos esponjoso y compacto son expulsados del ‘itero, siendo el estrato basal la nica paste del endometrio que se conserva (3-13) Durante la fase proliferativa, este estrato, que estd irrigado por sus propias arterias (arterias basales), funciona como capa regeneradora y reconstruye las gldndulas y las arverias (fig. 3-13) RESUMEN gE En cada ciclo ovirico, empiezan a crecer di- versos foliculos primarios, pero normalmente solo uno alcanza la plena madurez, yen la ovula~ cidn sélo se descarga un ovocito, En el momento de la ovulacion, ef ovocito se encuentra en la meta~ fase de la segunda division meiética y esta ro- deado por la zona peliicida y algunas céhilas grea losas (Gg, 3-4). La accién de barrido de las fimbrias de las trompas hace caer el ovocito en la trompa de Falopio. Para que los espermatozoides puedan fecundar el ovocito, deben experimentar an proceso de: 1) ea- pacitacién, durante la cual pierden la cubierta ghu- coproteica y las proteinas plasmiaticas seminales de su cabeza, y 2) una teaccién acrosémica, durante la cual se liberan sustancias del tipo de la tripsina y In acrosina para poder penetrar la zona pelacida Durante a fecundacién, el espermarozoide debe penetrar en: la corona radiada (1), la zona pelit- fa (2) y la membrana celular del ovocito (3) (fig. 5-9). En el momento en que el espermatozoide ha penetrado en el ovocivo, éste termina su segunda divisién meitica y forma. el pronticleo femeni- fo (1}:]a zona pelticida se vuelve impenetrable para otros espermatozoides (2), y la cabeza del esperma- tozoide se desprende de la cola, se engruesa y forma el prondcleo masculino (3) (figs.3-6 y 3-7). Una vez que el ADN de ambos ndcleos se ha replicado, los cromosomas materno y patemno se entremez~ clan, se dividen longicudinalmente y experimentan una division mitética,lo que resulta en una fase bi- celular. La fecundacién da Ingar a: i) restableci miento del miimero diploide de cromosomas, 2) determinacién del sexo cromosémico, y 3) inicio de la segmentacién La segmentacién consiste en una serie de divi- siones mitéticas que aumentan el ntimero de células 9 blastémeros, que en cada divisién se hacen mis pequeiios. Después de tes divisiones, los blascéime- ros experimentan un proceso de compactacién que los convierte en una pelora de células unidas herméticamente con una capa interna y otra exter- na. Los blastémeros compactados se dividen y for man una mérula de 16 células. Cuando la morula entra en el Gtero, 3.6 4 dias después de la fecunda- cién, empieza a desarrollar una cavidad y forma ef blastocito. La masa celular interna, que apare- ce durante la compactacién y formari el embrién propiamente dicho, se encuentra en un polo del blastocito. La masa celular externa, que rodea las <élulas internas y la eavidad del blastocito, formar el trofoblase. En el momento de la implantacién, el titero se encuentra on Ia fase secretora y el blastocita se im- planta en el endometrio de la pared anterior 0 pos- terior (fig. 3-12). Si no hay fecundacién, se inicia la fase menstrual y se desprenden los estratos espon- joso y compacto. Pl estrato basal se conserva para regencrar los otros estratos durante el siguiente ciclo (Gig. 3-13) RESOLUCION DE PROBLEMAS HE .Cémo se origina el cuerpo léteo y qué fiancién desempeiia?46 Parte | Embriologia general BI .Coiles son las tres fases de la fecundacién y qué reacciones tienen lugar una vez se han fusionado las membranas del espermatozoide y del ovocito? Ef .Couiles son las principales causas de infertilidad en el hombre y en bs mujez? BJ Una mujer que ha padecido diversas crisis por una enfermedad inflamatoria pélvica quiere tener hijos; sin embargo, ao logra quedarse embarazada, {Cuil parece ser su problema y qué le sugeririas?Este capitulo relata, dia a dia, los principales acon~ tecimientos que tienen Iugar dusante la segunda semana del desarrollo; sin embargo, embriones que tienen una misma edad de fecumdacion se desarro- In a veces a distinta velocidad. De hecho, incluso cn estas etapas tan tempranas, se han observado dife- rencias considerables en la tasa de crecimiento. DIA8 En el octavo dia del desarrollo, el blastocito esta par- cialmente sumergido en el estroma endomettial. En el 4rea que queda por encima del embrioblasto, el trofoblasto se ha diferenciado en dos capas: 1) una capa interna de células mononucleadas, amada citotrofoblasto, y 2) una zona externa multinu- Aeada sin Thmtes celulares distinguibles que recibe el nombre de sincitiotrofoblasto (figs. 4-1 y +-2) Se encuentran figuras mitdticas en el citoerofoblas- to pero no en el sincitiotrofoblasto, AS, las eétulas del citotrofoblasto se dividen y emigran hacia el sincitiotrofoblasto, donde se fusionan y pierden sus membranas celulares individuales. Estroma endometrial Las células de 1a masa celular interna © embrio~ blasto también se diferencian en dos capas: 1) una capa de células cfbicas pequefias adyacentes a la cavidad del blastocito, conocida como capa hipo- blistica, y 2) una capa de células cilindricas largis adyacentes a la cavidad amniética, que se conoce como capa epiblistica (figs. 4-1 y 4-2) Jungs, estas dos capas forman un disco plano. AL mismo tiempo, aparece nna pequefia cavidad dentro del epiblasto. Esta cavidad se-agranda y se convierte en la cavidad amnidtica. Las, células epiblisticas, adyacentes al citotrofoblisté'reciben el nombre de amnioblastos; junto con el resto del epiblasco, revisten Ia cavidad amniética (figs. 4-1 y 4-3). El estroma endometrial adyacente al Iugar de implan- tacién es edematoso y exté muy vascularizado, Las elindulas, grandes y tormows, sectetan glucdgena ¥ moco en abundancia DIAS Fl blastocito esti més inmerso en el endometio y la herida de penetracién en el epitelio superficial esti iw gh Yee sanguinen ve Citotrofoblasto ‘Cavidad del biastocito Hipoblasto Cavidad amnidtica Figura 4-1. Blastocito humano de 7,5 dias parcialmente sumergido en el estroma endometrial. El trofoblasto estd for mado por una capa interna de células mononucleadas, el citotrofablasto, y por una capa externa sin limites celulares distinguibles, el sincitiotrofoblasto. El embrioblasto est4 farmado por las capas del epiblasto y el hipoblasto. La cavidad amnistice aparece como una pequetia hendidura a748 Parte || Embriologia general Cavidad amnistica Epiblasto Figura 4-2. Hipoblasto Sincitiotrofoblasto Citotrofoblasio ‘Cavidad del blastocito Seccion de un blastocite humano de 7,5 dias (x 100). Obsérvense el aspecto multinucieado del sincitiotro- foblasto, al gran tamano de las células del citotrofoblasto y la hendidura de la cavidad amnistica, cerrada por un cofgulo de fibrina (fig. 4-3). El desa rrollo del trofoblasto ha evolucionado considerable mente, especialmente del polo embrionario, donde aparecen vacuolas a nivel del sincitio. Cuando estas vacuolas se fusionan, forman grandes lagumas, razén por la cual esta fase del desarrollo del trofoblasto se conoce como periodo Ingunar (Ag. 4-3) Mientras, en el polo abembrionario, unas ¢é- Julas aplanadas, probablemente originadas a partir del hipoblasto, forman una membrana delgada, la membrana exocelémica (9 de Heuser), que revis- te la superficie interna del citotrofoblasto (fig, 4-3) Junto con el hipoblasto, esta membrana forma el Lagunas trofoblasticas Cavidad exocelémica’ (saco vitelino primitive) revestimiento de la eavidad exocelémica o saco vitelino primitive. DIAS 11Y¥ 12 Hacia el onceavo © doceavo dia del desarrollo, el blastocito esti completamente immerse en el estroma endometrial y el epitelio superficial pricticamente cubre toda la herida original de entrada en la pared uterina (figs. 4-4 y 4-5).En este momento, el blasto- cito produce un pequetio bulto en la luz del fiero, EL trofoblasto se caracteriza por la presencia de espacios Jagunares en el sincitio que forman una red interco- \Vasos sanguineos engrosados ‘Membrana exocelémica (de Heuser) Figura 4-3. Blastocito humano de 9 dias. El sinctiotrofoblasto muestra un gran niimero de lagunas. Las células planas forman una membrana exocelémica. El disco bilaminar esté constituido por una capa de células epiblasticas cilindricas y una capa de células hipoblasticas cibicas, La herida superficial original se ha cerrado mediante un coaqulo de fibrina.Capitulo 4 | Segunda semana de! desarrollo: el disco germinativo bilaminar 49 Lagunas trofoblésticas Sinusoides maternos * Mesodermo 3} esplacnopleurice Mesodermo Cavidad exocol6mica verken somatopléurico saco vitelino primtivo) extraembrionario g Pamtivo) exocolémica Figura 4-4. Blastocto humano de unos 12 dis, Las lagumastrofoblésticas del polo embrionario estan dectamente conectadas con los sinusoides matemos del estroma endometrial. EI mesodermo extraembrionario ha proliferado y lena el espacio entre la membrana exoceldmica ya cara interna de rofoblast. Lagunas trofoblasticas Endometrio uterino _llenas de células senguineas Epiblasto & Hipoblasto: Cavidad Celoma exocelmica —_extraembrionario Figura4-5. Blastocito humano de 12 dias ya implantado (x 100). Nétense las céiulas sanguineas maternas en las lagu- nas, la membrana exocelémica que reviste el saco vitelino primitivo, el hipoblasto y el epiblasto.50 Parte! | Embriologia general municada, Esta red se hace especialmente evidente en el polo embrionaria; en el palo abembrionario, el rofoblasto todavia esti tormado, principalmente, por células citotrofoblisticas (igs. 4-4 y 4-5). Al mismo tiempo, las eélulas del sincitiotrofo~ blaswo penetran mds profundamente en el estroma y erosionan el revestimiento endotelial de los eapilares maternos. Estos capilares, que estin congestionados y dilatades, se conocen como simusoides. Las lgu- nas Sincitiales se comunican con los sinusoides, y Ia sangre materna encra en el sistema lagunar (Lig, 44) A medida que el trofoblasto va erosionando cada vvez mis sinusoides, la sangre materna empieza a fluie a través del sistema trofoblistico y se establece 1a circulacién uteroplacentaria. Entretanto, aparece una nueva poblacién de cé~ lukas entre Ja superficie interna del citotrofoblasto y la superficie externa de la cavidad exocclomica Fstas células, derivadas de Jas células del saco vi- tefino, forman un tejido conjuntivo Taxo y delgs- do, lanado mesoderme extraembrionario, que acabari Henando todo el espacio entre el trofoblas- to, quie queda en su parte externa, y cl amnios y la membrana exocelémica, que quedan en sw parte interna (Gigs. 4-4 y 4-5). Pronto se desarrollan gran- des cavidades em el mesodermo extraembrionario que, cuando confluyen, forman un nuevo espacio Membrana bucofaringea Vellosidades primarias Figura 4-6. denominado celoma extraembrionario 0 cay dad coriéniea (fig, 4-4). Este espacio odes el saca vitelino primitivo y la cavidad amniética, excepto por el punto en el que el disco germinativo esti conectado al mofoblasto mediance el pediculo de fijacién (fig. 4-6). Fl mesodermo extraembrionario que reviste el citotrofoblasto y el amnios recibe el nombre de mesodermo somatopléurico extra- embrionario; el revestimiento que cubre el saco vitelino se conoce como mesodermo esplacno- pléurico extraembrionario (fig. 4-4). Comparado con el crecimiento del trofablasto, el crecimiento del disco bilaminar es relativamen- te lento: por consiguiente, el disco queda may pe- quefio (de 0,1 mm a 0,2 mm). Mientras, ls células del endometrio se vuelven poliédricas y se cargan de ghicégeno y Kpidos, los espacios intercelulares se llenan de extravasados ¥ el tejido se vuelve ede matoso. Estos cambios, conocidos como reaccién decidual, al principio estin confinads al 4rea que rodea las inmediaciones del Ingar de implantaeién, pero pronto se producen en todo el endometrio. BIA Hacia of dia decimotercero del. desarrollo, la cca riz superficial del endometsio generalmente ya ha Lagunas ‘rofoblasticas © -cinside matemo == Pediculo de fijacion =Cavidad amnistica Saco vitelino secundario Mesodermo somatopléurico extraembrionano (placa coriénica) ‘Cavidad extraembrionaria (eavidad cariénica) Blastocito humane de 13 dias. Las lagunas trofoblésticas estén presentes tanto en el polo embrionario. como en el polo abembrionario, y lacirculacién uteroplacentaria ya se ha iniciado, Notense las vellosidacies primariasyyel celoma extraembrionario 0 eavidad coriénica. El s2co vitelina secundaria esta totalmente revestide con endodermo,Capitulo 4 | Segunda semana del desarrollo: el disco germinativo bilaminar By Cavidad amnistica Saco vitelino secundario Figura 4-7. Seccién a través del lugar de implantat jon de un embrién de 13 dias. Obsérvense a cavidad amniética, el 5aco vitelino y el quiste exoceldmico de la cavidad coriénica, La mayoria de lagunas estén llenas de sangre desaparecido. A. veces, sin embargo, el lugar de im plantacion sangra debido al aumento del flujo san- guineo en los espacios lagunares. Como esta hemo- rragia tiene lugar hacia el dia 28 del ciclo menstrual, se puede confindir con la hemorrigia menstrual normal y, por consiguiente, puede comportar cierta inexactitud a la hora de determinar el dia que se expert el parte El trofoblasto se caracteriza por estructuras en forma de vellosidades, Las células del citotrofoblasto prolifern localmente, penetran en el sincitiotrofo— blzsto y forman columnas celulares rodeadas por sincitio, Estas columnas celulares con su cubierta sincitial se conocen como vellosidades primarias (Bigs. 4-6 y 4-7) («. cap. 5, pig. 63). ‘Entreranto, el hipoblasto produce otras células que migran por Ja parte interna de la membrana exocelémica (fig. 4-4). Estas células proliferan y poco a poco van formando una nueva cavidad den- Consideraciones clinicas a si citotrofoblasto oui diversas hormonas cap. 7,pag. 102), entre ellas la gonadotropina co- _ riénica humana (GCh), Hacie el final dela segunda semana ya hay suficiente cantidad de esta hormona ‘poderla detectar mediante radicinmunoen- “ayo, método que sirve de base para la prueba del mbarazo. “E}50% del genoma del embrién implantado de- que listen ‘materno otenciaimente deberia re- del padre y, por lo tanto, es un cuerpo extrahio to de la cavidad exocelimica. Esta nueva cavidad se conoce como saco vitelino secundario a saco vitelino definitivo (figs. 4-6 y 4-7). Fste saco vite- lino es mucho mis pequefio que la cavidad exoce~ lomica original o saco vitelino primitive. Durante su formacién, se desprenden grandes fragmentos de la eavidad exocelimica, Estos fragmentos son los quistes exocelémicos que a menudo se encuen- tran en el celoma extracmbrionario o cavidad co- ridnica (figs. 4-6 y 4-7) Mientras ocurre todo esto, el celoma extriem- brionatio se expande y forma una gran cavidad, la cavidad corignica. Entonces, el mesodermo extra embrionario que reviste el interior del citotrofoblasto pasa a denominarse placa coriéniea. El Gnico hagat por el que el mesodermo extraembrionario atravie- sa la cavidad coriénica es el pediculo de fijacién ig. 4-6), Con el desarrollo de los vasos sanguineos, «ese pediculo se convierte en el cordén umbilical. de hi Se -G) qi ‘embrién sea teconocido como un la madre padece una enferme ‘como &! lupus eritematoso diserninado, ‘pos generados por fa enferm edad pue embrién yrechazarlo,52 Partel | Embriolog(a general -Consideraciones dinkeas (cominuacién) Cuerpo uterino Orificio interno del ditero “cualquier parte cu Trompas de Falopio j¢5 de implantacién del blastocito anémalos. i, implantacién en la cavidad abdominal (el dvulo.- ‘mayor frecuencia en ta cavidac rectouterina {saco de Douglas; fig. 4-10}, pero puede implantarse.en yor el perttonec); 2, imalantacién en [aregién ampollar dela trompa: 3, implantacién tubark- -ca;4 Implantacion inmersticial (p, ¢). en fa porcion mas estrecha de la trompa de Falopio}: 5, implantacién en la region _ def oic temo det stro. to que con frecuencia provocs placenta preva 6 impantacion ovaica, veces, sees lugares de impiantacién anoma- la incluso dentro del mismo étero, Normalmente, el ‘blastocito humigne se implanta alo largo de la pared anterior 0 posterior del cuerpo uterino. En ocasio- ‘nes, el blastocito se implanta cerca del orificio inter nodel cuello del ditero (fig. 4-8), de manera que, ana ‘Vez qué esté més avanzado el desarrollo, la placenta cubre esta abertura (placenta previa) y causa he- ‘tmorragias graves potencialmente mortales durante ig segunda ‘parte del emberazo o durante el parto. _ ~ Otras veces, la implantaciin tiene lugar fuera del iitero, 'o que provoca un embarazo extrauterino o ‘ectépica. Los embarazos ectépicos pueden darse en ‘cualquier lugar de la cavidad abdominal, en el ovario -_ en las trompas de Falopio lfig. 4-8}, Sin embargo, et y dolores abdominales.alamadre, ‘Losbiastocitos anémalos son comunes, Por ejem- dp se de 6 enacts bovlarwals que ‘ructura se conoce comomela for To kas afar de masse oration tenian entre, 17 dias de vida y que se obtuvieron, de pacientes con fertilidad normal, 9 (34,6%) fueron ‘anémalos, Algunos estaban formados solamente ‘por sincitio; otros mostraban diversos grados de hi- poplasia trofoblastica, En dos de ellos el embrioblas- ‘to estaba ausente y en algunos el disco germinativo ‘presentaba una orientacién anormal, £5 probable que la mayor parte de blastocitos: anémalos no produzcan ningtin signo de embarazo, su trofoblasto es tan inferior que el cuerpo futeo. no ‘puede haber persistido. Estos embriones probable- ‘mente se abortan con el siguiente flujo menstrual y. ‘por lo tanto, el embarazo no se detecta. Sin embargo, ‘en algtinds casos el trofoblasto se desarvalla y forma ins trnbanes bce pune hey a {as segregan grandes cantidades j ‘coriénica humana y pueden gen: einai os 0 malignos | cinotna fl andlsi genatlen ce It molar he tif “indica que, si bien los proncicleos male fecundacién de un ovacito sin niicleo y una:Capitulo 4 | Segunda semana del desarrollo:el disco germinativobilaminer 53 Bron ey ra Rea Ts 4-8. Embsrazo tubarico El embrintlene unos 2 meses de vida yest apunto de escaper Peru | dé la ttompa. : abn de les Gomera aos que orks seenplertie dienslehncenietwnreis ximero diploide. Estos resultados genes paternos y matemos son proporcionades porla ven que los genes paternos regulan __observacién de que determinadas enfermedades ge- of parte del desarrollo del trofoblasto, yaque _néticas dependen de si el gen perdido o defectuoso: molas este tefido se diferencia 2 pesar dela __se hereda del padre o bien de la madre, Por ejemplo, cla de proniicleo femenino. e una microdeleclén del cromosoma 15 produce el sin~ Embrién en desarrollo dentro de la bolsa rectouterina “utenna osacode Bougls34 Parte || Embriologia general RESUMEN Al jniciarse la segunda semana, el blastocito se en ‘cuentra parcialmente sumérgido en el estroma en~ dometrial. El trofoblasto se diferencia en una capa interna en proliferacién activa, el citotrofoblas- to (1), y una capa externa, el sincitiotrofoblasto , que erosiona los tefidos marernos (fig. 4-1). Ha- tia el dia 9 se desarrollan lagunas en el sincitiotrofo- blasto. A continuacién, el sincitiotrofoblasto erosiona Jos sinusoides maternos, la sangre materna entra en la red lagunar-y hacia el final de la segunda semana se inicia una circulacién uteroplacentaria (fy. 4-6). ‘Micntras tanto, el citotrofoblasto forma columnas ce- lulares que penetsan en el sincitio y quedan eavuelras por él Estas cZlulas son las vellosidades primarias. Hacia el final de ls segunda semana, el blastocito esta completamente sumergido y la herida de ls superfi- cie de la mucosa ha cicatrizado (fig. 4-6). Entreranto, la masa celular interna o em- brioblasto se diferencia en el epiblasto (1) y el hipoblasto (2); juntos forman el disco bilaminar (ig. 4-6), Tas células epiblisticas originan arnnio- Blastos que revisten ln cavidad amniética que queda por encima de la capa epiblistica. Las eélulas del endodermo se contintan con la membrana exocelmica, y ambas envuelven el saco vitelino primitivo (fig, 4-4). Al final de la segunda sema~ tna, el mesodermo exteacmbrionario lena el espa~ cig entze el trofeblasto y el amnios y la membrana exocelomica del interior, Cuando se desarrollan vacuols en este tejido, se forma el celoma extra embrionario 0 cavidad coriénica (fig. 4-6). El mesodermo extraembrionario que reviste el ci- totrofoblasto y el amnios es el mesodermo soma- topléurico extraembrionario; el revestimiento del saco vitelino es el mesodermo esplacnopléu- rico extraembrionario (fig. 4-6). La segunda semana del desarrollo se conoce como semana de los pares: el trofoblasto se di- ferencia en un par de capas, el citorrofoblasto y el sincitiotrofoblasto; el embrioblasto forma un par de capas, el epiblasto y el hipoblasto; 30 kg/m’, triplica o cuadruplica el riesgo de tener un hijo con un defecto del tubo neural. Las causas no se han dcterminado, pero pueden estar relacionadas con las alteraciones metabélicas de la madre que afectan la glucosa.la insulina u otros factores. La obesidad pre- gestacional también aumenta el riesgo de tener un nifio con nn defecto cardfaco, onfalocele, anomalias miiltiples y obesidad. Hipoxia La hipoxia induce malformaciones congénitas en gran diversidad de animales de experimentacién Si esto mismo ocurre en los seres humanos es algo gue no se ba confirmado. Aunque Los aifios na Gidos a altitudes relativamente elevadas suelen ser nis peguetios y pesar algo menos que los nacidos cerca del nivel del mar, no se ba observado ningim aumento en Ia incidencia de malformaciones con~ génitas. Adems, las mujeres con una enfermedad cardiovascular ciandtica a menudo dan 3 luz a bebés pequeiios pero, gerieralmente, sin malformaciones congénitas mayors. Metales pesados Hace algunos aiies, los investigadores japoneses ob- servaron que diversas mujeres con una dieta basada principalmente en el pescado habjan dado a luz a nifios con miltiples sintomas neurolégicos pareci- dos a los de la pardlisis cerebral. Eximenes poste- Hiores revelaron que el pescado contenia un aivel anormalmente alto de mercurio orgénico, que les grandes industrias habian arrojado a la bahia de ‘Minamata y a otras aguas costeras del Japon, Mu- chas de esas mujeres no presentaban sintomas, lo que indicaba que el feto era mis sensible al mer- curio que la madre. En Estados Unidos se observé tun fendmeno similar cuando las semillas de mate rociadas con un fungicida que contenia mercurio se dieron a comer a los cerdos y su carne la con- sumieron mujeres embarazadas. Asimismo, en Iraq, miles de bebés quedaron afectados después que sus madres comieran grano tratado con fungicidas que contenfan mercurio, El plomo se ha asociado a un aumento de los abortos, a retrasos del crecimiento y a enfermedades neurolégicas Teratogénesis mediada por el varén Diversos estudios indican que la exposicién a sus tancias quimicas y 2 otros agentes, como ctilnitro— sourea y radiaciones, puede causar mutaciones en las células germinales masculinas. Las investigacio- nes epidemiolégicas han relacionada la ocupacién de los padres y la exposicién al mercurio ambiental, el plomo, los disolventes,el alcohol, el humo del ta baco y otros componentes con los abortos esponti- nos, el bajo peso al nacer y ls anomalias congéni- tas. La edad avanzada de los padres es un factor que aumenta el riesgo de defectos de las extremidades y el tubo neural, de sindrome de Down y de nuevas mutaciones autosémicas dominantes. Curiosamen- te, los hombres menores de 20 afios también corren un riesgo relativamente clevado de tener un hijo con alguna anomalia congénita. Incluso es posible la uansmisién de toxicidad por Ja via paterna a través del semen, asi como también a partir de fa contami- pacion domeéstica de productos quimicos que legan Reale le Red Prevencién de las anomalias congénitas _ ‘Muchas anomallas congénitas se pueden prevei Por ejemplo, un suplemento de yodo administrado ina.elretraso mental yas de- formaciones dseas debidas al cretinismo. Un con- trol metabélico estricto de las mujeres con diabetes ‘0 fenilcetonuria antes de la concepeién reduce {a in- _cidencia de anomalias congénitas entre sus hijos. Los ‘suplementos de folate disminuyen la ncidencia de 9s defectos del tubo neural, como espina bifida y -anencefalia, y también reducen el riesgo de las ano- ‘alias inducidas por hipertermia. Evitar el alcohol y otras drogas durante todas las etapas del emba- azo reduce Ia incidencia de anomalias congénitas. ‘Un denominador comtin de todas las estrategias de pevenici6n consiste en iniciar las intervenciones an- tes dela concepcidn. Este tipo de enfoque tambien ayuda a prevenir el bajo peso alnacer, - Para Jos médicos es | importante recetar farmacos alas ; mujeres: en edad de tener hijos para considerar la posibilidad de embarazo, y también es importante ‘considera’ la posible teratogenia de los compuestos. Reclentemente, han nacido centenares de nirios con anomalias craneofaciales, cardiacos y del tubo neural debidos a los retinoides (embriopatia por vitami- rna A). Estos compuiestos se usan para el tratamiento del acné quistico (isotretinoina, acido 13-cs retinol £0), pero también resultan eficaces por via topica (tretinoina) para el acné comin y para reducir las arrugas. L.a5 preparaciones orales son muy terato- genas y pruebas recientes sugieren que las aplica- clones tépicas también pueden causar anomalias. Dado que los pacientes con acné suelen ser jovenes _ y sexualmente activos, estas sustancias deben usar- secon precaucién..Capitulo 8 | Anomalias congénitas y diagnéstico prenatal = 12 Figura 8-6, Ejemplos de la eficacia de las ecografias para obtener imagenes del embridn y el feto. A. Embrién de 6 semanas. B. Vista lateral de la cara del feto. C.Mano. D. Pi. a casa con la ropa de trabajo del padre. Los estudios también han demostrado que los padres que presen- tan anomalias congénitas corren un riesgo dos v mayor de cencr un nillo afectado. DIAGNOSTICO PRENATAL Los perinatélogos disponen de diversos métodos para valorar el crecimiento y el desarrollo del feto en el titero, entre ellos, ls ecografias, las pruebas de suero materno, la amniocentesis y el muestreo de vellosidades coriénicas. La combinacién de estas t&cnicas se usa para detectar las malformacio- nes, las anomalfas genéticas,el crecimiento fetal total y las complicaciones del embarazo, como anoma- lias uterinas 0 placentarias. El uso y el desarrollo de Jos tratzmicntos intrauterinos ha revelado un nuevo concepto, en el cual el feto es ahora el paciente. Ecografia La ecograffa es una técnica relativamente no in- vasiva que usa las ondas sonoras de alta frecuencia que retlejan los tejidos para crear imagenes. La via de acceso puede ser transabdominal o transvaginal; este iltimo genera imagenes con una mayor resolt- cign (fig. 8-6). De hecho, esta técnica, que fire de~ sarrollada por primera vez en la década de 1950, ha evolucionado hasta tal punto que es posible detectar el flujo sanguineo en los vasos principales, el mo- vimiento de las vélvulas del corazén y el flujo del liquido del interior de la traquea ¥ los bronquios La técnica ¢s segura y se usa de manera habitual. En Estados Unidos, el 80% de las mujeres embarazadas se zealizan, como minisno, una ecografia, Algunos de los parimetros importantes que se ponen de manifiesto gracias a las ecografias son las caractetisticas de la edad y el crecimiento del feto; la presencia © ausencia de anomalias congénitas; el estido del ambiente uterino, incluida la cantidad de liquido amnistico (fig. 8-7A); la posicién de la phcenta; el flujo sanguineo umbilical, y la posible presencia de embarazos miiltiples (fig. 8-7). Todos estos factores se usan para determinar qué método es el adecuado para controlar el embarazo. Dererminar la edad y el crecimiento del fet0 es fondamental para poder planear el embarazo, espe cialmente para los nifios con bajo peso al nacer. De hecho, los estudios demmuestran que las pruebas con ecografias y el control del embarazo de los bebés con bajo peso al nacer reduce la tasi de mortalidad al 60% respecto de Ia tasa de un grupo no contro- lado. De la quinta a la décima semana de gestacién, la edad y el crecimiento del feto se determinan me- diante la longitud cofalocaudal. Después se usa una combinacién de medidas, entre las que se in- cluyen el didmetro biparietal (DBP) del craneo, lalongitud del fémur y la circumferencia abdo- minal (fig, 8-8). Tomar medidas miltiples de estos parimetros a lo largo del tiempo permite mejorar la capacidad de determinar el grado de crecimiento fetal Las malformaciones congénitas que se pueden determinar mediante ecografias son los defectos del tubo neural, Is anencefilia y Ix espina bifida (v.cap. 17);los defectos de la pared abdominal, como cl onfalocele y la gistrosquisis (cap. 14), y los de- fectos del corazén (v. cap. 12) y de la cara, incluidos al labio leporino y Ia fisura palatina (\. cap. 16).122 _Parte!| Embriologia general Figura 8-7. A. Imagen de una ecografia que muestra la posicién del créneo fetal yel emplazamiento de la aquija dentro de la cavidad amniética (flecha) durante una amniocentesis. B. Gemelos. Ecografias que muestran ia presencia de dos sacos gestacionales (). Pruebas de suero materno: La bésqueda de marcadores bioquimicos del estado fetal Mev6 al desarrollo de as pruebas de snero materno. Fnitre Jas primeras de estas pruebas se encuentra una que analiza la concentracién sérica de lo c-fetoproteina (AFP). La AFP normalmente la produce el higado fetal, presenta un pico hacia la semana 14 ¥ se efiltray ala circulacién maverna a través de la placenta. Por tanto, las concentraciones de AFP en cl suero materno sumentan durante el segundo trimestre ¥, a partir de entonces, empiezan a disminuir de manera constante hasta la semana 30 de gestacién. En el caso de que exists un defecto del tubo neural u otras anomalias diversas, como on- falocele, gastrosquisis, extrofia de la vejiga, sindro- me de bridas amnidticas, teratoma sacrococeigeo atresia intestinal, los niveles de AFP aumentan en cl Tiquido arnnidtico y el suero materno, En otros ¢a- sos, las concentraciones de AFP disminuyen, como por ejemplo, en el sindrome de Down, la trisomia del cromosoma 18, las anomalias de los cromoso- mas sexuales y las triploidias. Estas enfermedades Figura8-8, Ecografias que muestran las medidas usadas para valorar el crecimiento delembrién yel feto, A.Longitud cefalocaudal (C-R) en un emibrién de 7 semanas. B. Diametro biparietal (8-P) del craneo. C. Circunferencia abdomi- nal. D. Longituc del fémur (F-L).Capitulo 8 |Anomalias congénitasy diagnéstico prenatal 123 también se asocian a concentraciones séricas:bajas de gonadotropina coriénica humana (GCh) y estriol no conjugade, Por lo tanto, las pruebas de suero materno proporcionan wna técnica rela~ tivamente no invasiva para realizar una valoracién inicial del correcto desarrollo del feto. Amniacente: Durante la amniocentesis, a través del abdomen, se inserta una aguja dentro de la cavidad ammiotica (que se identifica mediante ecografias; fig. 8-7) y se extraen aproximadamente 20 0 30 ml de liqui- do. La cantidad de liquido necesaria hace imposible evar a cabo este procedimiento antes de la semana 14 de gestacién, que es cuando se puede extraer una cantidad de liquido suficiente sin dafiar el feto. El riesgo de perder el feto debido a este procedimiento es del 1% ¢ incluso menor en centros con mucha prictica en esta técnica. El Kquido se analiza para detectar productos bio~ quimicos como la AFP y In acetilcolinesterasa. Ade mis, se pueden recuperar ls células fetales que se han desprendido en el liquido ammistico y usarlas para hacer un cariotipo metafisico y otros anilisis gené- ticos (v. cap. 2). Desgraciadamente, estas células no se dividen con rapidez y, por lo tanto, hay que realizar cultivos con mitdgenos para obtener suficientes cé~ lulas en merafase para el aniliss. EI tiempo de cul- tivo se alarga entre 8 y 14 dias y, por consiguiente al diagnéstico se establece con retraso. Una vez se han obtenido los cromosomas, se pueden identifi- car aberraciones cromosomicas importantes, como translocaciones, roturas, trisomfas y_monosomias Con colorantes especiales (Giemsa) y técnicas de alta resolucién se puede visualizar el patrén de bandas cromosémicas. Ademfs, ahora que se ha secuenciado el genoma humano, los anilisis moleculares mis sofis— ticados que utilizan la reaccién en cadena de la poli merasa (PCR) y las pruebas de genotipado permien tuna mejor deteccién de las anomalias genéticas. Muestreo de vellosidades coriénicas E] muestreo de vellosidades coriénicas requicte insertar una aguja dentro de la placenta, a través del abdomen o de la vagina, y aspirar entre 5 y 30 mg de tejido velloso, Se pueden analizar las células in- mediatamente, pero la fiabilidad de los resultados es problemitica debido a la elevada frecuencia de erro- res cromos6micos en Ja placenta normal. Por lo tan to, mediante tripsinizacién del trofoblasto externo se aislin y cultivan céhilas del nticleo mesenquimatoso, Gracias a Ja obtencién de un gran mimero de cé- lukas, s6lo son necesarios 2 0 3 dias de cultivo para poder hacer un anilisis genético, Por tanto, el tiem= po necesario para la caracterizacién genética del feto es menor que en la amniocentesis. Sin embargo, el riesgo de perder el feto debido a un muestreo de ve- llosidades coriénicas es aproximadamente dos veces superior que en la amniocentesis, y algunos indicios seftalan que este procedimiento aumenta el riesgo de defectos de reduccién de las extreridades. Goneralmente, estas prucbas de diagnéstico pre~ natal no se usan de manera rutinaria (aunque la eco- grafia se esta volviendo habitual), sino que se reser- van para los embarazos de alto riesgo. Las indicacio- nes para el uso de estas pruebas son las siguientes: + edad avanzada de la madre (35 afios 0 mis); + existencia de un problema genético previo en Jos antecedentes familiares, como padres que han tenido un nifio con sindrome de Down o un defecta del tubo neural; + presencia de una enfermedad materna, como diabetes,y + una ecografia © prueba de suero materno anor- nual. TRATAMIENTO FETAL Transfusi6n fetal En casos de anemia fetal producida por los anticuer- pos maternos © debida a otras causas, es necesario realizar una transfusién al feto, Se utiliza una eco- grafia para guiar la insercién de una aguja cn la vena del cord6n umbilical y se introduce la sangre direc~ tamente denero del feo ‘Tratamiento médico fetal El tratamiento de las infecciones, las arritmias car- diacas fetales, la baja fancién tiroidea y otros probl mas médicos es habitual que se aplique a la madre y Megue al compartimento fetal después de cruzar la placenta, En algunos casos, sin embargo, hay que ad- sninistrac los firmacos directamente al feto, median- te inyecciones intramusculares en la regidn glitea 0 através de Ia vena umbilical Cirugia fetal Los avanices en las ecografias y en los procedimien- tos quirtirgicos han hecho posible la intervencion quirdrgica de los fetos. Sin embargo, estos procedi- amientos comportan un riesgo para la madre, el bebé y los subsiguientes embarazos, y s6lo se realizan en contros que disponen de equipos bien preparados y en caso de que no exiscan alternativas razonables, Se pueden realizar distintos tipos de cirugias, inclui- do el emplazamiento de derivaciones para extracr liquido de cavidades y érganos. Por ejemplo, en la uuropatia obstructiva de la uretra se puede insertar una derivacién dentro de la vejiga del feto. El pro- blema es diagnosticar la enfermedad con suficiente antelacién para evitar dafios renales. La cirugia fuera del Gtero, en Ja que se abre el sitero y se opera el feto directamente, se ha usado para reparar hernias diaftagmicicas congénitas, extricr lesiones quisticas124 Parte! | Embriologia general {adenomatoides) de los pulmones y reparar anoma- lias de ta espina bifida. La reparacién de hernias y Iesiones pulmonares tiene éxito si se emplean los ctiterios de seleccién adecuados, y uno de éstos es cl hecho de que, sin cirugia, el feto probablemente falleceria. La cirugia aplicada 2 los defectos del tubo neural es mas controvertida porque estas anomalias no son mortales, Ademis, no existem pruebas con~ cluyentes de que el hecho de reparar la lesi6n mejo~ re Ia funcién nouroldgica, aunque alivia el hidrocé- Galo acompafiante al soltar las ataduras de La médula espinal y prevenir la herniacién del cerebelo dentro del agujero occipital (% cap. 17). Trasplante de células madre y tratamiento génico El feto no desarrolla ningtia tipo de inmunocompe- rencia antes de la semana 18 de gestacién, se pueden tuasplantar tejidos y células antes de esta semana sin problemas de rechazo. La investigacién en este cam- po se centra en el uso de eélulas madre hematopo- yéticas para el tratamiento de las hemopatias y las in~ mmnodeficiencias. Asimismo, se esti investigando la aplicacién la genorerapia © tracansiento génico para cl tratamiento de morabolopatias hereditarias, como la enfermedad de Tay-Sachs y la fibrosis quistica RESUMEN Se conocen diversosagentes (tabla 8-1.pig 116) que producen malformaciones congénitas en entre el 2% y €l 3% de los reciém nacidos vivos. Fscos agentes pueden ser los siguientes: virus, como cl virus de la rubéola y el citomegalovirns; radiacio- nes; firmacos, como la talidomida, la aminopterina, los anticonvulsivos, los antipsicdticos y Jos com- puestos ansicliticos; drogas sociales, como el PCP, cl tabaco y ef alcohol; hormonas, como el dictiles bestrol, y la diabetes materna. Los efectos de los te~ ratéygenos dependen del genotipo de la madre y del feto, de la fase del desarrollo en el que tiene lugar la exposicién, de la dosis del agente y del tiempo de expasicidn al mismo. La mayoria de malformaciones importantes se producen durante el periodo de embriogénesis (periodo teratogé- nico; de Ia tercera a la octava semana), pero el feto también es susceptible antes y después de este periodo, de manera que ninguna etapa de la gesta~ cién puede considerarse de riesgo nolo, Algunas anomalias congénits pueden prevenirse, pero las medidas de precaucién hay que empezar 2 tomarlas antes de la concepeién, y los médicos y las mu- jezes deben ser conscientes de los riesgos. Se dispone de diversas téenicas para valorar el crecimiento y el desarrollo del feto. La ecografia permite determinar con precisién la edad del feto y los parimetros de crecimiento del mismo, asi como detectar diversas malformaciones. Con las pruebas de suero materno gue detectan la AFP, ¢s posible descubrir un defecto del tubo neural u otras ano- malias. La amniocentesis es un procedimiento que introduce una aguja dent de la cavidad ammioti- a para extraer una muestra de liquide amnidtico. Este liquido se analiza bioquimicamente, y también proporciona células que se cultivan para realizar un andhsis genético. El muestreo de vellosidades coriénicas consiste en aspirar una muestra de teji- do directamente de kt placenta para obtener células para un anilisis genético, Dado que muchos de estos procedimientos pueden ser peligrosos para la madre ¥ el feto, generalmente s6lo se utilizan en embarazos de alto riesgo (con excepcién de lz ecografia). Fstos factores de riesgo son la edad avanzada de a madre (35 aos o mis), antecedentes familiares de defectos del tubo neural, gestaciones previas con una ano- nualia cromosémica, anomalfas cromosémicas en al- guno de los progenitores y una macre portadora de una enfermedad ligada sl cromosoma X La medicina moderna también ha convertido el feso en un paciente que puede recibir tratamiento, como una transfusién, medicamentos para una en- fermedad, cirugia fetal y tratamiento génico, RESOLUCION DE PROBLEMAS HE Una amniocentesis revela una concentracién clevada de AFP :Qué deberfa incluir un diagnéstico diferencial? :COmo podria establecerse un diagnés- tico definitive? Una mujer de 40 afios esta cmbarazada de 8 se~ manas, {De qué pruebas se dispone pata determi- nar si el hijo que todavia no ha nacido presenta el sindrome de Down? :Cuiles son los rieygos y las ventajas de cada una de estas pruebas? Por qué es importante deverminar cl estado prenatal del bebé? ¢Qué factores maternos o fami~ liares deberian preocupar con respecto al desarrollo correcto de un nifio que todavia no ha nacido? Qué factores ejercen una influencia sobre la ac~ cién de un teratégeno? BF A una mujer joven que esti embarazada de sélo 3 semanas Ih fiebre Je sube hasta los 40°C, pero se nigga a tomar ninguna medicacién porque te- ne miedo de que los firmacos perjudiquen al feto, 14 en lo cierto? 1 Una inujer joven que se esti planteando formar tuna familia busca consejo sobre el cide folico y otras vitaminas. :Debe tomar un suplemento de este tip En caso afirmativo, cuando y en qué cantidad? Una mujer joven que sufie diabetes de tipo 1 se esti planteando formar una familia, pero est preo- cupada por los posibles efectos perjudiciales que su enfermedad podria tener sobre su hijo. Su preocu- pacién es fimdada? :Queé le recamendaria?El esqueleto se desarrolla a partir de las placas pa- raxial y lateral (capa parietal) del mesodermo ya partir de la eresta neural. El mesodermo pa- axial forma unas series segmentadas de bloques tisulares en cada lado del tubo neural que en la re~ gién de la cabeza se conocen como somitémeros y. de la region occipital a la caudal, como somitas. Los somitas se dliferencian en una parte ventrome- dial, el esclerotoma, y una parte dorsolateral, el dermomiotoma. Al final de la cuarta semana, las células del esclerotoma se vuelven polimorfas y for- man un tejido laxo, el mesénquima 0 tejido con~ juntivo embrionario (fig. 9-1). Es caracteristico que Jas céhulas mesenquimatasas migren y se diferencien de distintas maneras, Se pueden convertir en fibro- blastos, condroblastos u osteoblastos (células que forman el hueso). La capacidad formadora de hueso del mesénqui- ma no se limita a las células del escleroroma, sino que también tiene lugar en la capa parietal del me sodermo de la placa lateral de la pared del cuerpo. Esta capa de mesodermo forma los luesos de las ex- tremidades, el esternén y las cinturas pélviea y esca- pular. Las c6lulas de Ia cresta neural de la regién de hh cabeza también se diferencian en mesénquima y Pared ventral del somita —_Notocorda B _ Esclorotoma’ participan en la formacién de los huesos de la cara y el crineo. Los somitas occipitales y los somitémeros también concribuyen a formar la boveda craneal y la base del créneo, En algunos huesos, como los hue sos planos del crineo, el mesénguima de la dermis se diferencia directamente en hueso, proceso que se conoce como osificacién intramembranosa (fig. 9-2), Sin embargo, en ls mnayoria de huesos, las células mesenquimatosas primezo originan moldes de cartilago hialino que, en su momento, se osifi- can mediante osificacién endocondral (fig 9-16, pag, 137). En los parrafos siguientes se describe el desarrollo de las estructuras éseas mis importantes y algunas de sus anomalias CRANEO El crineo se puede dividir en dos partes: el neuro crdneo, que forma una caja protectora alrededor del encéfalo, y el viscerocrdneo 0 esplacnocré- neo, que forma el esqueleto de la cara Neurocréneo: El neutacrineo se divide en dos partes: 1) la parte membranosa, constituida por huesos planos, que Células musculares TUDO neural dorsomediales, ventrolaterales Cavidad ‘Aorta dorsal Figura 9-1. Desarrollo de un somita. A. Las células mesodérmicas paraxiales se disponen alrededor de una pequetia ‘avidad. B. Unadiferenciacién posterior hace que las células de la pared ventromedial pierdan su disposiciOn epitelal y se vuelvan mesenquimatosas. En conjunto, reciben el nombre de esclerotoma. Las células de las regiones ventrolateral y dorsomedial forman células musculares y también migran por debajo del epitelio dorsal restante (el dermatoma) para formar el miotoma, 127128 _Parte||| Embriolagia basada en aparatosy sistemas Figura9-2. Huesos del crdneo de un feto de 3 meses donde s Hueso parietal Hueso occipital se representa la expansion de las espiculas éseas desde los centros de osificacién primarios de los huesos planos del créneo. rodea el encéfalo formando una béveda,y 2) la par- te cartilaginosa 0 condrocraneo, que forma los hussos de la base del crineo, Neurocrdneo membranoso La parte membranosa del erineo deriva de las céhi~ has de la cresta neural y ef mesodermo paraxial, tal ‘como s¢ indica en la figura 9-3. F] mesénquima de estas dos fuentes rodea el encéfiloy experimenta hi osificaci6n mombranosa, Comio revultado, se forman diversos huesos planos y membranosos que se caracterizan por la presencia de espiculas éseas en forma de aguja. Estas espiculas se irradian progre- sivamente desde los centros de osificacién primarios hacia la periferia (fig. 9-2). Cuando en la vida fetal y posnatal el crecimiento continia, los hnesos mem- Nasal Lagrimal Cigomatico Maxilar Incisivos Mandibula Figura 9-3. Estructuras esqueléticas de la cabeza y la cara. ral (azul, del mesodermo paraxial (somitas y somitémeros) 70} branosos crecen por aposicién de nuevas capas en la superficie externa y por reabsorcién osteoclistica simulténea cn Ja parte interna. Craneo del recién nacido En el nacimiento,los huesos planos del créneo estin sepatados el uno del otro por unas estrechas costuras de tejido conjuntivo Hamadas suturas. Las susuras también proceden de dos firentes: de las células de Ja cresta neural (sutura sagital) y del mesodermo paraxial (satura coronal). En Jos puntos en que se encuentran mas de dos huesos, las suturas se ensan~ chan y reciben el nombre de fontanelas (Gg. 9-4). La fontanela més evidence es la fontanela ante- rior, que se sits en el punto de encuentro de los dos huesos parictales y los dos huesos frontales. Las snturas y las fontanelas permiten que los buesos del Petroso temporal ‘Occipital mesénquima de estas estructuras deriva de la cresta neu- jo) y del mesodermo de la placa lateral (amarillo).‘Sutura frontal 0 mot6pica Sutura coronal Sutura lambdoidea posterolateral ‘o mastoidea Capitulo9|Esqueleto 129 Fontanela anterolateral © asfenoidal Fontanela’ Mandibula — yatiiar Figura 9-4. Créneo de un recién nacido visto desde arriba (A) y desde el lado derecho (B). Obsérvense las fontane- las anterior y posterior, asf como las sutures. La fontanela posterior se cierra aproximadamente 3 meses después del nacimiento; la fontanela anterior se cietra alrededor de la mitad del segundo afio. Muchas de las suturas desaparecen durante la vida adulta crineo se superpongin (moldeado) durante el na- cimiento, Poco después del nacimiento, los huesos membranosos recuperan su posicién original y el crineo parece més grande y redondo. De hecho, comparado con la pequefia regién ficial, el tamaito de la béweda es grande (fig, 9-4B). Algunas sucuras y fontanelas contingan siendo membranosas durante bastante tiempo después del nacimiento, Los huesos de la béveda contingan cre~ ciendo después del parto, principalmente debido al crecimiento del cerebro. Aunque un nifio de 3 7 afios posee casi toda su capacidad crancal, algunas suturas continian abiertas hasta la edad adulta, En Jos primetos atios de vida, la palpacién de la fon- tanela anterior puede proporcionar informacion valiosa sobre la correcta osificacién del erineo y la presin intracraneal normal. En la mayoria de casos, la fontanela anterior so cierra hacia los 18 meses de edad, mientras que la fontanela posterior lo hace al meso 2 los 2 meses de edad. Neurocréneo cartilaginoso 0 condrocréneo Al principio, el neurocrineo cartilaginos 0 con- drocrineo est formado por distintos cartilagos separadas. Los que se disponen delante del limite rostral de ls notocorda, que termina a nivel de la hipéfisis en el centro de La sila turca, derivan de las células de Ia cresta neural. Estos cartilages forman el condrocréneo precordal. Aguellos que se en- cuentean detris de este limite se originan a partir de Jos esclerotomas occipitales formados por mesoder- mo paraxial y forman el condrocréneo cordal. La base del erineo se firma cuando estos cartilagos se fasionan y se convierten en hueso por osificacion endocondral (fig. 9-5). Esplacnocraneo El esplacnocrineo, que esta formado por los Inuesos de Ia cata, se forma, principalmente, a partir de los dos primeros arcos faringeos (v. cap. 16). El primer arco origina una parte dorsal, la ap6fisis maxilar, que se extiende hacia delante por debajo de la re- gion del ojo y crea el manxilar, cl hueso cigo- mitico y parte del hueso temporal (fig. 9-6). La parte ventral, la apéfisis maxilar inferior, couticne el cartilage de Meckel. El mesénquima gue rodea el cartilago de Meckel se condensa, se Coavierte en hueso por osificacién membranosa y origina la mandfbula. El cartilago de Meckel des- aparece excepto en el ligamento esfenomandibn- lat. Posteriormente, el extremo dorsal de la apatisis, nuxilar inferior, junto con el del segundo arco f- ringeo, origina el yunque, el mattillo y los estri- bos (fig. 9-6).La osificacion de estos tres huesecillos se inicia en el cuarto mes, de manera que estos bue- sos son los primeros en osificarse completamente. El mesénquima que forma los huesos de la ara proce- de de las eélulas de la cresta neural, incluido el de los hhuesos nasales y lagrimales (fig. 9-3) Al principio la cara es pequeiia en comparacion con ef neurverineo. Este aspecto es debido a la au- sencia de los senos respiratorios paranasales (1) y el pequefio tamaiio de los huesos (2), especialmente de las mandibulas. Al aparecer los dientes y desarro- Ilarse los senos respiratorios, la cara pierde sus rasgos de bebe.130 Parte |Embriologia basada en aparatos y sistemas Etmoides ‘Ala menor del estonvides ‘Ala mayor del esfenoides Fosa hipofisaria Cuerpo del esfenoides Base del hueso occipital Hueso petroso Borde cortado del eréneo Agujero occipital Figura 9-5. Vista dorsal del condrocraneo, 0 base del craneo, de un adulto en el que se han representado los huesos formados por osficacién endocondral. Los huesos que se forman en la parte rostral respecto de a mitad rostral de lasilla turca se originan a partir de la cresta neural y constituyen el condrocraneo cordal (en frente de la notocorda) (azul). Los hhuesos que se forman por detras de esta marca anatémica se originan a partir del mesodermo paraxial condrocréneo cordal) (rojo). Eecama dol hueso temporal Apéfisis elgomatia, Yunque Hueso cigomatico Maxilar. eA Estribos Mencia = Cantlago de Mecke! co estiloides Ligamento Hueso hioides astioideo Cartilage troideo” Cartlago cticoides Figura 9-8. Vista lateral de la cabeza y la regi6n del cuello de un feto algo mayor, donde se han representac los deri- vados de los arcos cartilaginosos que patticipan en Ia formacién de las huesos de la cara.Capitulo9 | Esqueleto 131 " Anomalias craneofaciales ¥ displasias esqueléticas Celulas dela cresta neural Las células de la cresta neural que Se originan en st nevroectodermio forman el esqueleto facial y la ma- ‘yor parte del créneo. Estas células tambien constitu: yen una poblacién vulnerable cuando abandonan el neuroectoderino; 8 menudo se ven afectadas por Jos teratéyenos. Por lo tanto, no sorprende que las anomalias craneofaciales sean defectos congénitos frecuentes (v. cap. 16). Craneasquisis fn algunos casos, ld boveda craneal no logra formar. se {eraneosquisis) y el tejido cerebral expuesto al Iiquido ariniético degenera, lo que provoca anen- cefalla. La craneosquisis s¢ debe 2 que e! neuropo- fo craneal no consigue cerrarse (fig. 9-74). Los nitios ‘con estas graves anomalias en elf crineo y el cerebro ‘no pueden sobrevivir. En camblo, los que presen- tan defectos craneales relativamente pequefios, 2 través de los cuales jas meninges o él tejido ce- febral, 0. ambos, forman una hernia (meningocele ‘etaneal y meningoencefalocele, respectivamen- te) (fg. 9-78), se pueden tratar con &xito, En estos “€50s, la extension de las deficiencias neurologicas depende de hasta qué punto ha resultado dafiado el tejido cerebral _ Craneosinostosis y enanismo Otra importante categoria de anomalias craneales ‘esté causada por e-clerre prematuro de una o mas estructuras. Estas alteraciones, en su conjunto, se conocen como craneosinostosis, se danen.1 de cada 2.500 nacimientos y son caracteristicas de mas de 100 sindromes genéticos. La forms del créneo depende de cud! de las suturas se ha cerrado pre- maturamente, El cierre prematuro de la suttira sagi- tal (67% de los casos) provoca una expansién occi- pital y frontal, y el craneo se hace largo y estrecho {escafocefalia) (fig. 9-84). El ciérre prematuro-de la sutura coronal provoca un craneo corto, condicion lamada braquicefalia (fg. 9-88). Sila sutura coronal ys sutura lambdoidea se cierran de forma prematu- ra s6lo en un lado, el resultado es un aplanamiento asimétrico del ergneo conocido como plagiocefalia (fig. 9-80), La regulacién del cierre de las sisturas re- quiere la secrecién de diversas isoformas del factor de transformacién del crecimiento 8. Uno de los avances mas fastinantes de la biolo- gla molecular y la genética es el descubrimiento de la funcion que desempefian los factores de creci- miento de los fibroblastos (FGF) y lo: recepto- tes del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR) en las displasias esqueléticas. Existen di- vversos miembros de la familia de fos FGF y cuatro feceptores. Juntos, regulan los acontecimientos ce- lulares, incluida la proliferacion, fs diferenciacién y Figura 9-7, A. Fefo.con anencefalia. Los pliegues neurales craneales no han logrado elevarse y fuslonarse, lo que ha dajado el neurepore craneal abierto. Nurica se forma el créneo y el tejido cerebral degenera, B. Paciente con | meningocele. Esta anomalia, bastante frecuente, puede repararse con éxito. iecontioia)182 _Partell|Embriologia basada en aparatos y sistemas Figura 9-8. _Eemplos de ninos con craneosinostosis. A. Nifio con escafocefalis causa por el cere prec e la sutura sagital. Obsérvense las protuberancias occipital y frontal. lito con plagiocefalia debida al cierre prematuro de las suturas coronal Cox de las sutras coronal y lambdoidea. ‘ylambdoidea en uno defor ads del crineo, la migracion.La sefalizacién ast’ controlada por los “receptores, que son receptores transmembrana de tirosina cinasa. Cada uno de ellos poses tres do- ‘minios de inmunoglobulina extracelulares, un seg- “mento transmembrana yun dominio citoplasmatico de tirosina cinasa, FGFRI y FGFR2 se coexpresen en Jas fegiones del prehueso y del cartilago, incuidas las estructuras craneofaciales: FGFR3 se expresa en Jas placas de crecimiento del cartiiago de los huesos Jargos y en la region occipital. En general, FGFR2 2u- menta la proliferacién y FGFRT induce la diferencia- ci6n osteégena, mientras que {a funcion de FOFR3 ‘no esté clara, Las mutaciones que tienen lugar en estos receptores, que suelen implicar la sustitucién de uni solo aminoscido, se han relacionado con tipos ‘especificos de craneosinostosis (FGFRI y FGFR2) y ‘diversas formas de enanismo (FGFR3) (fig. 9-9 y tabla 9.1, pig. 123). Adeinds de estos genes, las smutaciones en el factor de transcripci eae A Nifio con braquicefalia causada por el cierre pre- regula el crecimiento del hueso parietal, provocan Craneosinostosis tipo Boston, que puede afectar a diversos huesos y suturas. El gen TWIST codifica una prote(nadeunidn al ADN y participa en la regulacién de la proliferacién. Las mutaciones que tlenen lugar en este gen provocan la proliferacién y diferencia- ign prematuras de la sutura coronal, lo que causa craneosinostosis. Laacondroplasia, que es la forma més frecuente de enanismo (uno de cada 26.000 recién nacidos vi vos), afecta principalmente a los huesos largos. Otras ‘anomalias esqueléticas son un créneo grande (me: -galocefalia), una region mediofacial pequefia, dedos Cortes y curvatuta espinal acentuada (fig, 9-10). La acondroplasia tiene una herencie autosémica do- minante y ¢! 80% de los casos aparecen de forma esporddica, La displasia tanatoforica es la forma de enanismo neonatal mortal mas frecuente (uno de cada 20.000 recién nacidos vivos) Se diferencia “Figura 9-9. Caras de ninos con acondroplasia y diferentes tipos de cranedsinosiosis. A. Acondroplasia, B. Siadro~ me de Apert. €, Sindrome de Pfeiffer. B. Sindrome de Crouzon, Teds las personas afectadas por estos sindromes eek ee enter roads tig — (comtinda)" Consideraciones clinieas (continuaciéin) Gen _Cromosoma Anomal FGFRT— Bpt2 Sindrome de Pfeiffer FGFR2 10426 Sindrome de Pfeiffer Sindrome de Apert Sindrome de Jackson-Weiss Sindrome de Crouzon FGER3—4pl6 ‘Acondroplasia : Displasia tanataforica (tipo) Displasia tanatoférica (tipo I) Hipocondroplasia © MSK2 5435 Graneosinostosis tipo Boston Twist 721 Sindrome de Saethre-Chotzen HOXATZ Sindrome mano-ple-genital --HOXDIA 2931 Sinpolidactilia TOXS 120241 efectos cardiacos y de las extremidades superiores © COuATy ‘Anomalias de las extremidades, -cOUA2 esclerotica azul Fibiling 1591521 Sindrome de Marfan (oN) ‘en dos tipos, ambos autosémicos dominantes. Fl tipo | se caracteriza por fémures cortos y curvados yun craneo que puede tener 0 no forma de hoja de. {rébol. Las individuos afectados por el tipo ll poseen fémures rectos y relativamente largos y un craneo | Arco Pediculof vertebral Orificio vertebral ‘Cuerpo vertebral ura 9-22. A. Seccién transversal que muestra las regiones en desarrollo de un somita, Las células del esclerotoma se dispersan para migrar alrededor del tubo neural y la notocorda, y contribuyen a formar ias vértebras. B. Ejemplo de una vértebra tipica que muestra los diversos componentes que la forman. vertebral (fig. 9-238). Aunque en la regidn de los cuerpos vertebrales la notocorda se retrae comple tamente, en la regién de los discos intervertebra- Jes petsiste y se agranda. Aqui, contribuye a formar el nécleo pulposo, que posteriormente quedari rodeado por fibras circulares del anillo fibroso. Combinadas, estas dos estructuras forman el disco intervertebral (fig. 9-23C) La resegmentacién de los esclerotomas en las vértcbras definitivas hace que los miotomas tien- dan un puente sobre los discos intervertebrales y esta alteracién les confiere la eapacidad de mover la columna (fig. 9-23C). Por la misma razén, las arte- Ntioleo pulposo y disco intervertebral Mesénquima intersegmentario de esclerotoma Figura: rias intersegmencarias, que al principio se disponen entre los esclerotomas, ahora pasan entre los cuer- pos vertebrales, Los nervios raquideos, sin embargo, vienen a situarse cerca de los discos intervertebrales y abandonan la columna vertebral a través de los orificios intervertebrales. A medida que se van formando las vértebras, se establecen dos eurvaturas primarias en la colum- na: la eurvatura torfcica y la eurvatura sacra. Mis adelante, se crean dos curvaturas secundarias a curvatura cervieal, cuando el nifio aprende a sostener la cabeza, y la curvatura lumbar, que s¢ forma cuando el niiio aprende a caminar. Disco intervertebral Apofisis: 123. Formacién della columna vertebral en diversas fases del desarrollo. A.En a cuarta semana del desarrollo os segmentos de esclerotoma estén separados por un tejido intersegmentario menos denso. Obsérvese Ia posicién que ‘ocupan los miotomas, las arterias intersegmentarias y las nervios segmentarios. B, La mitad caudal de un esclerotoma prolifera hacia el mesénquima intersegmentario y lamitad craneal del esclerotoma subyacente (flechas ena fig. 9-234,8) Nétesella aparicién de los discos intervertebrales. C, Cada vértebra est formada por la mitad superior y la mitad inferior de dos escierotomias consecutivos y tejido intersegmentario. Los miotomas establecen un puente entre los discos inter- vertebrales y, por lo tanto, pueden mover la columne vertebral.144 Partelll |Embriologia basada en aparatos y sistemas Anomalias vertebrales &| proceso de formaclin y reordenaciéin de los es- lerotomas segmentados en vértebras definitivas es complicads, por lo que es bastante comin que dos vértebras consecutivas se fusionen de forma asimé- trica'o que se pierda la mitad de una vértebra, lo que -ptovoca escoliosis (curvatura lateral de la colum- ‘na). Ademas, con frecuencia, el numero de vertebras. ‘es mayor o menor al normal. Un ejemplo tipico de _este tipo de anomalias se da én Jos pacientes con el sindrome de Klippel-Feil, Estos pacientes tienen imenos vértebras cervicales de lo normal y, a me~ nudo, existen otras vértebras fusionadas 0 con una forma anémala. Estas anomatias suelen ir asociadas aotrosdefectas. Una de las anomalias vertebrales mas graves se debe a la fusion. imperfecta a la no unién de los arcos vertebrales, Este tipo de anomalia, conocida ‘como vertebra hendida (espina bifida), puede afectar slo les arcos vertebtales oseos y dejar lamé- dula espinal intacta, En estos casos, el defecto dseo queda cublerto por {a piel y no se produce ningun déficit neuroldgica (espina bifida oculta). Una al- teracion mas grave es la éspina bifida quistica, en la que el tubo neural no consique cerrarse, los arcos. vertebrales no logran formarse y el tejido neural queda expuesto. Cualquier déficit neuroldgico de- pende del nivel y la extensién de la lesién (fig. 9-24), Esta anomilla, quie se da en uno de cada 7.000 naci- mientos, en muchos casos se podria prevenir admi nistrando acido-félico a las madres antes de la con- cepcién.La-espina bifida se puede detectar antes de! nacimiento mediante ecografia y, si el tejido neural queda expuesto, una amniocentesis puede detectar -concentraciones elevadas de a-fetoprateina en.el li- quide amnidtico, (Para los distintos tipos de espina bifida, v fig. 17-15 y 17-16) Figura 9-24. Ecografias de las columhas vertebrales de un feta normal (A) y otro con espina bifida (B) de 4 meses ‘de edad, Las vértebraé hendidas son ciaramente visibles flechas) COSTILLAS ¥ ESTERNON La parte dsea de cada costilla procede de las et del esclerotoma que permanecen en el mesodermo paraxial y crecen desde las apéfisis costales de las vértebras tordcicas. Los cartilagos costales se for- man & partir de células del esclerotoma que migran a través de la frontera somitica lateral hacia el mesodermo de Ia placa Jateral adyacente (v. cap. 10 para una descripeién de la frontera somitica lateral) Elesterndn se desarrolla de manera independiente en la capa parietal del mesodermo de la placa late~ ral de la pared ventral del cuerpo. Se forman dos bandas esternales en la capa parietal (somtica) del mesodermo de la placa lateral,a cada lado de la linea media, y, posteriormente, estas bandas se fusionan vlas para formar maldes cartilaginosos del mannbrio, as esternebras y la apérisis xifoides El esqueleto se desacrolla a partir del mesé quima, que deriva de la capa germinal meso- dérmica y de la cresta neural. Algunos huesos, como los huesos planos del crineo, experimentan osifi- cacién membranosa; es decir, las células mesen- quimatosas se transforman directamente en osteo- blastos (fig. 9-2). Fn la mayoria de huesos, como en los huesos largos de las extremidades, el meséngui- ma se condensa y forma los moldes de cartilago hialino de los huesos (fig. 9-16). En estos moldes de cartilago aparecen centios de osificaci6n y el hueso,Consideraciones clinicas -Anomalias de las costillas sn ocasiones, se forman costillas supernu -generalmente en fa region lumbar 0 en fa region: cervical. Las costillas cervicales se dan, * de la poblaci6n y suelen salir de la séptima véniebra cervical. Esta localizacién hace que este tipo de cos tllas puedan afectar al plexo braquial 6 2 la arteria -subclavia y producir diversos grados de anestesia en laextremidad. Anomalias del esternon eed ut eo es ee Sauemte que puede ser completa o localizarse en “cualquier extremo del esternén. Los érganos tord- ‘cleos sélo estén cublertos por piel y tejido blando, Este defecto se origina cuando las bandas estema- es no consiguen crecer juntas en la linea media, Los de forma gradual, se asifica por osificacién endo- condral. El crinco esti formado por cl neurocréneo y el esplacnocraneo (cara). El neurocrineo esti formado por una parte membranosa, que for- ma la boveda craneal, y una parte cartilaginosa, el condrocréneo, que forma la base del crineo. Las células de la cresta neural forman la cara, la mayor parte de la baveda craneal y la parte precordal del condrocrineo (en el Jado rostral de la notocorda). El mesodermo paraxial forma el resto del eraneo. Las extremidades se forman a partir de unas ye~ mas que aparecen a lo largo de la pared del cuerpo a partir de Ja cvarta semana, El mesodermo de la placa lateral forma los huesos y el tejido conjuntivo, mientras que las célolas musculates migran hacia las exeremidades a partir de los somitas. La CEA regula clerecimicnto en extensién de los huesos, mientras que lk ZAP controla su disefto anteroposterior. Se han identificado muchos de los genes que regulan el crecimiento y la estructuracion de las extremidades (fg. 9-17). La columna vertebral y las costillas se desa- rrollan a partir de los compartimentos de esclero~ toma de los somitas, y cl esternén deriva del Capitulo 9 |Esqueleto 145 ‘centros de asificacién hipopldsicos y ia fusion "prematura de los segmentos esternales se dan, ‘thayoritariamente, en nifios con defectos cardiacos ~ congénitos (entre el 20% ye} 50%). La presencia de ‘miftiples centros de osificacién en el manubri da entre el 6% y el 20% de los bebés, pero es espe- cialmente comtin entre los que sufren sindrome de Down. : é Con el término. pectus excavatum (torax.eh embudo) se describe un esterndn deprimido que posteriormente se hunde. La expresion pectus cari- natum (t6rax-en quill) se refiere a un aplanamiento. bilateral del pecho acompafiado de un esterndn que $8 proyecta hacia la parte anterior, Esta proyeccion.- del esternén recuerda la quilla de un batco. Ambos defectos pueden deberse 2 anomalias en ef cierte de moet He ie temén ylos cartlagos costaes, 2 mesodermo de la pared ventral del cuerpo. Una vértebra definitiva se forma por condensacién de la mitad caudal de un esclerotoma que se fusio- na con [2 mitad craneal del esclerotoma subyacente (fig. 9-23). Entre las diversas anomalias del esqueleto se in- dluyen defectos de las vértebras (espina bifida), el cranco (craneosquisis y craneosinostosis) y la cara (fisura palatina). Las malformaciones de las extremi- dades graves son poco frecuentes, pero los defects de los radios y los dedos suelen estar asociados a ‘otras anomalias (sindromes). RESOLUCION DE PROBLEMAS EE Por qué son importantes las suturas craneales? 2Pueden presentar alguna alteracion? Bi Si observa ausencia congénita del radio 0 de~ fectos de los dedos, como la ausencia del pulgar © polidactlia, se plantearfa examinar al nifio para ver si presenta otras malformaciones? ;Por qué motivo? EF Expliqne el origen de la escoliosis como anoma- lia vertebral. Qué genes pueden estar implicados en esta aleeracion?Con excepeién de algrin tejido muscular liso (v.mas adelante), el sistema muscular se desarrolla a partir de Ja capa germinal mesodérmica y esti formado por miisculo cardiaco, liso y esquelético. El miiscu- Jo esquelético deriva del mesodermo paraxial, que forma somitas desde la regién occipital hasta la regién sacra, asi como somitémeras en la cabeza. El misculo liso se diferencia a partir del mesodermo visceral 0 esplicnico que rodea cl intestino y sus derivados, y a partir del ectodermo (misculos de la pupila, de la gléndula mamaria y de las glindulas sudoriparas). Fl miisculo cardfaco procede del me- sodermo visceral que rodea cl tubo cardiaco. MUSCULATURA ESTRIADA La musculatuza de la cabeza (v. cap. 6) procede de sicte somitémeres, que son verticilos parcialmen- te segmentados de células mesenquimatosas deriva das del mesodermo paraxial (¢. cap. 6, pig. 74). La musculacura del esqueleto axial, la pared del cuer- po y las exttemidades procede de los somitas, que inicialmente se forman como somitémeros y se extienden desde la regién occipital hasta la yema de la cola. Inmediatamente después de la segmen- tacién, estos somitémeros experimentan un proceso de epitelizacién y forman una «pelotar de células epiteliales con una pequeia cavidad en el centro (Gg. 10-14). Entonces, la region ventral de cada so- mita se vuelve otra vez mesenquimatosa y forma el esclerotoma (fig. 10-1 B-D), es decir, las célu- das responsables de formar el hueso que originarin has vértebras y las costillas. Las eélulas de la regién superior del somita forman el dermatoma y dos zonas formadoris de miésculo en el labio (0 mar- gen) ventrolateral (LVL) y en el labio dorsomedial (LDM), respectivamente (fig, 10-1B). Las células de estas dos reas migran y proliferan. para formar hs células progenitoras del miisculo ext Ja parte ventral del dermatoma, de manera que se forma el der- momiotoma (figs. 10-18,C y 10-2).Algunas de las células de la regién ventrolateral también migran a la placa parietal adyacente del mesodermo de la pla~ ca lateral (fig. 10-18). Aqui, forman los misculos infrahioideos, los musculos de la pared abdo- minal (recto abdominal, oblicuo externo, oblicuo interno y transverso del abdomen) y los mdéseu- los de las extremidades. El resto de células del miotoma forman los masculos de la espalda y la cintura escapular, asi como los mésculos inter- costales (tabla 10-1 pig. 149). Inicialmente, existe un Timite bien definido entre cada somita y la capa parietal del mesoder- mo de la placa lateral, mice que recibe el nombre de frontera somftica lateral (fig. 10-18). Esta frontera separa dos dominios mesodérmicos del embrién: ¢] dominio primaxial (1), que com- prende la regién que rodea el tubo neural y que s6lo contiene células derivadas de los somitas (me sodermo paraxial), y el dominio abaxial (2), que esti formado por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral junto con células del somita que han migrado a través de la frontera somitica lateral Las células musculares que cruzan esta frontera (que proceden del margen ventrolateral del mtiotoma) y entran en el mesodermo de la placa lateral son los precursores de las células musculares abaxiales y reciben muchas de sus sefales de diferenciacién del mesodermo de la placa lateral (fig. 10-3). Las célu- Jas musculares que permanecen en el mesodermo paraxial y no cruzan Ia frontera son los precursores de las células musculares primaxiales y reciben muchas de sus sefales de desarrollo del bo neu= ral y la notocorda (fig. 10-3). Independientemente de cuil sea su dominio, cada miotoma recibe una inervaci6n de los nervios raqufdeos derivados del mismo segmento que las eélulas museulares. La frontera somitica lateral también define el borde de la dermis derivado de los dermatomas de la espalda y la dermis procedente del mesodermo de la placa lateral de Ja pared del cuerpo. También define un margen pari el desarrollo de las costillas, de ma- nea que los componentes éscos de cada costilla derivan de las células del esclerotoma primaxial, y has partes cartilaginosas de las costillas que se unen al esternén derivan de las células del esclerotoma rontera somitica lateral que migran a través de la (cElulas abaxiales) INERVACION DE LOS MUSCULOS ESQUELETICOS AXIALES La nueva descripeién del desarrollo de los mas culos caracterizada por los dominios primaxial y 147148 Parte || Embriologia basada en aparatos y sistemas Tubo neural Células musculares dorsomediales Dermatoma Células musculares ventrolaterales, ‘Sure neural | Frontera somitica lateral Cavidad intraembrionaria-— Pared ventral el somita Notocorda’ A B Dermatoma Figura 10-1. Dibujos en seccién transversal que muestran distintas fases de desarrollo de un somita, A. Las células ‘mesodérmicas se transforman en epiteliaes y se disponen alrededor de una pequefia luz. B.Las células de las paredes ventral y medial de un somita pierden sus caracteristicas epiteliales y migran alrededor del tubo neural y la notocor- da, y algunas se trasladan a le capa parietal del mesodermo de la placa lateral. El conjunto de estas células constituye el esclerotoma. Las células de los labios dorsomedial (LDM) y ventrolateral (LVL) del somita Forman precursores de las <élulas musculares, Las células de estas dos regiones migran en direccién ventral hacia el dermatoma para formar el der- momiotoma, Las células del LVL también migran hacia la capa parietal del mesodermo de la placa lateral a través de la frontera somitica lateral linea verde). Conjuntamente las células somiticas y las células del mesodermo de la placa lateral constituyen el dominio mesodérmico abaxial, mientras que el dominio mesodérmico primaxial sélo contiene células somiticas (mesodermo paraxial). C. Juntas, las células del dermatoma y las células musculares que se asocian con ellas forman el dermomiotoma. D. El dermomictoma empieza a diferenciarse: las células del miotoma contriouyen a formar Jos misculos primaniales y les células del dermatoma forman la dermis de la espalda, abaxial difiere del antiguo concepto de epimeros (miisculos de la espalda) ¢ hipémeros (miisculos de las extremidades y de la pared del cuerpo), que se bbasaba en una definicién funcional de la inervacion: los miisenlos epiméricos eran inervados por ramas primarias dorsales y los miisculos hipoméricos eran ineevados por ramas primarias ventrales. La nueva desctipcién no se basa en la inervacién de las célu- Jas musculares sino en su origen embrionario a pactir de dos poblaciones de precursores de céhulas musculares, Jas células primaxiales y las abaxiales. La descripcién no excluye el hecho de que los muis~ culos (de la espalda) epaxiales (por encima del eje) estén inervados por ramas dorsales primarias, mientras que los misculos (de la pared del cuerpo y de las extremidades) hi-Miotomas ‘occipttales Miotomas cervicales Condensacién mesenquimatosa de las yemas de las extremidades, Capitulo 10| Sistema muscular 149 Misoulos de los cos faringeos Masculos del ojo Eje de lad extremidades Ojo Cresta epitelial Figura 10-2, Dibujo que muestra la musculatura de le cabeza y del cuello derivada de los somitémeros los miotomas ‘que se forman en direcci6n caudal a partirde la region occipital en un embri6n de 7 semanas. paxiales (por debajo del eje) estan inervados por ramas ventrales primarias (fg. 10/4) Durante fa diferenciacién, las eélulas precuso- is 0 mioblastos sc fusionan y forman largas fi ‘bras musculares multinucleadas. En su citoplasma, pronto surgen miofibrllas y hacia el final del tercer ames, aparecen las estriaciones tipicas del misculo esquelético. Un proceso similar ocurre en los siete somitémeros de la regién de la cabeza situados en posicién rostral respecta de los somitas occipitales, ‘Sin embargo, los somirémeros se mantienen siem- ‘pre como estructuras organizadas de forma laxa y fhunca se segregan en segmentos de esclerotoma y dermomiotoma. Los tendones, mediante los cuales Jos miisculos se unen a los buesos, derivan de las células del esclerotoma adyacentes a los miotomas, en los margenes anterior y posterior de los somitas. Bl factor de transcripei6n SCLERAXIS regulz el desarrollo de estas células. REGULACION MOLECULAR DEL DESARROLLO DE LOS MUSCULOS. Recientemente, se han identificado los genes que regulan el desarrollo de los misculos. La proveina morfogénica ésea + (BMP-4) y probablemente los factores de crecimiento de los fibroblastos (FGF) del mesodermo de la placa lateral, junto con las prot nas WNT del ectodermo adyacente, seftalan las cé- lulas del LVL del dermomiiotoma para que expresen150 _Partell| Embriologia basada en aparatos y sisternas Células Figura 10-3. Patrones de expresion de los genes que requlan la diferenciacién de los somitas, Sonic hedgehog (SHH) y nogina, secretadas por la notocorda y la placa basal del tubo neural, inducen le formacion del esclerotoma @ partir de la parte ventral del somita y la expresiOn de PAX? que, a su vez, controla la condrogénesis y la formacion de las vértebras. WNT bajas concentraciones de proteinas SHH de a parte dorsal del tuboneural activan PAX3, que delimita el dermatoma, Las proteinas WNT también inducen la formacién de células precursoras musculares a partir de la parte dorsomedial del sommita y|a expresién del gen MYF5. La parte de dermatoma del somita se convierte en dermis por acclon dela newrotrof nna 3 (NT-3} secretada por la parte dorsal del tubo neural. Lainfluencia combinada de las proteinas activadoras WNT y de la proteina inhibidora BMP-4 activa la expresion de MyoD en la regién ventrolateral para crear un segundo grupo de precur- sores de célvias musculares. el gen especifico del miisculo MyoD (fig. 10-3). La BMP-4 secretada por las células ectodéemicas indu- ce al tubo neural dorsal 2 producir proteinas WNT mientras que, al mismo tiempo, concentraciones ba- Musculos posteriores (epaxiales) Rama primaria dorsal Rama primaria ventral 4 Musculos de la pared dol cuerpo RX misculos ——Masculos %extensores de] hipaxiales la extremidad Mésculo flexor de la extremidad — Figura 10-4, Seccién transversal de medio embrién que ‘muestra la inervacién de la musculatura en desarrollo, Los miisculos epaxiales (los verdaderos misculos de la espal- da} estan inervados por ramas primarias dersales (poste- riores), Los musculos hipaxiales (de las extremidades y la pared de! cuerpo) estan inervados por ramas primarias vventrales (anteriores| jas de las proteinas sonic hedgehog (SHH), que som secretadas por la natocorda y la placa hasal del tubo neural, alcanzan las células del LMD del dermomio- toma, Juntas, estas proteinas inducen la expresion de MYPS y MyoD en estas células (obsérvese que SHH no intervienen en la especificacién de las célulss del LVL). Tanto MyoD) como MYF3 pertenecen a la familia de faetores de transcripeidn llamados fac~ tores de regulacién midgenos (FRM), y este grupo de genes activan vias para el desarrollo de los misculos, PATRON MUSCULAR El patron de formacién de los misculos esta con- trolado por ¢i tejido conjuntivo al que migran los mioblastos. En la region de Ia cabeza, estos tejidos conjuntivos derivan de las eélulas de la cresta new ral; en las regiones cervical y occipital se diferencian a partir de mesodermo somitico, y en la pared del cuerpo y las extremidades se originan a partir de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral MUSCULATURA DE LA CABEZA ‘Todos los misculos voluntarios de la regién de la cabeza derivan del mesodermo paraxial (somit6me- 10s y somitas), incluida la musculatura de Ja lengua, los misculos de los ojos (excepto los det iris, queCapitulo 10| Sistema muscular 151 proceden del ectodermo de 1a cdipula éptica) y la musculaturs asociada a los arcos firingeos (viscera les) (tabla 10-2 y fig. 10-2), Los patrones de for- macién de los misculos en la cabeza estan deter- minadas por elementos del tejido conjuntive que derivan de las células de la cresta neural MUSCULATURA DELAS EXTREMIDADES Los primeros indicios de la formacién de la muscu- Tatura de las extremidades se observan en la séptima semana del desarrollo y consisten cn unas conden- saciones de mesénguima cercanas a Ja base de las ye~ mas de las extremidades (lig. 10-2). El mesénquima deriva de las células dorsolaterales de los somitas que ‘migran hacia las yemas de las extremidades para for- mar los muisculos. Como en otras regiones, el tejide conjuntivo dicta el patrén de formacién del mus- culo y este tejido deriva de la capa parietal del me- sodermo de la placa lateral, que también origina los hhuesos de la extremidad. Gon la elongacién de fas yemas de las extremida- des, el tejido muscular se divide en un componente flexor y un componente extensor (fig. 10-4). Aun- gue inicialmente los maisculos de las extrensidades estin segmentados, con el tiempo se fusionan y, por tanto, quedan constituides por tejidos derivados de distintos seginentos, Las yemas de las extremidades superiores se opo- nen a Jos cinco segmentos cervicales inferiores y a los dos segmentos toricicos superiores, mientras que las yemas de las extremidades inferiores se oponen a los cuatro segmentos lumbares inferiores y a los dos segmientos sacros superiores. Asi que se forman las yeimas, las ramas primarias ventrales de Jos nervios raquideos correspondientes penetran dentro del me~ sénquim. Al principio, cada rama dorsal entra eon ramas dorsales y ventrales aisladas, pero pronto estas amas so unen para formar grandes nervios dorsa~ les y ventrales. Asi, el nervio radial, que incrva la musculatura extensora, esti formado por una com- binacién de las ramas dorsales segmentadas, mien~ tras que el nervio cubital y el nervio mediano, que inervan la musculatura Hlexora, estin formados por una combinacién de las ramas ventrales. Inmne~ diatamente después de que los tiervios han entrado cena las yemas de las extremidades, entran en contacto intimo con las condensaciones mesodérmicas en di- ferenciacién, y el contacto temprano entre el nervio y las células musculares es un prerrequisito para su completa diferenciacién funcional Los nervios raquideos no slo desempeftan una funcién importante en la diferenciacién y a iner- vacién motora de la museulatura de las extremica des, sino que también proporcionan inervacién sensitiva 2 los dermatomas. Aunque al crecer das exteemiidades el patron original del dermazoma cambia,en el adulto todavia puede reconocerse una secuencia ordenada (fig, 10-5). MUSCULO CARDIACO Fl miisculo cardiaco se desarrolla a partir del meso- dermo visceral que rodea el tubo cardiaco endote- ial. Los mioblastos se adhieren entre ellos mediante tuniones especiales que mis adelante se desarrollan en discos intercalares. Las miofibrillas se desarro- Tlan del mismo modo que en el miisculo esquelé- tico, pero los mioblastos no se fusionan. En etapas posteriores del desarrollo se hacen visibles algunos haces especiales de células musculares con miofi- brillas distribuidas de manera irregular. Estos haces, Hamados filbras de Purkinje, forman el sistema conductor del corazén, MUSCULO LISO El miisculo liso de la aorta dorsal y las grandes at terias deriva del mesodermo de la placa lateral y de las células de Ja cresta neural. En las arterias co- ronarias, el miisetlo liso se origina a partir de las ccélulas proepicardiales (v. cap. 12) y de las células de 1h cresta neural (egmentos proximales). BI misculo152 Partelll| Embriologia basada en aparatos y sistemas Vista posterior Figura 10-5. Extremidaces superiores con indicacidn de sus segmentos dermatémicos. (De Moore, KL y Dalley, AF. Clini cal Oriented Anatomy, 5.*ed, Fig, 6-11 D, pag. 746. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore: 2006.) eer Laausencia parcial o completa de un masculo es ha- bbitual y generalmente no debilltante. Son ejemplos de ello la ausencia parcial o completa dei palmar menor, el serrato anterior o ef cuadrado femoral, Una anomalia mas grave es la llamada secuencia de Foland, que se da en uno de cada 20.000 individuos yse caracteriza pot la ausencia del pectoral menor y la pérclida parcial del pectoral mayor (generalmente ‘lacabeza esternal) (fig. 10-6).El pez6n y la aréola fal- tai © estén desplazados, y ene! lado afectado sue- len darse defectos de los dedos (sindactitia (dedos fusionados)y braquidactilla [dedos cortos)). Lanatu- raleza desfigurante de estas alteraciones puede ser problematica, especialmente en las mujeres, debido al desarrollo del pecho. La ausencia parcial o completa de la musculatura abdominal récibe el nombre de sindrome del abdo- ‘men en ciruela pasa (fig. 10-7). Generalmente, ja pa- ted abdominal es tan delgada que los érganos son. visibles y se pueden palpar faciimente, Este defecto vva asoclado a malformaciones del tracto urinarioy la vejiga, include obstruccién uretral, Estas anomalias [provocan Una acumulacién de liquide que distiende ef abdamen, que causa attofia de los musculos ab- dominales El término distrofia muscular se aplicaa un gru- po'de enfermedades musculares hereditarias que ‘causan agotamiento y debilidad muscular progre- Figura 10-6. Secuencia de Poland. El paciente ha per- dido-el pectoral menor y parte del pectoral mayor del lado izquieito, Observese el desplazamiento del pezén ylaaréola, (contindia}‘Gansideraciones clinicas (continuacion)- Figura 10-7. Sindrome del abdomen en clruela pasa: abdomen distendido debido a la atrofia de la muscula- tura dela pared abdominal. siva, Existen un gran numero de enfermedades de ‘este tipo, siendo la distrofia muscular de Duchen- _ ne (DMD) la ms comin. Esta enfermedad se hereda ‘como recesiva y esté ligada al cromosoma X, de manera que afecta mds a menudo a los varones que ‘alas mujeres. Tanto la DMD como la distrofia mus- ‘ular de Becker son causadas por mutaciones de! gen de la dlistrofina situado en el cromosoma X. La liso de la pared del intestino y de los derivados in- testinales procede de la capa visceral del mesoderm de la placa lateral que rodea estas eseructuras. Sélo los miiseulos esfinter y dilatador de Ja pupila y el tejido muscular de las glindulas mamarias y sudori- paras derivan del ectodermo. El factor de respuesta al suero es un factor de transcripcin responsable de la diferenciacin de kas célulay musculares lias. Este Factor esti regulado por factores de crecimiento a través de la via de la fosto~ ilacién de la cinasa. Por tanto, la mniocardina y los factores de transeripcién relacionados con la miocardina actian como coactivadores ¢ intensi- fican la actividad del factor de respuesta al suero, de manera que inician la cascada genética responsable del desarrollo de la musculacura lisa Capitulo 10| Sistema muscular 153 ticulares congénitas) distrofina es una proteina citoplasmatica que forma un complejo proteico que une el citoesqueleto a la matriz extracelular. La artrogriposis, 0 contracturas articulares congénitas (fig. 10-8), generalmente afecta a més de una articulacién y puede deberse a defectos neu- rolégicos (deficlencia de las células del asta motora, meningomielocele), anomalias musculares {miopa- tias, agenesia muscular), problemas de las articula- ciones y los tejidos contiguos (sinostosis, desarrollo andmalo), o feto comprimido y constrefide (partos multiples, oligohidramnios). RESUMEN Ta mayorfa de misculos se originan a partic del mesodermo. Los misculos esqueléticos derivan del mesodermo paraxial, tanto de los somitas (1). que originan los misculos del esqueleto axial, la pared del cuerpo y las extremidades, como de los somitémeros (2), que originan los miisculos de la cabeza. Las eélulas progenitoras de los tejidos muscu lares derivan del los mirgenes (labios) ventrolateral (LVL) y dorsomedial (LDM) del firuro dermomio- toma, Las células de estas dos reyiones conteibuyen a formar el miotoma. Algunas células del LVL también migran 2 través de la frontera somitica lateral ha- cia la capa parietal del mesodermo de ls placa lateral Esta frontera o limite separa dos dominios mesodér154 Parte! | Embriologia basada en aparatos y sistemas micos del embrién: el dominio primaxial (1), que rodea el tubo neural y contiene s6lo células deri das del somita (mesodermo paraxial), y el dominio abaxial (2), constituido por la capa parietal del me- sodermo de la placa lateral junto con algunas céhalas derivadas de los somitas que migran a través de la frontera hasta esta regién. Las células precursoras de Jos miisculos abaxiales se diferencian en el misculo infrahioideo, los misculos de la pared abdomi- nal (recto abdominal, oblicuo externo, obli cuo interno y transverso abdominal) y los nxis- culos de las extremidades. Las células precursoras del maisculo primaxial forman los masculos de la espalda, algunos miisculos de Ia cintura esca~ pular y los msculos intercostales (tabla 10-1, pig. 149). Los misculos de la espalda (miisculos epaxiales) estin inervados por ramas primarias dorsales; los miisculos de las extremidades y la pa red del cuerpo (nmisculos hipaxiales) estin iner- vyados por ramas primarias ventrales. Las seiales moleculares que inducen ls células musculares se originan en los tejidos adyacentes a la faruras céluas musculares. Por lo tanto, las sefiales procedentes del mesodermo de la placa lateral (BMP) y del ectoder- mo suprayacente (WNT) inducen las células del LVL, mientras que las seftales procedentes del cubo neural y la notoconta (SHH y WNT) inducen las células del LDM. El tejido conjuntivo que deriva de los somitas,el niesodermo parietal y a cresta neu~ ral (regi6n de la cabeea) proporciona un molde para el esiblecimiento de los patrones musculares. La mayor parte de los misculos lisos y las fibras musculares cardiacas proceden de] mesodermo visceral. Los misculos lisos de la popila las glindu~ Jas mamarias y las glindulas sudorfparas se dite cian a partir del ectodermo. RESOLUCION DE PROBLEMAS Je qué dos regiones del somita derivan las célu~ 2Qué region contribuye al dominio mesodérmico abaxial? ;Qué masculos se forman a partir de los dominios abaxial y primaxial? las musculares Alexaminar un recién nacido de sexo femenino, se da cuemta de que su pezén derecho esti despla- zado hacia la axila y que el pliegue axilar anterior es pricticamente inexistente. :Cudl es su diagnéstico? EY {De qué tipo de tejido depende el patrén de los, misculos? %_,Cémo explicaria el hecho de que el nervio fré- nico, que se origina a partir de los segmentos cer~ vicales 3,4 y 5, inerve el diaftagma en la region tordcica?FORMACION DE LA CAVIDAD DEL CUERPO Al final de la tercera semana, el mesodermo in- traembrionario se diferencia en mesodermo paraxial, que da origen a somitémeros y somitas; mesodermo intermedio, que contribuye a la for macion del sistema urogenital, y mesoderm de la placa lateral, que esti implicado en la formacién de la cavidad del cuerpo (fig. 11-1). Poco después de que se haya formado como una sélida capa mesodéx~ mica, en el mesodermo de Ja placa lateral aparecen unas hendidums que se fusionan hasta dividirlo en dos capas: una capa parietal (somatica), adyacente al ectodermo superficial y continua con la capa del mesodermo parietal extraembrionario que recubre el amnios (1), y una capa visceral (esplécnica), contigua al endodermo que forma el tubo intesti- nal y continua con la capa visceral del mesodermo extraembrionario que recubre el saco vitelino 2) (figs. 11-1 y 11-2). El expacio que se crea entre estas dos capas de mesodermo de la placa lateral constituye lh cavidad corporal primitiva. Durante la cuarta semana, los lados del embrién empiezan a crecer ven tralmente y forman dos pliegues laterales de la pared del cuerpo (fig. 11-2). Estos pliegues estin formados por la capa parietal del mesodermo de la placa lateral, él ectodermo suprayacente y célulis de los somitas adyacentes que migrin hacia este mesodermo a tra- Mesodermo Intermedio Mesodarmo paraxial Hendiduras Placa lateral Endodermo Figura 11-1. mesodermo ‘vés de Ia frontera somitica lateral (¢. cap. 10, pig. 147). A medida que estos pliegues progresan,la capa de en dodermo también se pliega en cireceién ventral hasta cerrarse para formar el tubo intestinal (fig. 11-2). Ha cia el final de la cuarta semana, los pliegues laterales de la pared del cuerpo se encuentran en la lines me- dia y se fasionan para cerrar la pared corporal ventral (ig. 11-2B,C).A este cierre contribuyen los pliegues dela cabeza y la cola, que hacen que el embridn se curve en posicion fetal (fig. 11-3). La pared corporal ‘ventral queda completamente cerrada excepto por la regién del pediculo de fijaci6n. Igualmente, el cierre del tubo investinal es completo, excepto por el punto de conexién del intestino medio con el saco vitelino, que constituye el conduct vitelino 9 conducto del saco vitelino (fig. 11-3). Este conducto se incorpora al cord6n umbilical, se estrecha considerablemente (fig. 7-9, pig. 98) y entre el segundo y el tercer mes de gestacion degenera. Obsérvese que a lo largo del proceso de desarrollo de la cavidad del cuerpo y el bo intestinal, la capa parietal y la capa visceral del mesodermo de la placa lateral se contintian una con otra por el punto de unién del tubo intestinal con la pared corporal posterior (fig. 11-2) MEMBRANAS SEROSAS- Las células de la capa parietal del mesodermo de la placa lateral que revisten fa cavidad intraembrionaria se vuelven mesoreliales y forman la capa parietal Capa det ‘Tpeacerma Pared de la cavidad amnistica parietal Capa del ‘Cavidad corporal del emrion visceral Parad del aco vitelino B A, Secci6n transversal de un embridn de aproximadamente 19 dias. En el mesodermo de la placa late- ral se pueden ver las hendiduras intercelulares. B. Seccién a través de un embrién de alrededor de 20 dias. La placa la~ teral se ha dividido en una capa mesodérmica somatica y otra visceral que revisten la cavidad intraembrionaria. El tejido ‘ue limits la cavidad intraembrionaria se diferencia en membranas serosas. 155156 _Partell|Embriologia basada en aparatos y sistemas Cavidad parietal » Conexion entre @! intestino y Saco viteling -—-&1 $40 vitelina A B Cavidad corporal de! embrién Intestino Figura 11-2, Secciones transversales de embriones en distintas fases del desarrollo, A. La cavidad intraembrionaria esta abierta y comunica con la cavidad extraembrionaria. B. La cavidad intraembrionaria esta a punto de perder contac- to con la cavicad extraembrionaria, C,Al final dela cuarta semana, las capas viscerales de mesodermo se contintan con las capas somaticas en forma de una membrana doble, el mesenterio dorsal. El mesenterio dorsal se extiende desde el Ifmite caudal del intestino anterior hasta el final del intestino posterior. D, E. Microfotografia electrénica de barrido de dos secciones de embriones de ratén que muestran detalles similares a los dela figura 11-28, C.A, aorta dorsal:C, cavidad del cuerpo; TI, tubo intestinal: TN, tubo neural; fecha, mesenterio dorsal: puntas de flecha, mesodermo visceral. de las membranas serosas que reviste el exterior de kas cavidades peritoneal, pleural y pericdrdi- ca. De manera parecida, ls células de la capa visceral del mesodermo de la placa lateral forman L capa visceral de las membranas serosas, que cubren Jos érganos abdominales, los pulmones y el corazén (fig. 11-2). Las capas visceral y parietal se conti- nian la una con [2 otra como mesenterio dorsal (fig. 11-2C,F), que sostione el tubo intestinal de la pared posterior del cuerpo dentro de Ia cavidad pe ritoneal, El mesenterio dorsal se extiende de manera continua desde el limite caudal del intestino anterior hoasca el final del intestino posterior. El mesenterio ventral slo se extiende desde la parte caudal del Intestino anterior hasta la parce superior del duode- no y se origina por adelgazamiento del mesodermo del tabique transverso (v. cap. 14, pig. 211). Estos miesenterios son capas dobies de peritoneo que pro- porcionan una via de acceso a los érganos para los vasos sanguineos, los nervios y los vases linfiticos. Eee GUECapitulo 11|Cavidades corporales 157 Intestino angiogénices hearer: Membrana bucofaringea, cloacal Yema hepatica Intestino cardfaco Tabique transverso transverso Conducto vitelino c D Figura 11-3. A-D. Secciones mediosagitales de embriones en distintas fases del desarrollo que muestran el plega~ miento cefalocaudal y sus efectos sobre la posicién del coraz6n, el tabique transverso, el saco vitelino y el amnios, Ob- sérvese que, a medida que el plegamiento progresa, la comunicacidn entre el tubo intestinal y el saco viteling se va estrechando hasta formar una conexién fina, el conducto (del saco}vitelino, entre el intestine medio y el saco vitelino {0}. De forma simultanea, el amnios es empujado hacia la parte ventral haste que la cavidad amnistice casi rodea al em- bri6n. A. 17 dias. B.22 dias. C.24 dias. D. 28 dias. Flechas, pliegues de la cabeza y la cola.158 Parte Il|Embriologia basade en aparatos y sistemas ‘Consideraciones clinicas (continuactén) Figura 11-4, A-D, Fjemplos de anomalias de la pated ventral del cuerpo debidos a su cierre anémalo. A. Fctapia _ cardiata, El corazén se encuentra fuera del terax y la pared torécica presenta una hendidura, B. Gastrosquisis. Los intestinos se han herniads a través de la pared abdominal ala derecha del ombligo, lacalizacién mas habitual de este efecto. C. Extrofia vesical. El cierre en |a region pélvica no se ha realizado, En los varones, esta anomalia general- mente comporte unadivisién en ei dorso de! pene, alteracion que recibe el nombrede epispadia. D.Extrofia cloacal, Se-ata de un cierteandmalo mas extenso en el ques mayor parte dea region pelvics no halagrado cerratse, lo ue ej expestos ava, parte del ectoyelconduct ana bien otros defectos, Las asas intestinales afectadas Laextrofiavesical yla extrofia cloacal se deben pueden quedar dafadas al ser expuestas al Nquido al ierre andmalo dela pared del cuerpo en la regién ‘amnidtice, qué tlene efectos corrosivos, 0 al enro- _pélvica. La extrofia vesical cepcesenta una alteracion larse ente ells (volvulo) loque pone en peligro el del cierre de dicha region de menos gravedad y solo tiego sanguines, oe (eontindo}Consideraciones clinicas(continuactén) deja expuesta la veliga (ha. 17-4G en los varones puede afectar al pene y con frecuencia se acompafa. de epispadia [division en el dorso del pene: v.cap. 15, pg. 243). La extrofia cloacal se debe a un defecto més grave del cierre de la pared corporal en la regién pélvica que deja expuestos la vejiga y el recto, que derivan de la cloaca (v. cap. 14, pag, 230) (fig. 11-40). El onfalocele es otra anomalia de la pared ven tral del cuerpo (fig. 11-5), pero no se debe al cierre anémalo de la misma, sino que se origina cuando partes del tubo intestinal (el intestino medio}, que narmalmente se hernian dentro del cordén umbilical "entre la sexta y la décima semana (hernia umbilical fisiolégica), no logran volver la cavidad abdominal Pared ‘abdominal ‘Asas intestinales ‘Cordén umbilical A Capitulo 11 |Cavidades corporales «159 (cap. 14, pdg. 224) Posteriormente, las asas intesti- ales y otras visceras, incluido el higado, pueden for- mar una hernia a través del defacto. Como el cordén umbilical esta cubierto por el amnios, ia anomalia ‘queda cubierts por esta capa epitelial.(En cambio, en la gastrosquisis las asas intestinales no estén cubier- tas por el amnios, ya que la hemiase da a través de la pared abdominal directamente dentro de {a cavidad amniética,| El onfalocele, que se da en 2,5 de cada 10.000 nacimientos, se asocia a une elevada tasa de ‘mortalidad y a maiformaciones graves, incluidas ano: alias cardiacas y defectos del tubo neural. Ademas, €1 15 % de los casos presentan anomalias cromoso- micas. Como la gastrosquisis, el onfalocele se asocia aconcentraciones elevadas de AFP. Figura 11-5, Ejemplos de onfalocele, una anomalia que tiene lugar cuando las asas intestineles, que normalmente se hernian dentro del cordén umbilical entre la sexta y la décima semana del embarazo (herria umbilical fislologi- a), no logran volver a la cavidad del cuerpo. A. Dibujo que muestra la hernia de las asas de! Intestino que ne han conseguido volver ala cavidad abdominal dentro del cordon umbilical. El intestino esté cubierto por amnios porque: ~ normaimente esta membrana recubre el cordon umbilical. B. Feto con onfalocele. Este defecto va asociado a otras malformaciones importantes y a anomalias cromos6mices. DIAFRAGMA Y CAVIDAD TORACICA El tabique transverso es una placa gruesa de teji que ocupa el espacio situado entre Ia cavidad conicica y ef pediculo del saco vitelino (fig. 11-64,B). Este tabique no separa completa- mente la cavidad toricica de la abdominal, sino que deja unas aberturas grandes, los canales pericar- dioperitoneales, en cad lado del intestino ante~ rior (fig. 11-6B) Cuando las yenas pulmonares empiezan a crecer, se expanden en direccién caudolateral dentro de Tos canales pericardioperitoneales (fig. 11-6C). El répi- do crecimiento de los pulmones hace que estos ca- rales se hagan demasiado pequefios y los pulmones empiecen a expandirse dentro del mesénquima de la pared del cuerpo hacia las partes dorsal, lateral y 11-6C), La expansién lateral y ventral es 2 los pliegues pleuropericardiales. Al do mesodérmi principio, estos pliegues aparecen en forma ile peque~ fias crestas que se proyectan dentro de la cavidad tor cica primitiva no dividida (fig. 11-6C).Al expandirse Jos pulmones, el mesodermo de la pared del cuerpo se divide en dos componentes (fig. 11-7): la pated definiviva del rérax (1) y las membranas pleurope- ricardiales (2), que son extensiones de los pliegues pleuropericardiales que contienen venas cardinales comunes y nervios frénicos. Posteriormente, cl descenso del corazdn y los cambios de posicion del seno venoso desplazan las venas candinales comunes hhacia la Iinea media y las membranas pleuropericar- diales son expulsadas de manera parecida al mesen- terio (fig. 11-7). Finalmente,se fasionan entre ellas y con el pediculo pulmonar, y la cavidad toricica {qneda dividida en una cavidad pericdrdica defini- tiva y dos cavidades pleurales (fig. 11-7B). En el adulto, las membranas pleuropericardiales forman el pericardio fibroso.160 Parte ll Embriologia basada en aparatos y sistemas Pliegue neural craneal cerrandose Cavidad pericarcica primitive Tabique transverso. Portal o abertura intestinal anterior Cavidad corporal Pliegue de fa pared intraembrionaria eo les lateral del cuerpo Portal o abertura intestinal posterior Intestino posterior. Intestino anterior Seno venoso Tabique Yema pulmonar transverso. Pliegue ee peeausae pleuropercedial hepaticos Nervio trénico Pared del cuerpo ‘Vena cardinal comin Corazén B Cloaca: Figura 11-6, A. Dibujo de un embrién en vista ventral a los 24 dias de gestacién. El tubo intestinal se esté cerrando, se pueden ver los portales o aberturas intestinales posterior y anterior, y él corazén se encuentra en la cavidad pleurope- ricerdial primitiva, que queda parcialmente separada de Ia cavidad abdominal por el tabique transverso. B. Porcién de tun embrién de aproximadamente 5 semanas al que se le han extraido algunas partes de la pared del cuerpo y tabique ‘transverso para que puedan verse los canales pericardioperitoneales. Obsérvese el tamafio y el grosor del tabique trans- verse y los cordones hepaticos penetrande dentro del tabique. C. Crecimiento de las yemas pulmonares dentro de los canales pericardioperitonesles. Obsérvense los pliegues pleuropericardiales.Capitulo 11 |Cavidades corporales 161 Vena cava superior Cavidad pleural primitive Pleura parietal Pleura parietal Puimén Pleura visceral Pericardio fibroso Cavidad ricardica a pericardi a Cavidad pleural Membrane’ pleuropericardial Nervio frénico Figura 11-7. A. Transformacién de los canales pericardioperitoneales en las cavidades pleurales y formacién de las, membranas pleuropericardiales. Obsérvese que los pliegues pleuropericardiales contienen la vena cardinal comin y el nervio frénico, EI mesénquima de la pared del cuerpo se divide en las membranas pleuropericardiales yla pared del cuer- po definitiva, B. Torax después de la fusién de los pliegues pleuropericardiales entre ellos y con el pediculo pulmonar, Nétese la posicién del nervie frénico, ahora en el pericardio fibroso. La vena cardinal comin derecha se ha desarrollaco fen la vena cave superior. FORMACION DEL DIAFRAGMA ‘Aunque las cavidades pleurales quedan separadas de la cavidad pericardica, contiméan comunicadas con Ia cavidad abdominal (peritoneal) mediante los ¢a- rales pericardioperitoneales (fig. 11-6B). Durante etapas posteriores del desarrollo, la abertura entre las furturas cavidades pleural y peri- toncal se cierra mediante unos pliegues en forma de arco, los pliegues pleuroperitoneales, que se proyectan dentro del extremo caudal de los canales pericardioperitoneales (fig. 11-84). De forma gra- dual, los pliegues se van extendiendo hacia las partes central y ventral, de manera que, hacia la séptima semana, s¢ fasionan con el mesenterio del esbfago ¥ con el tabique transverso (fig. 11-8B). Por lo tan Conducto ericardioperitoneal Pliegue pleuropertoneal, ‘Tabique traneverso A B Figura 11-8, to, la conexién entre la parte peritoneal y la parte pleural del la cavidad corporal queda cerrada por Jas membranas pleuroperitoneales. Cuando las ca- vvidades pleurales siguen expandiéndose en relaci6n al mesénquima de la pared del cuerpo, se agrega un borde perifézico a las membranas pleuroperitonea- les (fig. 11-8C). Una vez establecido este borde, los mioblastos que proceden de los somitas de los seg~ mentos cervicales del tres al cinco (C, .) pene- tan en las membranas y forman la parte muscular del diafiagma Por lo tanto, el diatragma deriva de las siguientes esernceuras: + el tabique transverso, que forma el tenddn cen- tral del diafragma; Mesenterio del esofago pleuroperitoneal, Invaginacién muscular de la pared del cuarpo c ‘Tabique ‘traneverso Desarrollo del diafragma A. Al principio de la quinta semana aparecen los pliegues pleuroperitoneales. B. En la séptima semana, los pliegues pleuroperitoneales se fusionan con el tabique transverso y el mesenterio del es6- fago, de manera que separan la cavidad toracica de la cavidad abdominal. C, Seccion transversal en el cuarto mes del Cavided " pericarcica Pliegue neural craneal cerrandose Cavidad pericérdica primitive Portal o abertura intestinal anterior 22 dias. B. 23 dias. C. 24 dias. D. Vista frontal del tubo curvandose dentro de la cavidad pericérdica. El ventriculo primitivo se mueve en direccion ventral y hacia la derecha, mientras que la regién auricular se mueve dorsalmente y hacia la izquierda (flechas)Auricula izquierda primitive Vertriculo izquierdo trabeculada del ventriculo Capitulo 12/ Sistema cardiovascular 169 Auricula Auricula izquierda primitiva derecha primitiva Cono arterial Porcién derecho B Surco’ interventricular, Figura 127. Corazénde un embrién de 5 mm (28 dias). A. Vista izquierda, B, Vista frontal El bulboarterial se divide en el tronco arterial, el cono arterial y la porcién trabeculada del ventriculo derecho. Linea discontinua, pericarcio. ticulacién auriculoventricular continta siendo estrecha y forma el conducto auriculoventricu- lar, que conecta la auricula comiin y el ventriculo embrionario temprano (6g. 12-8). El bulbo arte- rial cs estrecho excepto en su tercio proximal. Esta parte formar la porcién trabeculada del ventri- culo derecho (iigs. 12-6 y 12-8). La parte media, el cono arterial, formari los infundibulos de am- Saco Cono arterial. Auricula derecha primitive Ventriculo derecho primitive Borde bulboventricular bos ventriculos, La parte distal del bulbo, el tronco arterial, formari las rafces y la parte proximal de Ia aorta y la arteria pulmonar (fig. 12-8). La unién entre el ventriculo y el bulbo arterial, que externa- mente se observa en forma de surco bulboventri- cular (fig. 12-6C), sigue siendo estrecha y recibe el nombre de agujero interventricular primario Gig. 12-8). Por tanto, el tubo cardiaco se organiza en Aorta dorsal Arcos aérticos -Auricula izquierda primitiva Ventriculo izquierdo primitivo ‘Conducto auriculoventricular ‘Agujero interventricular Tabique interventricular primario Figura 12-8, Seccién frontal através del corazén de un embrién de 30 dias que muestra el agujero interventricular pri- mario yla entrada de la auricula al ventriculo izquierdo primitivo, Obsérvese el borde bulboventricular. Flechas, direccién del flujo sanguineo,170 _Partell|Embriologla basada en aparatos y sistemas regiones a lo Targo de su je crancocaudal, desde el conotronco hasta el ventriculo derecho, el ventricu- lo izquierdo y ta regién auricular, respectivamente (fig. 12-6.4-C). Las pruebas sugieren que la orga- nizacién de estos segmentos est regulada por genes de homeosecuencia, de manera parecida a como lo est la organizacién del eje craneocaudal del em- bridn (v. cap. 6, pig. 84). Cuando se esté finalizando la formacién del asa, el tubo cardfaco de pared lisa empieza a formar tra- béculas primitivas en dos éreas bien definidas de las partes mas proximales y distales al agujero interven~ tricular primario (fig. 12-8). EI bulbo conserva su pated lisa de forma transitoria. El ventriculo primi tivo, que ahora esti trabeculado, recibe el aombre de ventriculo izquierdo primitive, Asimismo, al tercio proximal tabeculado del bulbo arterial se Je puede lamar ventriculo derecho primitivo (fig, 12-8). Ta poreién conotruncal del tubo cardiaco, ini~ ialmente situada en el lado derecho de la cavidad pericardica, se desplaza poco a poco hacia una po- sicién mis central, Este cambio de posiciéa se debe ala formacién de dos dilaaciones transversales en Ja auriculs, que sobresalen a ambos lados del bulbo arterial (figs. 12-7B y 12-8), REGULACION MOLECULAR DEL DESARROLLO CARDIACO Al inducit el factor de transcripeién NKX2.5, las setales procedentes del endodermo anterior (cra- neal) inducen una regién responsable de la forma cién del corazdn en el mesodermo visceral supra~ yyacente. Estas sefiales requieren la sectecion de BMP-2 y BMP-4 por parte del endodermo y el mesodermo de la placa lateral. De forma sin! tinea, la actividad de las proteinas WNT (3 y 8) secretadas por el tubo neural debe quedar bloquea da, ya que estas proteinas normalmente inhiben el desarrollo de! corazén. Los inhibidores (crescent y cerberus) de las proteinas WNT son producidos por las células endodérmicas inmediacamente adyacen- tes al mesodermo que origina el corazén de la mi- tad anterior del embrién. La actividad de la proteina morfogénica 6sea (BMP) junto con ls inhibicién de las WNT por parte de crescent y cerberus desenca dena la expresion de NKX2.5, que es el principal gen del desarrollo del corazén (figs. 12-1 y 12-9) La expresign de BMP también regula regula al alza a expresin de FGFS, importante para la expresién de proteinas cardiacas expecificas, ‘Una vez que se ha. formado el tubo cardiaco, la parte venosa es especificada por el dcido retinoico (AR) producido por el mesodermo adyacence a las faturas auriculas y al futuro seno venoso, Después de cesta primera exposicién al AR, estas estructuras ex- presan el gen para la retinaldehido deshidrogenasa, que les permite fabricar su propio AR y las induce a convertirse en estructuras cardiacas Gaudales. En Jas regiones cardiacas més anteriores (ventriculos & infndibulo), las concentraciones mas bajas de AR. contribuyen a especificar estas estructuras. La im- portancis del AR en la sefializacién cardfaca explica por qué este compuesto puede provocar gran diver- sidad de defectos cardiacos. El gen NKX2.5 contiene un homeodominio y es. un homélogo del gen tinman, que regula el de sarrollo del corazén en Drosophila, TBXS es otro factor de transcripcién que contiene un motive de unién al ADN conocido como caja T. Se expresa mis tarde que NKX2.5 y desempefia una fancién importante en la tabicacién Ta formacién del asa cardiaca depende, en parte, de los genes inductores de fa lateralidad Nodal y Lefty-2 (fig. 5-6, pig. 60). Estos genes inducen la ex- presién del factor de transcripeién PITX2 en el me- sodermo de la placa lateral del lado izquierdo y, mis tarde, en el mesodermo del lado izquierdo del cora- z6n. Puede que PITX2 intervenga en la deposicién y la fiancién de las moléculas de la matriz extrace Jular durante la formacion del asa. Ademis, NKX2.5 regula al alza la expresion de HAND? y HAND2, dos factores de transcripcién que se expresan en el tubo cardiaco primitivo y que, posteriormente, que- dan restringidos a los fiituras ventriculos izquierdoCapitulo 12 |Sistema cardiovascular 171 Gheme2y4 Bl inhividores de tas WNT Binwes (crescent) Figura 12-9. Induccién del coraz6n. Las BMP secretadas por el endoderm y el mesodermo de la placa lateral, combi- ‘nadas con la inhibicién de la expresién de WIT por crescent en la mitad anterior del embrion, inducen la expresion de! «gen NKX2.5 en la region a cargo de la formacién del corazén del mesodermo de la placa lateral (capa visceral), Por lo tanto, KX2.5 es responsable de la induccion de! corezén. y derecho, respectivamente. De alguna manera, por lo tanto, los efectores en direccién 3” de estos genes también participan en el fendmeno de formacién del asa, HAND1 y HAND2, regulados por NKX2.5, también contribuyen a la expansién ¥ diferenciacion de los ventriculos. VCA Union sinoauricular ver vu V iT vee Bulbo arterial Vena cardinal comun ‘Asta del seno izquierdo DESARROLLO DEL SENO VENOSO En la mitad de la cuarta semana, el seno venoso recibe sangre venosa de las astas de los senos de- recho e izquierdo (fig. 12-10A). Cada asta recibe sangre de tres venas importantes: a vena vitelina (1) Union sinoaurieular Pliegue’ sinoauricular Vena vitelina cerecha Asta del seno derecho ii izquierdo ‘Vena cava meme zquierco derecho 24 dias 95 dias A B i Figura 12-10. Vista dorsal de dos fases del desarrollo de los senos venosos, aproximadamente a los 24 dias (A) y alos 35 dias (B). Linea discontinu, entrada del seno venoso ala cavidad auricular. Cada dibujo tiene un esquema en seccin transversal que muestra las grandes venas y su relacién con la cavidad auricular. VCA, vena cardinal anterior; VCP, vena cardinal posterior: VU, vena umbilical: V VIT, vena vitelina: VCC, vena cardinal comin (v. también fig. 12-41)172 _Patte ||| Embriologia basada en aparatos y sistemas Vena oblicua de la aurioula izquierda, Vena oblicua de la auricula izquierda ae Seno coronario Vena ceva superior Vena cava inferior ‘Seno coronario Figura 12-11. Etapa final del desarrollo de os senos venosos y las grandes venas. © vena onfalomesentérica, 1: vena umbilical 2) y la vena cardinal comin (3).Al principio, la comunicacién entre el seno y la auricula es amplia. Pronto, sin embargo, la entrada del seno se craslada hacia ks derecha (fig. 12-10B). Fste movimiento es causado, principalmente, por la derivacién de iz- quierda a derecha de la sangre, que tiene lugar cn el sistema venoso durante las semanas cuarta y quinta del desarrollo. Con la obliteracién de la vena umbilical detecha y la vena vitelina izquierda durante la quinta sema- ina, el asta del seno izquierdo pierde su importancia ripidamente (fig. 12-108). Cuando Ia vena cardi- nal comin izquierda se oblitera a la décima semana, todo lo que queda del asta del seno izquierdo es la vena oblicua de la auricula izquierda y cl seno coronario (fig. 12-11), La derivacién de izquierda a derecha de la sangre hace que el asta del seno derecho y las venas dere- chas se agranden considerablemente. Bl asta derecha, que ahora constituye la nica comunicacién entre Espacio interseptovalvular, Venas pulmonares Valvula venosa derecha Oriticio sinoauricular Valvula venosa. izquierda Almohadilla ‘A endocardica inferior Valvula de la vena cava inferior cl seno venoso original y la auricula, se incorpo- ra a aurfcula derecha para formar la poreién de pared lisa de la auricula derecha (fig, 12-12). Su en= trada, el orificio sinoauricular, esti flangueado a cada lado por unos pliegues valvulares, las valvulas venosas derecha e izquierda (fig. 12-124), Es ts vilvulas se fisionan por la parte dorsocraneal y forman una cresta conocida como septum spuriue (fg, 12-124). Al principio, las vélvulas son grandes pero cuando el asta del seno derecho se incorpora a a pared de la auricula, la valvula venosa izquierda y el sepium spuriuns se fusionan con el abigque avricu- lar en desarrollo (fig, 12-128). La parte superior de la vilvula venosa derecha desaparece por completo. La parte inferior evoluciona en dos partes: la wélwn~ Ia de Ia vena cava inferior (1) y la vélvula del seno coronario (2) (fig. 12-12B). La cresta ter- ‘minal forma la nea situada entre la porcion trabe culada original de la auricula derecha y la porcidn de pared lisa (sinus venarum), que se origina a parr del asta del seno derecho (fg. 12-128). ‘Vena cava superior Sinus venarum Cresta terminal B Valvula del seno coronario Figura 12-12, Visto ventral de dos secciones coronales del corazén a nivel del conducto auriculoventricular que mues- trael desarrollo delas vilvulas venosas, A. 5 semanas. 8. frapa fetal. sinus venarum (azul) tiene la pared lise; deriva del asta del seno derecho. Flechas, flujo sanguineo.Capitulo 12 Sistema cardiovascular 173 008 Formacién de un tabique por crecimiento de crestas opuestes Figura 12-13. A, ‘Tabique Formacién de tabiques por dos crestas en crecimiento activo que se acercan Ia una a la otra hasta fusionarse, C. abique formade por una sole masa celularen crecimiento activo, D-F.Formacién deun tabique porfusién de dos partes en expansion de la pared del coraz6n. Este tipo de tabique nunca separa dos cavidades completamente. FORMACION DE LOS TABIQUES DEL CORAZON Los principales tabiques del corazén se forman entre los dias 27 y 37 del desarrollo, cuando el embrién erece en longitud desde los 5 mm_ hasta aproxima~ damente unos 16 0 17 mm. Uno de los mecanismos mediante los cuales se puede formar un tabique con- siste en dos masas de tejido en crecimiento activo que se van. aproximando la una a la o1ra hasta que se fasionan y dividen Ia luz en dos conductos separa- dos (fig. 12-134, B). Un tabique de este tipo también se puede formar por crecimiento activo de una sola masa de tejido que signe expandiéndose hasta alean- zar el lado opuesto de la luz (fig. 12-13C). La forma cién de una masa de tejido de este tipo depende de ha sintesis y la deposicion de matrices extracclulares, asf como de la proliferacién celular. Las masas cisula- res, conocidas como almohadillas endocardicas, se desarrollan en las regiones auriculoventricular y conotruncal. En estas ubicaciones, participan en la formacién de los tabiques auriculares y ventri- culares (porcién membranosa), los conductos y his valvalas auriculoventriculares y los canales aértico y pulmonar. El otwo mecanismo mediante el cual se forma un tabique no requiere almohadillas endocirdicas. Por ejemplo, si una tira estrecha de tejido de la pared de la auricula o el ventriculo no crece pero las éreas a cada lado de la misma se expanden ripidamente, se forma tuna eresta estrecha entre las dos partes en expansion (Gg. 12-13D, E). Cuando kes partes en expansion contintian ereciendo a cada lado de la tira estrecha, las dos paredes se van aproximando hasta que, finalmen- te,se fusionan y forman un tabique (fig. 12-13F).Un tabique de este tipe nunca divide completamente la uz original, sino que deja un estrecho conducto de comunicacién entre las dos secciones en expansién de estas células, por agentes teratégenos_ © por causas genéticas, suelen generar: pen el mismo Individuo defectos cardlacos y eraneofaciales,174 —__Partell| Embriologia basada en aparatos y sistemas au, rie i RY beet Linea devision Linea. Ke, de vision (| re de vision: 7X Linea ce cote —Linea de corte Tinea de corte Linea de corte para Ay C para ByD paraEyF para Regién de muerte celular Septum primum Septum primum Ostium primum. Almohadila Ost primum Aimohadila endocérdica endocarcica posterior ‘Aimohadila eae izquierda ensocérdea endocarsica derecha Conducto Agujero A auriculoventricular B interventricular Septum secundum Septum ostium Ostium secundum secundum secundum Almohedilas pa endocarcicas anterior y posterior Aimohadila fusionadas endocardica ne leshieg interventricular interventricular c > ‘Septum secundum, Septum primum Vatvua del aguero oval Aguiero oval Porcién mombranosa al tabique E Tabique interventricular (porcién muscular) Vena cava superior valvula del aguiero oval (Septum primum) valvula de la vena cava inferior G interventricular Porcién muscular del tabique interventricular F ‘Septum secundum ‘Valvula del seno coronario Figura 12-14. Tabiques auriculares en distintas etapas del desarrollo. A. 30 dias (6 mm). B. La misma etapa que A, nacido. 6. El tabique auricular desde la derechi ista desde la derecha, €.33 dias (9 mm). D.Lamisma etapa que C, vista desde la derecha, E. 37 dias (14 mm). F.Recién misma etapa que F.Normalmente se cierra, de manera secundaria, me- diante tejido aportado por los tejidos contiguos en proliferacion. Los tabiques de este tipo dividen par- cialmente las auriculas y los ventriculos Formacién de un tabique en la auricula coman Al final de la cuarta semana, dentro de la luz de la auricula coméin crece una cresta en forma de hoz que sale del cecho. Esta cresta es 1a primera parte del septuns primum (figs, 12-124 y 12-144,B). Las dos puntas de este tabique se extienden hacia la almohadilla endoeardica del interior del conducto auriculoventricular, La abertura entre el borde in- ferior del septum primum y las almobadillas endo cirdicas es el ostium primum (primera abertura) (Gig, 12-144,B). Al prosegnir el desarrollo, las ex tensiones de las almohadillas endocardicas superior ¢ inferior crecen a lo largo del margen del sepium primum y cierran el ostivn primum (ig. 12-14C,D). Sin embargo, antes de que el cierre se complete, la muerte celular produce perforaciones en la par- te superior del sepium primum. La coalescencia de estas perforaciones forma el ostium secundum (se~ gunda abertura), que permite que la sangre fluya libremente desde 1a auricula primitiva derecha a la izquierda (Gg. 12-14B,D). ‘Cuando [a luz de la auricula derecha se expande debido a la incorporacién del asta del seno, apare~ ce un nuevo pliegue en forma de hoz. Este nuevo pliegue, llamado septum secundum (fig. 12-14C, D), nunca forma un tabique completo en la cavidad auricular (fig. 12-14F,G). Su extremo anterior se extiende hacia abajo hasta el tabique del conducto auriculoventricular, Cuando Ja vilvula venosa iz~ quierda y el septum spuriwn se fusionan con el lado derecho del septum secundum, el margen eéncavo bre del septum secundum empieza a solapar el os- tivnt secundum (fig. 12-15B).La abertura que deja el sept secundum recibe el nombre de agujero oval. Cuando la parte superior del septum primum desapa- rece de forma gradual, la parte restante se transforma en la valvula del agujero oval. EI paso entre las Septum Espacio interseptovalvular, primum — Venas ‘Septum spurium. pulmonares valvula venosa derecha. Oriticio, sinoauricular Valvula venosa izquierda A as Capitulo 12/ Sistema cardiovascular, 175 dos cavidades auriculares consiste en una hendidura oblicua alargada (fig, 12-14B-G), a través de la cual la sangre de la auricula derecha fluye hacia la parte inquierda (flechas en las figs. 12-12B y 12-14). Después del nacimiento, cuando se inicia la cir- culacién pulmonar y auments la presién en la au- ricula izquierda, la vilvula del agujero oval queda presionada contra el sepium secundurn y oblitera el agujero oval, de manera que separa la aurfeula de~ recha de la izquierda. En aproximadamente el 20% de los casos, a fsién del septum primum con el sep- tum secundum es incompleta, y queda una hendi- dura oblicua estrecha entre las dos auriculas, Esta disposicién, que recibe el nombre de agujero aval permeable, no permite el desplazamiento intra cardiaco de la sangre. Diferenciacién posterior de las auriculas Mientras Ia auricula derecha primitiva se agranda por incorporacién del asta del seno derecho, la au- ricula izquierda primitiva también se expande. Al principio, se desarrolla una finica vena pulmo- nar embrionaria en forma de evaginacién en la pared posterior de Ja auricula izquierda, justo a la izquierda del sepium primum (fig. 12-15). Esta vena se conecta con las venas de las. yemas pulmonares en desarrollo. A medida que el desarrollo avanza, la vena pulmonar y sus ramas se incorporan 2 la auti- cala izquierda y forman la pared lisa de la auricu- bb adulta. Aunque inicialmente entra una sola vena en Ja auricula izquierda, al final entsan cuatro venas pulmonares (fig. 12-15 B), ya que las ramas se incor poran a la pared auricular en expansién, En un coriz6n ya desarrollado del todo, la au- ricula izquierda embrionaria original esti repre sentada por poco mis que el apéndice auricular trabeculado, mientras que las paredes lisas se ori- ginan a partir de las venas pulmonares (fig. 12-15). En la parve derecia,la auricula derecha embrionaria original se transforma en el apéndice auricular derecho, que contiene los mmisculos pectinados, mientras que el sinus venarumt de pared lisa se ori- gina a partir del asta derecha del seno venoso. Vena cava superior Septum Sinus ‘Septum venarum. sequngum primum Cresta terminal Figura 12-15, Secciones coronales del corazén que muestran el desarrollo de las paredes lisas de las auriculas derecha zquierda. Tanto el asta del seno derecho (azul) como las venas pulmonares (r9jo) se incorporan al coraz6n para formar las paredes lisas de las auriculas176 _Partell| Embriologia basada en aparates y sistemas Conducto euriculoventriculer Almohadilla endocérdica Conducto auriculoventrioular zy a “@ | Aimohadiia Aimohadilla lateral ‘endocarcica interior Conducto auriculoventricular izquierdo Figura 12-16, Formacion del tabique del conducto auriculoventricular. De lzquierda a derecha, dias 23, 26, 31 y 35.La abertura circular inicial se amplia transversaimente. Formacién de un tabique en el conducto auriculoventricular ‘Al final de ln cvarta semana aparecen dos almoba- ills mesenquimatosas, las almohadillas endo- cArdicas auriculoventriculares, en los mérgenes anterior y posterior del condueto auriculoventricu- lar (figs. 12-16 y 12-17). Al principio, el conducto auriculoventricular s6lo da acceso al ventriculo iz~ quierdo primizivo y esta separado del bulbo arterial por el borde bulboventricular (fg. 12-8). Hacia el final de la quinta semana, sin embargo, el extremo posterior de este borde termina casi en el centro de la base de la almohadilla endocérdica superior y es mucho mis prominente que antes (fig. 12-17) Como el conducto auriculoventricular se agranda hacia la derecha, ahora la sangre que atraviesa el orificio anriculoventricular puede acceder directa- mente tanto al ventriculo izquierdo primitive como al venticulo derecho primitive. Reborde troncal superior derecho, Canal aériico: Reborde del cono ‘dorsal deracho Borde bulboventricular Almohadilla lateral derecha Arco aértico Ademis de las almohadillas endociedicas ante rior y posterior, aparecen dos almohadillas auri culoventriculares laterales cn los mirgenes dete cho e izquierdo del conducto (figs. 12-16 y 12-17) Mientras, las almohadillas anterior y posterior se proyectan mds hacia dentro de la luz y se fosionan, con lo que, hacia el final de Is quinta semana, el conducto queda completamente dividide en un orificio auriculoventricular derecho y otro izquier do (fig. 12-16) Vélvulas auriculoventriculares Después que las almobadillas endocindicas aucicu- oventriculares se hayan fisionado, cada orificio au- iculoventricular queda rodeado por un tejido me- senguimatoso de proliferacién local (fig. 12-184). Cuando el torrente sanguineo agujerea los delgados tejidos externos de la superficie ventricular de estas proliferaciones, se forman snas valvulas que perma- Canal pulmonar Arcos aorticos Reborde troncal inferior izquierdo Reborde del cono ventral izquierco Almohadilla lateral izquierda ‘Aimohadilla endocardica anterior Tabique interventricular Figura 12-17, Secclén frontal del corazén de un embrién de 35 dias. En esta fase del desarrollo, la sangre de la cavidad ‘auricular entra tanto en el ventriculo izquierdo primitivo como en el ventriculo derecho primitiva. Obsérvese el desarro- lio de las almohadillas dentro del conducto auriculoventricular. También pueden verse las almohadillas del tronco y el ‘ono. Crcunferencia, agujero interventricular primitivo, Fechas, flujo sanguineo.Tejido mesenquimatoso denso Miocardio A Figura 12-18. Luz del ventriculo Cuerda muscular. Cuerdas tendinosas Masculo: Capitulo 12 |Sistema cardiovascular 177 Valvulas auriculoventriculares papilar Formacion de las dines mikxioneficiae ylas cuerdas tendinosas. Las valvulas estan agujereadas desde el lado ventricular pero permanecen unidas a la pared ventricular por las cuerdas tendinosas, necen unides a la pared ventricular mediante cordo- ney musculares (fig. 12-188). Finalmente, el cejido mscular de los cordones degenera ¥ es reemplazado por un tejido conjuntivo denso, Por tanto, las vilvulas estén formadas por tejido conjuntivo cubierto por endocardio y estin conectadas unas trabéculas grae~ ‘categoria me relatos de J anomalias: litas: 3§ malformaciones que afectan a los nifios nacides La incidencia de estas anomalias entre, los ratos es 10 veces superior. Se estima que un _ 8% de las malformaciones cardiacas se deben a fac: es tores genéticos y factores ambientales (causas ‘multifactoriales). Los ejemplos clisicos de teratd- ‘genos cardiovasculares son el virus de ta rubéola “otros compuestos. Enfermedades maternas como la ibign se han relacionado con los defectos cardia~ También las anomalias cromosGmicas se asocian | con malformaciones cardiacas y entre el 6% yel 10% 18 10s recién nacidos con defectos cardfacos presen- _ tan un desequilibrio cromosémico Ademas, e| 33% _ de los nits con una anomalia cromosémica presen- “ aumenta casi al 100% entre los bebés con trisomia “del cromosoma ‘inalmente, las malformaciones adistintos sindromes genéticos, luidas las anomalias craneofaciales de los sindro- _mes de DiGeorge, Goldenhar y Down (v cap. 16). los seres hurrianos y representan el 196 de ce 4 néticos, un 2% a agentes ambientales yla_ rria de ellas a una interrelacién compleja entre ‘la talidomida. Son también teratégenos el deido | retinoico (isotretinoina) yelalcohol,entremuchos “diabetes dependiente de insulinay la hipertensién n un defecto cardiaco congénito, incidencia que _Esta enfermedad se hereda come autoséinica domi - ante y Ja mayoria 5 de la pared del ventriculo, los misculos papi- lares, mediante cuerdas tendinosas (fig. 12-18C) De esta manera se forman dos valvas que constituyen |a valwula bictispide o mitral dentro del canal an- riculoventricular izquierdo, y tres que constituyen la valvula tricdspide en lado derecho. mutaciones (45%) se dan en poole cadena ta178 Consieracionescinicas(continwaciin) interauricular (CIA) es una g Tee ail var nes 65 ee del ostium ‘secundum, que se-caracteriza por una gran abertura ‘entrela auricula fzquierdayladerecha, Las causasde. ‘este defecto pueden estar o bien en la muerte cell lar excésiva y la reabsorcion del septum primum (fig. 12-198, C), © bien en el desarrollo inadecuado de! septum secundum fig. 12:190, 6). Dependiendo del amano de la abertura, puede darse una derivacion intracardiaca de izquierda a derecha. La alteracion més arave de este grupo es la au- ‘sencia total del tabique cular (fig. 12-19F), Esta _ enfermedad, conccida i ui razon trilocular biventricular, siempre va.asociada a defectos graves de cuaiquier parte del corazon. ‘Aveces, €| agujero i prenatal, Esta anomalia,c ‘camo Gerre pre- ‘mature del agujero oval, provoca una hipertrofia - masiva del ventriculo y la auricula derechos, rien- _ desairolada, Generalmente, el recién nacido muere “poco después delnacimiento. ~ Lay almohtadillas endocardicas de! conducte auriculoventricular no s6lodividen este conductoen “un orficio derecho y oro Izqullerdo, sino que tam- ibién participan ena formacién de la porcién mem= Ch Formacién normal ‘Septum primum Venas pulmonares pan at excesiva Parte il} Embriologia basada en aparatos y sistemas branosa deltabique interventricular yen el cierre det _ ostium primum. Esta regién tiene aspectode cruz;los ~ tabiques auricular y ventricular forman el poste, y a almohadilla auriculoventriculas; el travesano. ‘a in- ‘egridad de esta cruz es uo signe importante en las ecocardiografias. Siempre que las almohedillas no Jogran fusionarse, el resultado es a persistencia del ‘eonducto auriculoventricular, combinado con un “ defecto del tabique cardiac fig. 12-204). Esta ano- mata del tabique presenta un componente auricular. y un componente ventricular separadas por valvas valvulares andomaias en el Unico orificio auriculoven- tricular (fig. 12-20€}, Algunes veces, las almohadillas endocardicas del conducto auriculoventricular se fusionan par- clalmente. El resultado es un defecte del tabique auricular, pero el tabique interventricular esta ce~ rrado (fig, 12-200,.0), Este defecto, llamado defecto . de tipo ostium primum, generalmente se combina ‘con una hendidura en la valva anterior de la vélvula tricuspide (fig. 12-200), Laatresia tricaspide, queimplicala obiiteracion ~ del orificia auriculaventricular derecho tig. 12-218), se caracteriza por |a ausencia de las valvulas triciis= ppides 0 a fusién de las mismas. Esta alteracién siem- pre va asociadaa: permeabilidad del agujero oval (1), efecto del tabique ventricular (2), subdesartollo de| ventriculo derecho @) e hipertrofia del venrricule ie quierdo (4). °_ Sephim secundum Venas pulmonares Agujero oval de gran calibre. vo (ventricuto Sten or a derecho) del rabique det septuen primurn Dotecio del tabique ‘Septum primum LX auricular | vo (vertricute derecho) Ausencla del septum secundum ‘Ausencia del septum primum E sectum primum F ye! septum secundumCapitulo 12|Sistemaccarciovasculer 179 (Considerociones cinicas (continuacién) L : En la anomalia de Ebstein la valvula tricispide mala y, generalmente, la valva anterior es més gran ‘esté desplazada hacia el dpice del ventriculo derecho. de. Esto provoca una hipertrofia de la auricula dere- ‘Las valvas dela vilvulasesitdan en una pasiciénané- cha acompafiada de un ventriculo derecho pequeno. Defecto del tabique Valva anterior de la vaivula mitral 2 : Tabique : q auricular 2 B ‘Valva del tabique Looe . lvade de la valvula tricuspide la valvula auricular Tabique ventricular Pate del tabique Venireular Persistencia del conducto © auriouloventricular A Persistencia del conducto auriculoventricular Septum secundum, Septum primum D ‘Ostium primum E permeable 5 Figura 12-20. A. Persistencia de! conducto auriculoventricular comiin. Esta anomalia va siempre acompafiada de ‘un defecto del tabique en las partes auricular y ventricular de ias dvisiones cardliacas, B. Valvulas de los orificios ou: riculoventriculares en condiciones normales. C. Vélvulas agrietadas en un conducto auriculoventricular persistente. D.E. Defecto del ostium primum causado por la fusion Incompleta de las almohadilas endocérdicas auriculoventriculates. Agujero oval permeable Estenosis Tabique pulmonar. Artoria auricular. pulmonar Atresia de las cospides Tabique ventricular A B Figura 12-21. A. Coraz6n normal. B. Atresia trcdspide. Obsérvese ¢l pequerio tamano del ventriculo derecho y el “gran tamario del ventriculo tzquierdo, : ao180 Formacién de los tabiques del tronco arterial y el cone arterial Durance la quinta semana aparecen pares de cr tas o rebordes opuestos en el tronco, Estos rebor- des, Ilaados rebordes troncales, tumefacciones troncales 0 almohadillas, se disponen en la pared superior derecha (reborde troncal superior de- recho) y en la pared inferior izquierda (reborde troncal inferior izquierdo) (fig. 12-17). El re- horde ‘roncal superior derecho crece disialmente y hacia Ja izquierda, y ef reborde troncal inferior izquierdo lo hace distalmente y hacia la derecha. En consecuencia, al erecer hacia el saco aértico, los re bordes se enrollan y prefiguran la forma en espiral del futuro tabique (fig, 12-22). Una ver completada la fusién, Jos rebordes forman el tabiqne aortico- pulmonar, que divide el wonco en un canal abr tico y un canal pulmonar. Cuando aparecen los rebordes croncales, se desszrollan unas tumefacciones parecidas (almo- Reborde conotruncal derecho Reborde conotruncal ‘zquierdo Auricula derecha Orificio auriculoventricular derecho del tabique interventricular Canal pulmonar Porcion muscular del tabique interventricular c Orificlo auriculoventricular izquierdo Porcion muscular Partell | Embriologia basada en aparatos y sistemas hadillas) a lo largo de las paredes dorsal derecha y ventral izquiesda del cono arterial (figs. 12-17 y 12-22), Las tumefacciones del cono crecen en di- recci6n distal y una hacia la otra, hasta que se unen con el tabique del tronco, Cuando las dos tumefac~ ciones del cono se han fusionado, el tabique divide el cono en una poreién anterolateral (el infundibu- Jo del ventriculo derecho) (fig. 12-23) y una por- Giéa posteromedial (cl infindibulo del ventriculo izquierdo) (Gg. 12-24). Las células de la cresta neural, que se origi- nan en Jos margenes de los pliegues neurales de a regién del rombencéfilo, migran a través de los arcos faringeos 3, 4 y 6 hacia la regién infundibular del coraz6n, ala que invaden (fig, 12-25). En este lugar, contribuyen a la formacién de la almohadilla endo- cirdica tanto en el cono arterial como en ¢l tronco arverial, La migracién, proliferacién o diferenciacién anémalas de estas células provocan maliormaciones congénitas en esta region, entre elles, a tetralogia de Fallot (fig. 12-29), una estenosis pulmonar, la per~ Tabique conotruncal Proliferacion de la almohadilla ‘auriculoventricular anterior Canal aértico Porcion membranosa del tabique interventricular Figura 12-22. Desarrollo de losrebordes conotruncales almohadillas)y cierre del agujero interventricular. Al proliferar las almohadillas de los conos derecho e izquierdo, asi como la almohadilla endocardica anterior, el agujero interventricu- lar se cierra y forma la porcién membranosa del tabiqui semana (14,5 mm), C. Final de la séptima semana (20 mm) erventticular. A. 6 semanas (12 mm). B.Inicio de la séptimaCapitulo 12 Sistema cardiovascular 181 Séptima semana Valvulas pulmonares, Auricula derecha Infundibulo del 4 Tabique del cono ventriculo derecho Oriticio tricispido Hacia el orificio mitral Tabique interventricular Figura 12-23. Seccién frontal del corazon de un embrién de 7 semanas. Obsérvese el tabique del cono y la posicién de las valvulas pulmonares. ‘Septum secundum Valvula venosa derecha Septum primum Aguiero oval Auricula derecha ; ‘Auricula izquierda Tabique del cana, Intundibuto dol ventriculo izquierdo Infundibulo del ventriculo derecho Ventriculo izquierdo Ventriculo derecho ‘Tabique interventricular muscular ‘Séptima semana Figura 12-24. Seccién frontal de un embrién al final de ia séptima semana. El tabique del cono est completo ya san- {gre del ventriculo izquierdo entra en la aorta, Obsérvese el tabique en la region auricular182 Parte ll | Embriologia basada en aparatos y sistemas Células de ta oresta neural en migracion Tubo neural Aorta dorsal Arteria: vitelina Astoria umbilical Figura 12.25. Dibujoquemuestracémolas células dela Cresta neural se originan en el rombencéfalo y cémo mi- gran a través de los arcos faringeos 3, 4y 6 hacia el infun- dibulo del coraz6n. En este lugar, contribuyen a la forma- ci6n de los tabiques del cono arterialy el tronco arterial. sistencia del twonco arterial (fig. 12-30) 0 la trans- posicidn de los grandes vasos (fig. 12-31). Como las células de la cresta neural también contribuyen al desarrollo craneofacial, no es taro observar anomalias faciales y cardiacas en el mismo individuo. Formacidn de tabiques en los ventriculos ‘Hacia el final de la cuarta semana los dos ventricu- Jos primitivos empiezan a expandirse. Esto es posi- Protuberancia el tronco menor Protuberancia del tronco ‘derecho: A B Figura 12-26, Secciones transversales del tronco arterial ai y7(C)del desarrollo, ble gracias al crecimiento continuo del miocardio en Ia parte externa, y la formacién continua de di- verticulos y trabéeulas en la parte interna (figs. 12-8, 12-17 y 12-24), Las paredes medianas de los ventriculos en expansign se yuxtaponen y se fusionan gradual- mente para formar cl tabique interventricular muscular (fig. 12-24). A veces, las dos paredes no se fusionan del todo y aparece una fisura apical mfs 0 menos profunda entre los dos ventriculos, El espacio entre el borde libre del tabique ven tricular muscular y las almohadillas endocirdicas fusionadas permite la comunicacién entre los dos ventticulos. El agujero interventricular, situado por en~ cima de la porcion muscular del tabique interven tricular, se contrae cuando se completa el tabique del cono (fig. 12-22). En etapas posteriores del desarrollo, el crecimiento del tejido de la almoha~ dilla endocirdica inferior a lo largo de la parte su- perior del tabique interventricular muscular cierra el orificio (fig. 12-22). Este tejido se fusiona con las partes contiguas del tabique del cono. El cie- rre completo del agujero interventricular forma la porcién membranosa del tabique interven- tricular. Valvulas semilunares Cuando ya casi se ha completado la divisién del tronco, s¢ hacen visibles los primordios de las v. vvulas semilunares en forma de unos pequefios cu- bérculos que se encuentran en las principales pro- tuberancias del tronco. De cada par, una se asigna al canal pulmonar y la otra al canal aértico (fig. 12-26) En ambos canales aparece un tercer tubérculo, en lh parte opuesta a has protuberancias fusionadas del tronco. Gradualmente, os tubérculos se van. yacian- do por su superficie superior y forman las valvulas semilunares (fig. 12-27). Datos recientes indican que las células de Ia cresta neural participan en la formacién de estas vilvulas Mesénquima Site de las valvulas semilunares c Arteria pulmonar vel de las valvulas semilunares en las semanas 5 (A), 6 (8)Fa Figura 12-27. Capitulo 12| Sistema cardiovascular 183, WoW Secciones longitudinales de las valvulas semilunares en las semanas 6 (A), 7 (B) y 9 (C) del desarrollo. La superficie superior se vacia (fechas) para formar las valvulas. Ce eee ed ‘Defectos cardiacos Lacomunicactén interventricular (CIV) queafectaa la porcién membranosa o la porcién muscular del ta- bique (fg, 12-28) constituye la malformacién cardia~ " cacongénita més comiiny se da, como defecto aisla-~ ‘do, en 12 de cada 10,000 nacimientos. En la mayoria de los casos (80%) tiene lugar en la porcién muscular del tabique y se resuelve a medida que el nifio se va “haciendo mayor. La comunicacién interventricular " membranosa {CIV} suele ser un defecto mas grave y, ‘2 menudo, va asociado'a anomalias en la division de ‘a regién conotruncal, Dependiendo del calibre de la abertura, la cantidad de sangre transportada por la _artetia pulmonar puede ser entre 1,2 y 1,7 veces su- ~ petior ala transportada por la aorta. La tetralogia de Fallot es la anomalia mas fre- _cuente de la regién conotruneal (fig. 12-29). Se debe ‘a una divisién desiqual del cono causada por el des- _ plazamiento hacia delante del tabique conotruncal. Este desplazamiento del tabique produce cuatro al- teraciones cardiovasculares: un estrechamiento de _ la regién infundibular del ventriculo derecho, que se _conoce como estenosis pulmonar infundibular (1); ‘un gran defecto del tabique interventricular (2); una "aorta que cabalga encima del defecto del tabique (3), Defecto dol tabique ehipertrofia de la pared ventricular derecha debida a la elevada presion en el lado derecho (4). La tetralo- aia de Fallot, que no es mortal, se da en 9,6 de coda. - 10.000 nacimientos. La persistencia del tronco arterial se produce cuando los bores conotruncales no fogran fusionar- _se y descender hacia los ventriculos (fig. 12-30). En este caso, que se da en 0,8 de cada 10,000 nacimien- 10s, la arterla pulmonar Se origina a clerta distancia “por encima del origen del tronco indiviso. Como los bordes conotruncales también participan en la for ‘macién del tabique interventricular, la persistencia del tronco arterial siempre se acompafia de un tabi- ue interventricular defectuoso, Por lo tanto, el tron <0 indiviso se sitda por encima de ambos venticulos yrtecibe sangre de ambos lados. La transposicion de los grandes vasos tiene li- ‘gar cuando el tabique conotruncal no logra seguir su curso normal en espiral y se dirige recto hacia abajo (fig. 12-312). En consecuencia, la aorta se origina en el ventriculo derecho y Ia arteria pulmonar se origi- na en el ventriculo izquierdo. Esta enfermedad, que se da en 48 de cada 10.000 nacimientos, a veces va asociada 2 un defecto de la porcion membranosa del tabique interventricular, Se acompaia, a menudo, de ventricular: "Figura 12-28. A. Corazén normal, B. Defecto aislado en la porcién membranosa del tabique interventricular. La _sangre del vencriculotzquierdo uye hacia el ventriculo derecho a través del aguiero interventricular Mechs. ‘continia)18. Parte Il/ Embriologia basada en aparatos y sistemas. - _ Vena cava a a \ det conducto arterial : Arteria | coronaria Tronco pulmonar j derecha. estrecho ‘ Arteria : coronaria Aorta: lequierda ——_cabalganta Persistencia de! conducto, arterial Artoria pulmonar Estenosis pulmonar Defecto del tabique interventricular ‘Arteria pulmonar ‘Tronco arterial Detecto dol tabique interventricular Agujero oval permeabledafios de estas células contribuyen a los de~ _fectos cardiacos que afectan al infundibulo. “La secuencia de DiGeorge se caracteriza por patrén de malformaciones debidas a un desareollo _anémalo de la cresta neural. Los nifios afectados pre- _senten defectos faciales, hipoplasia del timo, disfun- -cidn de la gléndula paratiroidea y anomalias cardia~ "28 que afectan al infundibulo como la persistencia del tronco arterial y la tetralogia de Fallot. La estenosis valvular de la arteria pulmonar ode. - Ja aorta se produce cuando las vdivulas semilunares. | estén fusionadas por una distancia variable. La incl dencia de esta alteracién es parecida para ambas re- _giones, con aproximadamente de 3 a4 afectados por cada 10.000 nacimientus. En le estenosis valvular de Jaarteria pulmonar el tronco de la arteria pulmonar. & oe o incluso, meres 12-318). Entonces, del conducte arterial Aguiero oval permeable Capitulo 12 Sistema cardiovascular 185 un. oe pereibte ates 6 tinea via de _salida dela sangre della parte derecha del corazon, £1 ‘conducto arterial, siempre persistente, es la unica via de acceso ala circulacién pulmonar, En la estenosis valvular aértica (fig. 12-32) lo fu- st6n de as vélvulas engrosadas puede ser tan comple “TB que sélo quede una abertura de la medida « fe una _aguja. El tamano de la aorta es generalmente normal. Cuando la fusién de las yalvulas aérticas.se- milunares es completa atresia valvular. aértica - (fig. 12-328)-,la aorta, el ventriculo izquierdo y la au- ricula derecha estén notablemente: subdesarrolladas. Esta anomalia suele presentarse junto con un cor __ dulcto arterial abierto que lleva sangre ala aorta, La ectopia cardiaca es una anomalia poco fre- ‘cuente en fa que el corazén descansa sobre la su pperficie del pecho. Su origen esté en \a incapacidad ‘del embrién para cerrar la ues — del cuerpo (v-cap 19) Persistencia Estenosis de las valvulas aorticas A Atresia de Jas valvulas FORMACION DEL SISTEMA CONDUCTOR DEL CORAZON Al principio, e] centro cardiorregulador natural del corazén se encuentra en la parte caudal del tu- bbo cardiaco izquierdo. Mis adelante, el seno venoso asume esta funci6n y, cuando este seno se incorpora ala auricula derecha, el tejido del centro cardiorre- gulador se sicfa cerca de la abertura de la vena cava superior. De esta manera se forma el nddulo si- noauricular. El nédulo auriculoventricular y cl haz au- riculoventricular (0 haz de His) derivan de dos fuentes: 1) las células de la pared izquierda del seao venoso y 2) las células del conducto auriculoventri- cular. Una vez el seno venoso se ha incorporado a la auricula derecha, estas eélulas ocupan st posicién definitiva ca la base del tabique interauricular DESARROLLO VASCULAR El desarrollo de los vasos sanguineos tiene lugar mediante dos mecanismos: 1) vasculogénesis, en Ja que los vasos se originan por coalescencia de los angioblastos, y 2) angiogénesis, mediante la cual Jos vasos brotan a partir de vasos ya existentes. Los vvasos principales, incluida la aorta dorsal y las venas cardinales, se forman por vasculogénesis. Bl resto del186 —_Parte Il Embriologia basada en aparatos y sistemas Vena cardinal comin Vena cardinal anterior Arcos aérticas Arteria carotida interna. Vena vitelina’ Aorta dorsal corignicas Vena y arteria umbilicales ‘Arteria vitelina Figura 12-33. Principales arterias (ojo) y venas (azul) intraembrionarias y extraembrionarias en un embrién de 4mm (final de la cuarta semana), S6io se han representado los vasos del lado izquierdo. sistema vascular se forma por angiogenesis. Todo el sistema esti dirigido por sefales de orientacién ‘en las que participa el factor de crecimiento en- dotelial vascular (VEGE) y otros Factores de ere- cimiento (v. cap. 6, pag. 79) Sistema arterial Arcos aorticos Cuando se forman los arcos faringeos durante la cuarta y Ta quinta semana del desarrollo, cada arco recibe su propio nervio craneal y su propia arteria (e cap. 16), Estas arterias, Iamadas arcos aétticos, | arco aértico obiteradon, Arteria ‘Arteria pulmonar primitiva Fase de 4 mm parten del saco aértico, que es la parte més distal del tronco arterial (figs. 12-8 y 12-33). Los arcos aérticos estin inmersos en el mesénquima de los ar- cos faringeos y terminan en |a aorta dorsal derecha ¢ izquierda. (En la region de los arcos, b aorta dorsal sigue siendo par, pero de allf hacia la parte caudal se ha fusionado en un solo vaso.) Los arcos faringeos ¥y sus vasos aparccen en uma secnencia crancocaudal, de maneta que no estin presentes todos a la vez. A medida gue se forman, el saco adrtico contribuye con una rama para cada uno de ellos, lo que origina um total de cinco pares de arterias, (EI quinto arco, © no se llega a formar nunca, o se forma de manera Aorta ascendente Tabique entre la aorta y/ia arteria pulmonar “Tronco pulmonar ‘Arteria pulmonar primitiva 7.4 arteria intersogmentaria izquierda Fase de 10 mm Figura 12-34, A. Los arcos aérticos al final de la cuarta semana. El primer arco se oblitera antes de que se forme el sexto, B. Sistema de arcos aérticos al principio de la sexta semana, Obsérvese el tabique aorticopulmonar y las grandes arterias pulmonares,incompleta y luego desaparece. Por consiguiente, los cinco arcos se numeran 1, Il, IT, TV yV1 [figs. 12-34 y 12-35],) Cuando el desarrollo contintia, este pa- ‘trén arterial se modifica, y algunos vasos desapare~ cen completamente. La separacién del tronco arterial por el tabique aorticopulmonar divide el condueto de salida del comz6n en la aorta ventral y el tronco pulmo- nar. Asi, el saco aértico forma las astas derecha e iaquierda, que posteriormente originarin la arteria braquiocefilica y el segmento proximal del arco aéttico, respectivumente (fig. 12-35B.C). Hacia el dia 27, 1a mayor parte del primer arco aértico ha desaparecido (fig. 12-34), aunque una pequefia parte persiste y forma la arteria maxi- Aorta dorsal Arteria carotida Nervio vago dorecho Arteria carétida Capitulo 12 | Sistema cardiovascular 187 Jar, De manera parecida, el segundo arco adrtico pronto desaparece. Las partes que quedan de este arco son las arterias hioidea y estapedia. Fl ter~ cerarco es grande y los arcos cuarto y sexto se estin formando. Aunque el sexto arco no esti completo, a arteria pulmonar primitiva ya esti presente ‘como rama principal (fig. 12-344) En un embridn de 29 dias, los arcos aérticos pri- mero y segundo han desaparecido (fig. 12-348). Los arcos tercero, cuarto y sexto son grandes. La regién conotruncal se ha dividido, de manera que ahora los seis arcos se continéan con el tronco pulmonar. Al proseguir el desarrollo, el sistema de arcos abr~ ticos pierde su forma simétrica original, tal como se muestra en Ta figura 12-35, y establece su patron Arterias carétidas: externas interna Nervio vago iequierdo i comin ‘Arco de la aorta Arteria subclavia Vv derecha ~ Nervio recurrente v iequierdo vw Nervio recutrente derecho ‘Cisne 72 anteria arterial Aorta dorsal derecha A Arteria carétida ‘extema derecha, Vago derecho Artoria subclavia derecha Arteria braquiocefalica, Aorta ascendente: Arteria pulmonar’ e intersegmentaria ‘Arteria pulmonar ~ Arteria carétida interna izquierda ‘Arteria carétida comin izquierda ‘Arteria subclavie lzquierda Ligamento arterial ‘Aorta descendente Figura 12-35. A. Arcos aérticos y aorts dorsal antes de le transformacion que establece el patron vascular definiti- vo. B. Arcos abrticos y aorta dorsal después de esta transformacién. Lineas discontinuas, componentes obliterados. Ob- sérvense la persistencia del conducto arterial y la posicidn de la séptima arteriaintersegmentaria a la izquierda. C. Las drandes arterias del adulto. Compérese la distancia entre el lugar de origen de la arteria cardtida comin izquierda y la arteria subclavia izquierda en B y €. Después de que la parte distal del sexto arco aértico haya desaparecido (el quinto arco nunca acaba de formarse del todo), el nervio laringeo recurrente derecho se engancha alrededor de la arteria sub- lavia derecha. Ala 2quierda, ef nervio permanece en su sitio y se engancha alrededor del ligament arterial.188 Parte ll | Embriologia basada en aparatos y sistemas definitivo, ilustrado en la figura 12-358 y C. Esta ilustracién ayuda a comprender la transformacion del sistema arverial embrionario en el sistema ar- terial del adulto, Los cambios que tiencn lugar son los siguientes: El tercer atco aértico forma la arteria ca~ rétida comin y la primer parte de la arteria carétida interna. El resto de la carétida interna se forma a partir de la porcién craneal de la aorta dorsal. La arteria cardtida externa es un brote del rercer arco aértico. El cuarto arco aértico persiste en ambos la~ dos, pero sti destino final es diferente en el lado izquierdo que en el derecho. En cl lado izquierdo forma parte del arco de Ja aorta, entre la cardtida comin izquierda y las arterias subclavias izquierdas. En el hido derecho forma el segmento mis proxi- mal de la areria subclavia derecha, la parte distal de la cual esté formada por wna porcion de la aorta dorsal derecha y la séptima arteria interseygmentaria (fig. 12-358). El quinto arco aértico o bien no se llega a for ‘mar nunca, o bien se forma de manera incompleta y luego experimenia una regresion, El sexto arco aértico, conocido también como arco pulmonar, origina una rama impor- tante que crece hacia la yema pulmonar en desarro- To (fig. 12-358). En el lado derecho, k parte proxi- mal se transforma en el segmento proximal de la arteria pulmonar derecha, La porcién distal de este arco pierde su conexién con la aorta dorsal y des- aparece. En el Lido izquierdo, la parte distal persiste Gurance la vida intrauterina en forma de conducto arterial. La tabla 12-1 resume los cambios que ex periments el sistema de arcos a6rticos y las estruc~ turas derivadas del mismo. El sistema de arcos aérticos también experimen- ta otros cambios y alteraciones, (1) La porcion de ta aorta dorsal situada entre Ja entrada de tos arcos tercero y cuarto, que se conoce como conducto carotideo, se oblitera (fg. 12-36). (2) La aorta dor- sal derecha desaparece entre el origen de la séptima arteria intersegmentaria y el punto de uni6a con la aorta dorsal izquierda (fig. 12-36). (3) Los pliegues cefilicos, que crecen a partir del prosencéfalo, y el alargamiento del cuello empujan el corazén dentro de la cavidad toricica. Por consiguiente, la arteria cardtida y Ia arteria braquiocefilica se alargan consi- derablemente (fig. 12-35C), Orro resultado de este movimiento caudal es que el punto de origen de la arteria subclavia izquierda, fijada distalmente en la yema del brazo a nivel de la séptima arteria inter~ Segmentaria (fig. 12-35B), se desplaza cada vez mis hhacia geriba hasta acercarse al punto de origen de la arteria cardtida comin izquienta (fig. 12-35C), (4) El movimiento caudal del corazén y la desapari- Ci6n de diversas partes de los arcos aérticos hacen que el recotrido de los nervios laringeos recurrentes sea diferente en la parte detecha y en Ja izquierda, Inicialmenie, estos nervios, que von ramas del vago, inervan los seis arcos faringeos, Cuando el corizén desciende, se enginchan alrededor de los seis arcos abrticos y ascienden de nuevo hacia Ia laringe, lo que explica su recorrido recurrente. En el lado de~ recho, cuando la parte distal del sexto arco aértico y el quinto arco aértico desaparecen, el nervio laringeo recurrente se desplaza hacia arciba y se engancha al- rededor de fa arteria subclavia derecha. En la parte jzquierda, el necvio no se desplaza hacia arriba, ya que la parte distal del sexto arco a6rtico persiste en forma de conducto arterial, que posteriormente forma el ligamento arterial (fig. 12-35) Dee ee eee gt aad Derivado arterial Arterias maxilares 1 2 ‘Artetias hioideasy a Arco rterias estapedias a cn eee a ees ete oem eer re 3 ‘Carotida comun y primera parte de las arterias cardtidas intemas’ conic sac et cera ee Allado izquierdo ‘Arcos de la zorta desde la carética comin laqulerda hasta las artenas subclavias® 4llado derecho ‘Arteria subclavia derecha (porcion proximal) ees Se ee 6 lado izquierdo ‘Arteria pulmonar izquierda y conducio arterial Arteria pulmonar derecha *Elresto dees atts cartes internas deriva de la sorta dora: as arterias carbides externas brotan a parti del eer arco abr apart proximal del arco abrico denva del asta lequlerda de saco adrtico; el asta dereca de este sacoformala artera braquiocefaica = “1a potcién distal de la artera subciaviadorecha, asi como le arteria subdaviazquerd se fouman a pati dels séptimas artes interseqmentaras en sus respactvos dosArteria carétida Arteria carétida’ comin Arteria subclavia derecha’ Arteria braquiocefalica- “ arteria intersegmentaria are Gorsar rasa” obliterada Capitulo 12| Sistema cardiovascular 189 Arterias carbtidas externas Conducto carotideo ‘Arco de la aorta ‘Conducto arterial Arteria pulmonar Figura 12-36, Cambios que experimenta el sistema de arcos aérticos primitive. Arterias vitelinas y arterias umbilicales Las arterias vitelinas, que inicialmente son pares de vasos que abastecen el saco vitelino (fig. 12-33), se fusionan gradualmente y forman las arterias del mesenterio dorsal del intestino, En el adulto estin reptesentadas por a arteria celiaca, la arteria miesentérica superior y la arteria mesentéri- ca inferior. Estos vasos abastecen los derivades del intestino anterior, el intestino medio y el in- testino posterior, respectivamente. Las arterias umbilicales, que al inicio son xamas ventrales pares de la aorta dorsal, se ditigen hacia la placenta en intima asociacién con el alan~ toides (Sg, 12-33). Durante la cuarta semana, sin embargo, cada una de estas arterias establece una conexion secundaria con la rama dorsal de la aor~ ta, la arteria iHaca comin, y pierde su origen primario, Después del nacimiento, las porciones proximales de las arterias umbilicales persisten en forma de arteria iMaca interna y arteria vesi- cal superior, mientras que as partes distales se obliteran y forman los ligamentos ambilicales medios. Arterias coronarias Las arterias coronarias proceden de dos fuentes: 1) de los angioblastos formados en otras partes, que se distribuyen por la superficie cardiaca mediante Ja migracion de las células proepicardicas, y 2) del mismo epicardio, Algunas células epicirdicas expe- rimentan una transicién desde el estado epitelial al estado mesenquimataso que es inducida por el mio- cardio subyacente. Las nuevas células mesenquima-~ tosas contribuyen a formar las células endoteliales y has células musculares lisas de las arterias corona rias, Asimisino, las células de la eresta neural aportan ccélulas musculares lisas a lo largo de los segmentos proximales de estas arterias. La conexi6n entre las arterias coronarias y la aorta se establece cuando las células endoteliales arteriales de las arterias crecen hacia cl interior de la aorta. Mediante este mecanis- mo, las arterias coronaria invadeno la aorta.190 Parte Il Embriologia basada en aparatos y sistemas CS re ere sy Defectos del sistema arterial En condiciones normales, el conducto arterial que~ da funcionalmente cerrado al contraerse su pared muscular, poco después del nacimiento, para formar el ligamento arterial. El clerre anatémico median- te proliferacién de la intima lleva de 1a 3 meses. La persistencia del conducto arterial, una de las anomallas mas frecuentes de los grandes vasos (8/10.000 nacimientos) y que afecta especialmente 2 los bebés prematuros, puede ser una alteracion aislad 0 puede acompatiar a otros defectos del co- azn (figs. 12-294 y 12:31).En particular, los defectos ‘que cauisan grandes diferencias entre la presion aér- tice y la presion pulmonar pueden aumentar el flujo sanguineo a través de este conducto, lo que evita ‘que se clerre de manera normal. En la coartacién de la aorta (fig. 12-374, 8). que se da en 3,2.de cada 10.000 nacimientos, la luz de la aorta €s significativamente mas estrecha por debajo del origen dela arteria subclavia izquierda. Como esta constriccién puede situarse por encima 0 por debajo de la entrada det conducto arterial, se pueden distin- ‘guirdos tipos de coartacién (preductaly posductal). Este estrechamiento de la aorta esté causado, princi- palmente, por una anomalia en e! centro de la aorta ‘que va sequido de una proliferacién de la intima. En el tipo preductal, el conducto arterial persiste, mien- {ras queen el tipo posductal, que es el mas frecuente, este canal suele estar obliterado. En este altima caso, la circulacion colateral entre las partes proximal y dis- tal de a aorta se establece a través de grandes arte- ras torécicas intercostales eintemas, De esta manere, la parte inferior del cuerpo recibe su riego sanguine Los signios clinicos clasicos asociados a esta situacién son hiipertensidn en el brazo derecho junto con una ‘menor presién sanguinea en las piernas. Anerias carétidas comunes Porsistoncia dol conducta arterial ‘Arteria pulmonar: £1 origen anémalo de ta arterla subclavia de- recha (fig, 12-384, 8) se produce cuando la arteria se forma a partir de la porcion distal de la aorta dorsal derecha y le séptima arteria intersegmentaria. 6 ‘cuarto arco aértico derecho y la parte proximal de la aorta dorsal derecha estén obliterados. Con ef acortamiento de la aorta entre la carotida comtin [2 ‘quierda y las arterias subclavias izquierdas, el origen anémalo de la arteria subclavia derecha finalmente se establece justo por debajo del origen de la arteria subdlavia izquierda. Dado que su tronco deriva de ia aorta dorsal derecha, para alcanzar e! brazo derecho debe cruzar la linea media por debajo del es6fago. Esta localizacién no suele causar problemas para deglutito respira ya que hi el es6fago nila réquea ‘stn gravemente comprimidos. ‘Con un arco aértico doble, la aorta dorsal de- recha persiste entre el origen de la septima arte intersegmentaria y el punto de unién con la aorta dorsal izquierda (fg. 12°29), Un anillo vascular r ‘dea la traquea y el es6faao y, con frecuencia, com: prime estas estructuras, lo que provoca difcultades,_ para respirar y deglutir, En el arco adrtica derecho, ef cuarto arco iz- ‘quierdo y la aorta dorsal izquierda estan obliterados y las vasos correspondientes det lado derecho los reemplazan. Ocasionalmente, cuando el ligamento arterial se encuentra en el lado izquierdo y pasa por detrés del es6fago, existen problemas para deglutir. El arco aértico interrumpido esta causado por Ja obliteracién del cuarto arco aortico en el lado quierdo (fig. 12-404, 8). Con frecuencia se presenta — ‘Junto con un origen anémaio de ia arteria subclavia derecha. El conducto arterial permanece ablerta y la aorta descendente y las arterias subclavias reciben sangre con un bajo contenido en oxigeno. | tronco aértico abastece las dos arterias carétidas comunes. Ligamento arterial Figura 12-37, Coartacion de la aorta. A. De tipo preductal. B, De tipo posductal, La parte caudal del cuerpo es _abastecida por unas grandes arterias intercostal y torécica interna hiperwoftadas. {continda)Capitulo 12| Sistema cardiovascular, 191 Esétago Traquea, Atenas Aieieoibciele carétidas a Oblteracion comunes ‘anormal Arteria subclavia derecha (distagia lusora) 7." arteria wate | intersegmentaria e & lersegy ascendente- ‘Aorta dorsal deracha (ertoria subclavia derecha anémala) ‘Aorta, descendente Anterias carétidas -Antoria a lla subclavia & . izquierda 2 ‘Atco aértico 2 derecho: ‘Atco aértica izquierdo s Aorta 2 ascendente a ‘Aorta descendent sean Porcién persistente: de la aorta dorsal subclavia Asteria derecha subclavia jequierda. Obliteracion anormal. Obliteracion anormal 2 Aorta Conducta ‘ Arteria persistonte & pulmonar i | Porcién persistente : de la aorta : dorsal cerecha :192 Parte ll Embriologia basada en aparatos y sistemas Sistema venoso Bn la quinta semana se pueden distinguie tres pax res de venas principales: 1) las venas vitelinas 0 venas onfalomesentéricas, que llevan sangre del saco vitelino al seno venoso; 2) las venas umbilli- ales, que se originan en las vellosidades coriGnicas y llevan sangre oxigenada al embrién, y 3) las ve- nas cardinales, que drenan el cuerpo del embrién (Gig. 12-41) Venas vitelinas Antes de penezrar en el seno venoso, las venas viteli- nas forman un plexo alrededor del duodeno y atra~ viesan el tabique transverso. Los cordones hepiticos que crecen en exte tabique interrumpen el curso de las venas y se forma una extensa red vascular de sinusoides hepaticos (lig. 12-42). Cuando el asta del seno izquierdo se reduce, la sangre del lado izquierdo del higado es roca nalizada hacia la derecha, lo que produce un en- grosamiento de la vena vitelina derecha (conducto hepatocardiaco derecho). Llegado el momento, el conducto hepatocardiaco derecho forma li por- cién hepatocardfaca de la vena cava inferior. La parte proximal de la vena vitelina izquierda des- aparece (fig, 12-434, B). La red anastomosada al- rededor de] duodeno se desarrolla en un solo vaso, a vena porta (fig. 12-43 B). La vena mesentérica superior, que «rena ef asa intestinal primaria, de~ riva de la vena vitelina derecha. La porcién distal de la vena vitelina izquierda también desaparece (fig. 12-434, B). Venas umbilicales Al principio, las venas umbilicales pasan por ambos lados del higado, pero pronto se conectan con los sinusoides hepiticos (fig. 12-424, B). A contimia- cién, la parte proximal de ambas venas umbilicales y el resto de la vena umbilical derecha desaparecen, de manera que la vena izquierda es la nica que trans- porta sangre de Ja placenta al higado (fig. 12-43). Cuando aumenta la circulacion de la placenta, se forma una comunicacion directa entre la vena um- bilical izquierda y el conducto hepatocardiaco de~ recho, el conducto venoso (fig. 12-434,B). Este vaso evita el plexo sinusoidal del higado. Después del nacimiento, a vena umbilical izquierda y el con- Gucto venoso se obliteran y forman cl ligamento redondo del higado y ¢! ligamento venoso, res- pectivamente, Venas cardinales Al principio, las venas cardinales constituyen ¢l principal sistema de drenaje venoso del embrién. Este sistema esta formado por las venas cardinales anteriores, que drenan In parte cefilica del em- brién, y las venas cardinales posteriores, que drenan el resto del embrién. Las venas anteriores y posteriores se juntan antes de entrar on el asta del seno y forman las venas cardinales comunes cor tas, Durante la cuarta semana, las venas cardinales forman un sistema simétrico (fig. 12-41). Durante el periodo comprendide entre la quinta y la séptima semana, se forman diversas venas adi- cionales: las venas subcardinales (1), que drenan Vena cardinal comun Vena cardinal anterior, Arcos aérticos interna Aorta dorsal Vena cardinal Vellosidades coriénicas y arteria umbilical ‘Arteria vitelina Figura 12-41, Componentes principales de los sistemas venoso y arterial en un embrién de 4 mm (final de la cuarta semana)Capitulo 12 |Sistema cardiovascular 193 ‘Conducto hepatocardiaco izquierdo Seno venoso —-Venas cardinales ‘Sinusoides hepaticos: ‘Yemas hepaticas ‘Vena vitelina izquierda Duodeno. ‘Vena umbilical ‘Vena umbilical izquierda Duodeno A B Figura 12-42. Desarrollo de las venas vitelinas y umbi ales durante (A) la cuarta y (B) la quinta semana. Obsérvese el plexo alrededor del duodeno, la formacién de los sinusoides hepaticos y el inicio de una derivacion de izquierda a derecha en las venas vitelinas. principalmente los rifiones; las venas sacrocardi- nales (2), que drenan kas extremidades inferiores, y las venas supracardinales (3), que drenan la pa~ red del cuerpo 2 través de las venas intercostales, de modo que asumen la funcién de las venas cardinales posteriores (fig. 12-44) La formacion del sistema de la vena cava se ca- racteriza por la aparicién de anastomosis entre el lado izquierdo y el derecho, de tal manera que la sangre procedente del lado izquierdo se canaliza ba~ cia el lado derecho. Conducto SS hepatocardiaco—¢2. derecho 4 Duodena izquierda Venas vitelinas A (vitelina derecha) Conducto venoso: La anastomosis entre las venas cardinales anteriores se desarrolla en la vena braquiocefi- lica izquierda (fig. 12-444,B). Asi, ls mayor pa te de la sangre procedente del lado izquierdo de Ja cabeza y de la extremidad superior izquierds se camaliza hacia la derecha. La porcién terminal de a vena cardinal posterior izquierda que entra en la vena braquiocefilica izquierda queda retenida en forma de un pequefio vaso llamado vena inter- costal superior izquierda (fig. 12-44). Este vaso recibe sangre de los espacios intercostales segundo y Porcion hepatica do la vona cava inferior Vena hepatica \vitelina izquierda) Vena hepatica Vena portal — Vena umbilical izquierda Vena esplénica Figura 12-43, Desarrollo de las venas vitelinas y umbilicales en (A) el segundo y (B) el tercer mes. Obsérvese la forma- cién del conducto venoso, la vena porta y la porcién hepstica de la vena cava inferior. Las venas esplénicas y las mesen- téricas superiores entran en la vena porta194 _Partell|Embriologia basada en aparatos y sistemas Vena Wei Anastomosis. yugulas . de las venas cardinales interna Braguiestshce, anteriores Gerecha, a Vena yugular ‘Venaccerdiaal intorna izquierda anterior Vena cava superior Vena intercostal Nena certo a superior izquierda supracardinal . na acigos. Seno Vena cardinal Seroane posterior. Segment hepatica de la vena cava inferior Vena waa Segmento hemiacigos subeardinal: hepatico- Vena renal izquierda Segmento renal de | la vena cava inferior Vena gonadal Segmento izquierda renal Vena Segmento espermatica sacrocardinal izquiorda ene og Vena itiace sacrocardinal A Figura 12-44. Desarrollo dela vena cava inferior la vena mosis sé sitGa entre las venas subcardinales, las supracardi ‘comin izquierda: jcigos yla vena cava superior. A.Séptima semana.Laanasto- inales, las sactocardinales y las cardinales anteriores. B. Siste- ‘ma venoso en el momento dei nacimiento con los tres componentes dea vena cava inferior. tercero, La vena cava superior se forma a partir de Ja vena cardinal comnin derecha y la parte proximal de Ta vena cardinal anterior derecha. Las venas car~ dinales anteriores proporcionan el drenaje venoso primario de la cabeza durante la cuarta semana del desurzollo y, finalmente, forman las venas yugu- Jares internas (fig. 12-44). Las venas yugulares externas derivan de un plexo de vasos venosos si- tuado en Ia cara -y drenan Ia cara y el lado de la cabeza en las venas subclavias. La anastomosis entre las venas subcardina- les forma la vena renal izquierda. Una vez esta- blecida esta comunicacién, la vena subcardinal iz~ quierda desaparece y s6lo queda su parte distal, que constituye la vena gonadal izquierda. Por con siguiente, la vena subcardinal derecha se convierte en el principal conducto de drenaje y se desarrolla en el segmento renal de la vena cava inferior (fig. 12-448). Ta anastomosis entre las venas sacrocar- dinales forma la vena ilfaca comin izquierda (fig. 12-448). La vena sacrocardinal derecha se convierte en el segmento sacrocardinal de la vena va inferior. Cuando el segmento renal de la cava inferior se conecta con el segmento hep. que deriva de la vena vitelina dezecha, Ia vena cava inferior, formads, por los segmentos hepitico, renal y sacrocardinal, ya esti completa Al obliterarse la porciSn mnis yrande de las venas cardinales posteriores, las venas supracardinales asu. men una funcién ms importante en el drenaje de la pared del cuerpo. De la 4.* a la 11.* venas intercos- tales derechas desembocan en la vena supracardinal derecha que, junto con una parte de la vena caxdinal posterior, forman vena dcigos (lig. 12-44). En el lado izquierdo, de la 4.* a la 7 venas intercosta- les encran en la vena supracardinal izquierda y esta vena, que después se conece como vena hemidei- dcigos (fig. 12-448), gos, desemboca en la ve LA CIRCULACION ANTES Y DESPUES DEL NACIMIENTO. Circulacion fetal Antes del nacimiento, Ja sangre de la placenta, que ssti saturada de oxigeno en un 80%, retorna al feto a través de la vena umbilical. Al aproximarse al higado, la mayor parte de esta sangre fluye a través del con- ducto venoso directamente a Ja vena cava inferior, evitando pasar por el higado, Asimismo, una cantidad mas pequefia entra en los sinusoides hepiticos y semezcl con la sangre procedente de la circulacién portal (fig. 12-47). Un mecanismo de esfinter si- tuado en el conducto venoso, cerca de la entrada de la vena umbilical, regula el flujo de sangre umbili- cal a través de los sinusoides del higado. Este esfinter se cierra cuando una contracciém uterina aumenta demasiado cl retorno venoso, de manera que se evita una sobrecarga repentina del corazén Después de un corto trayecto por la vena cava inferior, donde la sangre placentaria se mezcla con Cie fe Trae ky Leeli Defectos del sistema venoso El complicado desarrollo de fa vena cava explica Aue las desviaciones del paten normal sean fre “ cuentes, ‘Una vena cava inferior doble se da cuando la ‘vena sacrocardinal no pierde la conexién con|a vena subcardinal izquierda (fig.12-45A). La vena iliaca comuin izquierda puede estar ono. presente, pero la vena gonadal izquierda es normal. La vena cava inferior ausente se origina cuan- "do le vena subcardinal derecha no establece co- hnexion con el higado y deriva la sangre que trans- porta directamente a la vena supracardinal derecha (figs. 12-44 y 12-458). De ahi que el torrente sangui- neo de la parte caudal del cuerpo alcance el cora- ‘zon a través de la vena acigos y la vena cava supe- rior. La vena hepatica entra en la auricula derecha por el sitfo de la vena cava inferior. Generalmente, Segmento hepatica de la vena cava inferior. ‘Segmento renal de la vena cava inferior. ‘Segmento sacrocardinal de la vena cava inferior. - por la persistencia de la vena cardinal anterior -_ptocedente del lado derecho es canalizada hacia el _ lado izquierdo a través de la vena braquiocefalica. Capitulo 12 Sistema cardiovascular 195 Ia sangre desoxigenada que vuelve de Tas extremi- dades inferiores, la sangre entra en la aurfcula de~ recha. Aqui es guiada hacia ef agujero oval por la valvula de ta vena cava inferior. La mayor parte de la sangre pasa directamente a la auricula izquierda No obstance, el extremo inferior del seprmt secun- dum 0 ceista dividens impide que una pequeia cantidad de sangre pase a la anricula izquierda y, por lo tanto, permanezca en la auricula derecha Agui se mezcla con la sangre desaturada que vuelve esta anomalia va asociad a ‘otras malformaciones cardiacas. La vena cava superior inquierda esté cousada quierda y la obliteracion de la vena cardinal coman y la parte proximal de la vena cardinal anterior en ‘el lado derecho (fig. 12-46A).En este caso, la sangre La vena cava superior izquietda drena en la auricula " derecha a través del asta del seno izquierdo, és decir, el seno coronaria, Una vena cava superior doble se caractetiza por la persistencia de la vena cardinal anterior tz quierda y la vena braquiocefélice izquierda no lo- gra formarse (fig. 12-466), La persistencia de ia vena Cardinal anterior izquierda, la vena cava superior izquierda, lea eta aurculaderecha a través del senacoronario. 2 Vena cava superior. Vena dcigos. Segmonto hop ‘Vena sacrocardinal izquiorda persistento Segménto renal ‘Segmento s ssacrocardinal B : “Figura 12-43. "A. Vena cava inferior doble a nivel lumbar originada por la persistencia de la vena socrocardinal lequierda. B. Vena cava infer vena cava superior. La vena hepatica entra en el corazon por al lugar de la vena cava inferior. 5 ausente, La mtad infetior del cuerpo esté drenada por le vena Acigos, que entra en la (continda)Vena braquiocetalioa derecha : Vena cava supotior izquiorde Vena cava inferior de la cabeza y de los brazos a través de la vena cava superior. Desde la ausicula izquierda, donde se mezcla con una pequefla cantidad de sangre desaturada que vuelve de los pulmones, la sangre entra en el ven triculo izquierdo y la aorta ascendente. Como las anterias coronaria y cardtida son las primeras rams de la aorta ascendente, la musculatura cardiaca y el cerebro reciben sangre bien axigenada. La sangre desaturada de Ja vena cava superior fluye a través del ventsiculo derecho hacia el tronco pulmonar. Durante ba vida fetal, fa resistencia en los vasos pul- monares es elevada, de manera que la mayor parte de esta sangee pasa directamente 2 través del con- ducto arterial hacia la aorta descendente, donde se mezcla con la sangre de la aorta proximal. Después de circular por la aorta descendente, la sangre fluye hacia Ja placenta a través de las dos arterias umbili- cales, La saturacion de oxigeno en estas artetias es de aproximadamente el 58%. Durante su recorrido desde la placenta hasta los érganos del feto y 2 medida que se mezcla con lz sangre desaturada, la sangre de Ia vena umbilical va perdiendo poco a poco su clevado contenido en oxigeno, Teoricamente, la mezda puede tener lugar en los siguientes lugares (fig. 12-47/-V/); en el higa~ do (1), donde se mezcla con una pequeiia cantidad de sangre que reiorna del sistema portal; en la vena cava inferior (Il), que leva sangre desoxigenada que setorna de las extremidades inferiores, la pelvis y Jos rifiones; en la auricula derecha (III), donde se mezcla con Ja sangre que retorna de la cabeza y las superior izquierda Parte | Embriologia basada en aparatos y sistemas Vena cava superior derecha Vena cava Vena cava Inferior extremidades; en la auricula izquierda (IV), donde se mezcla con fa sangre que retorna de los pulmones, yen el lugar por el que el conducto arterial entra.en la aorta descendente (V) Cambios de la circulacién enelnacimiento Los cambios que experimenta el sistema vascular en cl nacimiento se deben al cese del flujo placentario y al inicio de la respiracién. Dado que el conducto arterial se cierra cuando se producen conteacciones musculares en su pared, la cantidad de sangre que Aluye a través de Tos vasos pulmonares aumenta ri- pidamente, Esto, 2 su vez, hace aumentar la presién en Ja auriculs izquierda, De forma simultinea, Ja presién en la auricula derecha diminuye debido a la interrupcidn del fujo de sangre placentario, Llegado este momento, el septum: primum se opone al septum secundwn y, fancionalmente, el agujero oval se cierra. En resumen, los cambios que tienen lugar en ef sistema vascular después del nacimiento son los si- guientes (fig. 12-48): Las arterias umbilicales se cierran por con- raccin de la musculatura lisa de sus paredes, pro- Bablemente causada por estimulos térmicos y me- cinicos y por un cambio en la presién de oxigeno Funcionalmente, las arterias se cierran pocos mi tos después del nacimiento, aunque la oblitera final de la luz por proliferacion fibrosa puede tardar entre 2 y 3 meses, Las partes distales de las arterias umbilicales forman los ligamentos umbilicalesConducto arterial Vona cava superior Vena pulmonar Crista aividens Agujero oval Conducto venoso: Esfinter en el ‘condusto venoso Capitulo 12 | Sistema cardiovascular 197 Vena pulmonar ‘Arteria pulmonar Aorta descendent Vena umbilical See sci urtictes Figura 12-47, Circulacion fetal antes del nacimiento.Flechas, direccién del fujo sanguineo. Obsérvese en qué lugares la sangre oxigenada se mezcla con la sangre desoxigenada: en el higado (), en la vena cava inferior (i), en la auricula derecha (il), en laa medios, mientras que las partes proximales de las mismas permanecen abierias y constituyen las arte~ rias vesicales superiores (fig. 12-48) La vena umbilical y el conducto venoso se cierran poco después del cietre de las arterias umbilicales. Por consiguiente, la sangre procedente de la placenta puede penetrar en el recién nacido durante cierto tempo después del nacimiento. Des- pués de esta obliteracién, la vena umbilical forma <1 ligamento redondo del higado en el margen inferior del ligamento falciforme. El conducto ve- noso, que va del ligamento redondo hasta la vena cava inferior, también se ha obliterado y forma el ligamento venoso. El conducto arterial se cierra por la con traccidn de su pated muscular casi inmediatamente después del nacimiento, Este cierre est4 controlado la izquiercla (IV}y en la entrada del conducto arterial dentro de la aorta descendente (V} por la bradicinina, una sustancia que se libera de los pulmones durante la insuflaci6n inicial. Se cree que la obliteracién anatomica completa debida a la proliferacién de la intima rarda entre 1 y 3 meses. En la persona adulta, el conducto arterial obliterado forma el ligamento arterial. El agujero oval se cierra debido al aumento de la presion on la auricula izquierda, combinado con la disminuci6n de la presion en el lado derecho. La primera respiracién empuja el septum prinnurs contra el septum secundum. Durante los primeros dias de vida, sin embargo, este cierre es reversible. Cuando ora, el bebé crea na derivacién de derecha a iz- quierda, lo gue explica los episodios cianéticos del recién nacido. La unién constante Heva, de forma gradual, ala fasion de los dos tabiques hacia el aio de edad. Sin embargo, en el 20% de las personas198 Parte Il| Embriologia basada en aparatos y sistemas Ligamento arterial, Vena cava superior ‘Aquiero oval cerrado Ligamento redondo de! higado Figura 12-48, ‘culacion humana después del nacimiento. Obsérvense los cambios que tienen lugar debido alin Vena pulmonar Aorta descendente Arteria vesical superior Ligamento umbilical medio de la respiracién y la interrupcion del flujo sanguineo placentario. Flechas, direccion del fluje sanguineo. al cierve anatémico compleco no se realiza nunca (agujero oval permeable). Sistema linfatico El sistema linfitico empieza a desarrollarse més tar de que el sistema cardiovascular y no aparece hasta Ja quinta semana de gestacién, Los vases linfiticos tienen su origen en el endotetio de las venas, a par tir del cual forman unas evaginaciones con forma de saco, Se crean seis sacos linfiticos primarios: dos vasos yugulares, en el punto de union de las venas subclavia y cardinal anterior; dos iliacos, en el pun- to de union de las venas iliaca y cardinal posterior; uno retroperitoneal, cerca de] techo del mesen- terio, y una cisterna dol quilo, en la parte dorsal del saco retroperitoneal. Diversos canales conectan Jos sacos entre ellos y drenan Ja Tinfa de Las extre- mnidades, la pared del cuerpo, la cabeza y el cuello. Dos conductos principales, los conductos toricicos derecho ¢ izquierdo, unen los sacos yugulares con la cisterna del quilo y, pronto, se forma una anasto- mosis entre estos conductos. Entonces, el conduc- to tordcico se desurrolla desde Li porcién distal del condneto toricico derecho, la anastomosis ¥ la porcién craneal del conducto toricico izquierdo. El conducto linfitico derecho deriva de Ia por- ign craneal del conducto toricico derecho. Ambos conductos manticnen sus conesiones originales con cl sistema venoso y se vacian en el punto de wi de la vena yugular interna con la vena subclavia. Di- versas anastomosis generan muchas variaciones en la forma final del conducte toricico. La especificacion del linaje linfitico est regulada por el factor de transcripcion PROX, que activa a alza los genes de los vasos linfiticos y desactiva los genes de los vasos sanguineos. Uno de los genes fandamentales que se activan es el gen VEGFR3, que es cl receptor del factor paracrino VEGEC. Esta proteina hace que las células endoteliales que expre-san PROX I se expandan a partir de las venas exisven- tes para iniciar el crecimiento de los vasos linfiticos. RESUMEN ‘Todo el sistema cardiovascular —el coraz6n, los vvasos sanguineos y las células sanguineas— se origina a partir de la capa germinal mesodérmica La induccién de la regién cardiogénica la inician las faruras.células cardiacas del endodermo anterior subyacente. Las BMP secretadas por este endoder~ mo, combinadas con la inbibicién de la expresién de WNT, inducen ha expresién de NKX2.5, que es el principal gen del desarrollo cardiaco, Aunque inicialmente exisien un par de tubos cardiacos (figs. 12-3 y 12-4), hacia el dia 22 del desarrollo, estas dos tubos forman un tubo finica ligeramente encorvado (fig. 12-6) constituido por un tubo en- docirdico interno y un manto miocirdico que lo envuclve, Las concentraciones clevadas de Acido retinoico (AR) inducen al extremo caudal de este tubo a formar ls estructuras auriculares. Durante las semanas de Ia cuarta a ta sépcima, el corazén se cur- va en forma de asa y, a continnacién, experimenta tun proceso de tabicacién para crear una estractura tipicamente formada par ewatro cémaras La formacion de tabiques en el corazén se debe, cen parte, al desarrollo de un tejido de almohadilla endocardica en el conducto auriculoventricular (almohadillas auriculoventriculares) y en la regién conotruncal (rebordes conotruncales). Dada la estratépica localizacién de este tejido, diver- sas malformaciones catdiacas se relacionan con una morfogénesis anémala de las almohadillas. Formacién de tabiques en Ia auricula. El sep- tur primum, que es una cresta en forma de hoz que desciende desde el techo de la auricula, empieza a dividir la auricula en dos partes, pero deja una luz, el ostium primum, para que se comuniquen entre ellas (fig. 12-14). Mds adelante, cuando el ostiin primum se oblitera al fiasionase el septum primum con las al- mohadillas endocirdicas, se forma un ostium secun dum por muerte celular que deja una abertura en el septum print. Finalmente, se completa el septum secundum, pero persiste una abertura interauricular, elagujero oval. Fn el momento del nacimiento, cuando aumenta la presién en la auricula izquier. da, los dos tabiques presionan uno contra el otro y cierran la comunicacién entre las dos auriculas. Las anomalias del tabique auricular van desde la ausen- cia total del mismo (fig. 12-19) hasta una pequeiia abertura conocida como permeabilidad del agu- jero oval. Formacién de tabiques en el conducto auri- culoventricular. Cuatro almohadillas endocdr~ dicas rodean el conducto auriculoventricular, La fusion de las almohadillas inferior y superior opues Capitulo 12| Sistema cardievascular 199 tas divide el orificio en un conducto auriculoven- ticular derecho y un conducto auriculoventeicular izquierdo. Después, ef tejido de la almobadills se vuelve fibroso y forma la vilvula mitral (bictispide), en el lado izquierdo, y la valvula ericispide, en el lado derecho (fig. 12-17). La persistencia del con- ducto auriculoventricular comin (fig. 12-20) y la 21.B) son divisién anémala de este conducto (fig. alteraciones bien conocidas. Formacién de tabiques en los ventriculos. El tabique interventricular esti constitnide por una parte muscular gruesa_y un2 porcién membra- nosa delgada (fig. 12-24) formada por una almoha- dilla endocardica auriculoventricular inferior (1),€l reborde conotruncal derecho (2) y el reborde cono- truncal izquierdo (3) (fig. 12-22). En muchos casos, estos tres Componentes no consigen fusionarse, lo que se traduce en un agujero interventricular abier- to. Aunque esta anomalia puede presentarse de ma nera aislada, habitualmente va asociada a otros de~ fectos que la compensan (figs. 12-28 y 12-29) Formacién de tabiques en el bulbo. El bulbo se divide en: el tronco (1) (aorta y tronco pulmo- nar); el cono (infundibulo de la aorta y el tronco pulmonar) 2) y la porcién erabeculada del ventri- culo derecho (3). Un tabique aorticopulmonar en espiral divide La regién del tronco en dos arterias principales (fig. 12-22), Los rebordes conotcuncales dividen los infundibulos de Jos couductos adrtico y pulmonar, ¥, junto con tejido procedente de la almohadilla endocirdica inferior, cigeran el aguje- ro interventricular (6g. 12-22). Diversas anomalfas vasculares, como a transposicién de los grandes vasos y la atresia valvular pulmonar, se deben a tuna divisidn andmala de la regién conotruncals en su origen pueden estar implicadas las eélulas de la cresta neural que contribuyen a la formacion del tabique en la regin conocruncal (Figg 12-25). Los arcos aérticos se disponen en cada uno de los cinco arcos faringeos (fig. 12-35). Cuatro derivados importantes del sistema original de arcos aérticos son las arcerias carotidhs (arcos terceros) (1): el arco de la aorta (cuarto arco a6rtico izquierdo) (2); la arteria pulmonar (exto arco aértico), que durante la vida fetal esti conectada a la aorta a través del condncto arterial (3),y la arceria subclavia derecha (4), formada por el cuarto arco aértico, a porcién distal de la aorta dorsal derecha y la séptima arteria intersegmentaria (fig. 12-358). Las anomalias vasculares de los arcos a6rticas mas comunes son, entre otras, un conduc to arterial abierto acompafiado de coartacién de la sorta (1) (fig. 12-37) y la persistencia del arco abr~ tice derecho acompaiiado de una arteria subclavia anormal (2) (figs. 12-38 y 12-39), Ambas anomalias causan dificultades para deghutir y respirar. Las arterias vitelinas inicialmente abastecen el ssico Vitelino pero, nis tarde, forman las arterias ce200 —_Partell| Embriologia basada en aparatos y sistemas Kaca, mesentérica superior y mesentérica is ferior, que abustecen las regiones del intestino ante~ rior, el intestine medio y cl intestino posterior, respectivamente El par de arterias umbilicales se origina a par tir de has arterias iliacas comunes. Después del na- cimiento, las porciones distales de estas arterias se obliterim y forman Jos ligamentos umbilicales medios, mientras que las porciones proximales per- sisten como arterias ilfaca interna y vesicular. Sistema venoso. Se pueden reconocer tres siste~ mas: 1) el sistema vitelino, que se desarrolla en el sistema portal; 2) el sistema cardinal, que forma el sistema caval, y 3) el sistema umbilical, que desaparece después del nacimiento. E] complicado sistema caval se caracteriza por muchas anomalias, como venas cavas inferior y superior dobles y una vena cava superior izquierda (fig. 12-46). Cambios en el nacimiento. Durante la vida pre~ natal, la cirenlaci6n placentaria suministra oxigeno al feto, pero después del nacimiento son los pul- mones los que se ocupan del intercambio de gases Los cambios que tienen lugar en el nacimiento y durante los primeros meses de la vida posnatal son los siguientes: el conducto arterial se Gerri (1); el agujero oval se cierra (2);1a vena urabilical y el con- ducto venoso se cierran y permanecen en forma del ligamento redondo del higado y delligamento venoso (3), las arterias umbilicales forman Jos i+ gamentos umbilicales medios (4). Sistema linfatico. El sistema linfitico se desarro— la mis tarde que el sistema cardiovascular y se ori gina a partir del endotelio de las venas en forma de cinco sacos: dos yugulares, dos iliacos, uno re toperitoneal y una cisterna del quilo. Se forman numieroses conducts gue conectan los sacos y proporcionan drenaje a otras estructuras, Final- mente, se forma el eonducto toricico a partir de Ia anastomosis de los conductos toracicos derecho ¢ izquierdo, la parte distal del conducto toricico derecho y la parte craneal del conducto toricico izquierdo. El conducto linfatico derecho se de- sarrolla a partir de Ja parte craneal del conducto toricico derecho. RESOLUCION DE PROBLEMAS WE Una ecografia prenatal de una mujer de 35 aiios de edad que se encuentra en la doceava semana de gestacién proporciona una imagen anormal del co- raz6n fetal. En Ingae de la imagen en enatro cimaras gue proporciona la tfpica cruz, falta una parte si- tuada justo por debajo de la cruz. Qué estructuras forman esta cruz? Qué es probable que padezca Un nifio nace con graves defectos craneofacia- les y con transposicin de los grandes vasos. Qué poblacién de células puede haber intervenido en ambas alteraciones? sQué tipo de sustancia ha pro- ducido este efecto? {Qué tipo de tejido es imprescindible para que el coraz6a se divida en cuatro camaras y el infun- dibulo se divida en los conduetos pulmonar y aér- rico? HB Un paciente se queja de dificuliades para deglu~ tir, Qné alteraciOn o alteraciones vasculares pueden producir este sintoma? :Cudl es el origen embrio- légico del mismo?CAPITULO FORMACION DE LAS YEMAS PULMONARES Cuando el embrién tiene aproximadamente 4 se- ‘manas de vida, en Ja pared ventral del intestino an- terior aparece un diverticulo respiratorio (yema pulmonar) en forma de excrecencia (fig. 13-14), El aspecto y la localizacién de esta yema pulmonar dependen del aumento de dcido retinoico (AR) producido por el mesodermo adyacente, Este in- cremento de] AR anmenta el factor de transcrip- cién TBX4 que se expresa en el endodermo del cubo intestinal, en el lugar del diverticulo respira~ worio. TBX4 induce la formacién de la yea, la continuacién del execimiento y la diferenciacién de los pulmones. Por esta razén, cl epitelio del revestimiento interno de la laringe, la teiquea y Jos bronquios, asi como el de los pulmones, es de origen endodérmico en su totalidad. Los com- ponentes de los tejidos cartilaginoso, muscular y conjuntivo de la triquea y los pulmones derivan del mesodermo visceral que rodea el intestino anterior. Al principio, la yema pulmonar se comunica con el intestino anterior (fig. 13-1B). Sin embar- Diverticulo respiratorio Estemago Garaaon Yema hepatica Conducto Duodeno vitelin nen Intestino Alantoides media Membrana_ Intestino cloacal posterior Figura 13-1. go, cuando el diverticulo se expande caudalmente, dos crestis longitudinales, llamadas crestas tra- queoesofigicas, Ia separan del intestino anterior (fig. 13-24). Por consiguiente, cuando estas crestas se fusionan para formar el tabique traqueoesofi- gico, el intestino anterior queda dividido en una porcién dorsal, cl es6fago, y tina porcién vencral, la tréquea y las yemas pulmonares (fig. 13-2B, C). El primordio respiratorio sigue comunicado con la faringe a través del orificio laringeo (fig. 13-219) LARINGE El sevestimiento interno de la Jaringe se origina a partir del endodermo, pero los cartilages y los mis culos se crean a partir del mesénquima de los arcos faringeos cuarto y sexto. La ripida proliferacién de este mesénquima hace que el aspecto del orifico laringeo cambie y deje de ser una hendidura sagi- tal para convertirse en uma abertura en forma de T (Gg. 13-44), Mis tarde, cuando el mesénquima de Jos dos arcos citados se transforma en los cartilagos tiroides, cricoides y aritenoides, ya es posible reconocer Ja caracteristica forma adulta del orifico Iaringeo (fig. 13-4B). Aberturas de las bolsas faringeas Unidn de la ‘membrana: bucolaringea Diverticulo respiratorio: B Orificio laringotraqueel Embridn de aproximadamente 25 dias de gestacién que muestra la relacién del diverticulo respiratorio con el corazén, el estémago y el higado, B. Seccién sagital a través del extremo cefdlico de un embrién de 5 semanas que muestra las aberturas de las bolsas faringeas y el orifcio laringotraqueal. 201202 Parte | Embriologia basada en aparatos y sistemas Cresta Intestino Protuberancia tee anterior Es6fago Tuberculo impar ingual lateral Traquea ‘Agujeto ciego Protuberencia Diverticulo Yemas epigistica respiratorio. pulmonares ¥ ontcio Protuberancias taringeo Taringeas Figura 13-2. A-C.Fases sucesivas en el desarrollo del diverticulo respiratorio en las que pueden verse las crestas tra- queoesofégleas y la formacién del tabique traquecesoffgico, lo que divide el intestino anterior en el eséfegoylatréquea con las yemas pulmonares. D. Porcién ventral de la faringe vista desde arriba en la que pueden apreciarse el oriicio Iaringeo y las protuberancias que lo rodean. lei relate Lee se ee a otras anomal a a cieg n 5 ior dos los defectos cardiaco: i Parte proximal z a Heqiee ciega del esdfago : © Bifurcacion: Fletula Gusomicaniin 2 traqueoesotagica lel eséfago & u re con la traquea Bronquios: Parte distal { del esdlago = A B c D f E uk S "Figura 13-3. Distintos pes de atresia esoféaica y fistulas taqueoesofigicas. A. En la alteracion mas frecuente 90% de los casos), scent nea toe iganey ciega yel teat peep ctnae faCapitulo 13 | Aparato respiratorio 203 ‘Aproximadamente en el momento en que se forman estos cartilagos, el epitelio de la laringe tam- bién prolifera ripidamente y cierra su luz de forma transitoria. Posteriormente, la vacuolizaci6n y la re- canalizacién producen wm par de nichos laterales,los ventriculos laringeos. Estos nichos estin delimi- tados por unos pliegues de tejido que se diferencian cn has cuerdas vocales verdaderas y falsas. Como la musculatura de la laringe deriva del mesénquima de los arcos faringeos cuarto y sexto, todos los miisculos laringeos estin inervados por ra- mas del nervio craneal X o nervio vago. El nervio laringeo superior inerva los derivados del cuarto arco firingeo, y el nervio laringeo recurrente inerva los derivados del sexto arco faringeo. (Para mis detalles sobre los cartilagos laringeos v. cap. 16, pag, 267) TRAQUEA, BRONQUIOS Y PULMONES Mientras se va separando del intestino anterior, ls yema pulmonar forma la triquea y dos bolsas la~ terales, las yemas bronquiales (fig. 13-28,C). AL jniclarse la quinta semana, cada una de estas yemas se agranda para formar los bronguios principales derecho € izquierdo. Después, el derecho forma tres bronquis secundarios, mientras que el izquier- do forma dos (fg. 13-5.4), lo que prefigura los tres Jobulos del lado derecho y los dos 6bulos del lado izquierdo (fig. 13-5B,C). Protuberancia lingual ‘Aguiero ciego Protuberancia epigltica Protuberancias aritencides Protuberancias Con el posterior crecimiento en direccién caudal y lateral, las yemnas pelmonares se expanden dentro de la cavidad del cuerpo (fig. 13-6). Los espacios para los pulmones, los canales pericardioperi- toneales, son estrechos. Se disponen a ambos lacos del intestino anterior y las yemas pulmonares en expansion los van llenando gradualmente. Al final, los pliegues pleuroperitoneales y pleuropericardia- les separan Los canales pericardiopericoneales de las cavidades peritoneal y pericdrdica, respectivamente, y los espacios restantes forman las cavidades pleu- rales primitivas (v. cap. 11). El mesodermo, que cubre la parte externa del pulm6n, se transforma en | pleura visceral. La capa de mesodermo soma co, que cubre la pared de] cuerpo por la parte inter- nna, se convierte en la pleura parietal (fig. 13-64) El espacio entre a plenza parietal y la visceral es la cavidad pleural (fig. 13-7). A medida que ef desarrollo prosigue, los bron- quios secundarios se dividen de manera dicotmica Tepetidas veces y forman 1) bronquios terciarios (segmentales) cn el pulmén derecho y 8 en el iz- quierdo, de tal manera que se erean los segmentos broncopulmonares del pulmén adulto. Hacia el final del sexto mes se han formado aproximada- mente 17 generaciones 0 subdivisiones. Sin embar- go,antes de que el érbol bronguial alcance su forma definitiva, durante Ia vida posnatal se producen seis divisiones adicionales. La ramificacién esti regulada por interacciones epitcliomesenquimarosas Cuerpo de la lengua Epigiotis aritenoides ‘Orificio laringeo Figura 13-4, Orifcio laringeo y prominencias que lo rodean en fases sucesivas del desarrollo. A. 6 semanas. B. 12 se-204 —_Partelll|Embriologia basada en aparatos y sisternas Bronquio Lébulo izquierd9 oi perior derecho A Yornas i pulmonares Lobulo medio LLobulo superior izquiordo Izquierdo Figura 13-5. Fases del desarrollo de la traquea ylos puimones, A. § semanas. B.6semanas. €.8 semanas. Faringe Yerna pulmonar Pleura parietal Pliegue Yema pulmonar pleuropericardial Pleura | @ Canal visceral ercardioperitoneal Nervio frénico ‘Vena cardinal comin A Peritoneo visceral B ‘Corazon Figura 13-6, Expansién de las yeas pulmonares dentro de los canales pericardioperitoneales. En esta etapa los ca- rales se comunican con las cavidades pericérdica y peritoneal. A. Vista ventral de las yemas pulmonares. B. Seccién transversal de las yemas pulmonares que muestra los pliegues pleuropericardiates que dividiran la porcién toraci cavidad corporal en las cavidades pleural y pericérdica. ‘Traquea Cavidad pleural Pleura parietal Figura 13-7. Una vez los canales pericardioperitoneales se han separado de las cavidades pericardice y peritoneal, respectivamente, los pulmones se expanden dentro de las cavidedes pleurales. Obsérvense la pleura visceral la pleure parietal y la cavidad pleural definitiva, La pleura visceral se extiende entre los ldbulos de los pulmones.Periodo de saco termi osaculan “Periodo alveolar entre el endodermo de las yemas pulmonares y el mesodermo visceral 0 explicnico que las rodea. Las moléculas sefial que actian en el proceso de rami- ficacién, que se emiten desde el mesodermo, perte- necen a la familia del factor de crecimiento de los fibroblastos. Mientras tienen lugar todas estas nuevas subdivisiones y se desarrolla el rbol bronquial, los pulmones adquieren una posicién mas caudal, de tal manera que en el momento del nacimiento la bifur- cacién de la traquea se opone a las cuatro vértebras toricicas MADURACION DE LOS PULMONES: (TABLA 13-1) Hasta el séptimo mes de vida prenatal. los bronquio- Jos se dividen sin interrupcién en canales cada vez mis numerosos y pequetios (periodo canalicular) (fig. 13-84) y el suministro vascular aumenta de manera constante. La respiracién es posible cuando Capitule 13| Aparato respiratorio 205 aie care aan entre tres y sels conductos _alveolares. algunas de las células cibicas de los bronquiolos respiratorios sc convierten en células delgadas y planas (fig. 13-88). Estas eélulas se hallan intima- mente asociadas 2 numerosos capilares sanguineos y linfiticos, y los espacios que las rodean se conocen como sacos terminales 0 alvéolos primitivos. En el séptimo mes, el mimero de capilares es snfi- cicnte para garantizar un intercambio de gases ade~ cuado, por lo que un nifio prematuro es capaz de sobrevivit. Durante los 2 dltimos meses de vida prenatal y durante varios afios después, el ndmero de sacos ter- minales aumenta de forma regular. Ademis, las cé- Iulas que revisten los sacos, canocidas como células epiteliales alveolares de tipo I, se vuelven mis delgadas, de manera que los capilares circundantes protruyen denito de los sacos alveolares (fig. 13-9) Ese contacto fntimo enie las células epiteliales y las céhalas endotekales construye le barrera alveolo- capilar. Los alvéolos maduros no estin presentes Capilares Epitelio sanguineos pavimenioso Brace delgado Célula endotolial respiratorio. scone faa saan capilar sanguineo Epitelio ciibico. Bronquiolo terminal A Figura 13-8, Epitetio cubico Desarrollo histoldgico y funcional del pulmén. A. El periodo canalicular va de la semana 16 a la 26. Ob- sérvense las células ctibicas que revisten los bronquiolos respiratorios. B, El periodo sacular o de saco terminal se inicia al final del sexto mes de vida prenatal o a principios de! séptimo, Las células cubicas se hacen muy delgadasy estan inti ‘mamente asociadas con el endotelio de los capilares sanguineos y linfaticos 0 bien forman los sacos terminales (alvéolos primitives).206 —_—Parte Il Embriologia basada en aparatos y sistemas Epitelio pavimentoso f) Pelgado * Capileres linfaticos Alvéalos maduros, Broneuioios torminales Figura 13-9. Tejido pulmonar de un recién nacido. Ob- sérvense las células epiteliales pavimentosas delgadas ‘conocidas también como células epiteliales alveola- ss de tipo I) y los cepilares circundantes que protruyen dentro de los alvéolos maduros. antes del nacimiento. Ademis de las células endote~ liales y las céhules epiteliales alveolares, hacia el fi- nal del sexto mes se desirrollan otro tipo de células Estas células, conocidas como eétulas epiteliales alveolares de tipo TI, producen strfactante, un liguido rico en fosfolipidos capaz de disminuir la censidn superficial en la interfase alvéolo-aire Antes del nacimiento, los pulmones estin llenos de un liquido que contiene una elevada concentra- cién de cloruro, pocas proceinas, algo de moco de las glindulas bronquiales y surfactante de las eélulas cpiteliales alveolares (de tipo II). La cantidad de sur factante que hay en este liguido se va incremen~ tando, especialmente durante lay 2 ‘ltimas semanas antes del nacimiento, A medida que la concentracion de surfactante aximenta durance la semana 34 de gestacién, algunos de los fosfolipidos entran en el liquido amnidtico y actilan sobre los macrofagos de la cavidad amniéti- cca, Los datos cientificos sugieren que, una vez «acti vados», estos macréfagos migran a través del corion hacia el sitero, donde empiezan a producir proteinas del sistema inmunitario, incluida la interlencina 15 GL-If). La activacién de estas proteinas aumenta 1a produccién de las prostaglandinas que causan las contracciones uterinas. Por lo tanto, esto indicaria que algunas seilales del feto participan en el inicio del parto y el nacimiento. Los movimientos respiratorios fetales se ini- cian antes del nacimiento y provocan la aspiracién de liquid amniético. Estos movimientos son im- portantes para estimular el desarrollo de los pul- mones y acondicionar los miisculos sespiratorios. Cuaade en el nacimiento se inicia la respiracién, los capilares sanguineos y linfiticos reabsorben 1a ma- yor parte del guido pulmonar, mientras que una pequefia parte probablemente se expubsa a través de la triquea y los bronquios durante el parto. Cuando se reabsorbe el liquido de los sacos alveolares, el sur- facrante se deposita cn forma de una delgada capa fosfolipidica sobre las membranas celulares alveola~ res, Cuando el aire entra en los alvéolos durante la primera inspiraci6n, la capa de surfactante evita el Gesarrollo de una interfase aire-agua Gangre} con tuna elevada tension superficial. Sin la capa grasa de surfacrante los alvéolos se colapsarfan durante la es- pitacién (atelectasia). Despnés del nacimiento, los movimientos sespi- ratorios Hevan aire a los pulmones, que se expanden y llenan la cavidad pleural. Aunque, de alguna ma- ner, €] tamaiio de los alyéolos aumenta, el creci- miento de los pulmones después del nacimiento se debe, principalmente,a un incremento en el nfime- 10 de bronguiolos respiratorios y alvéolos. Se esti- ma que en el momento del nacimiento sélo estin presentes la sexta parte del ndimero total de alvéolos del adulto. El resto de alvéolos se forman durante Jos primeros 10 atios de vida posnatal gracias a la formacién continua de nuevos alvéolos primitivos.Capitulo 13 | Aparato respiratorio. 207 RESUMEN El sistema respiratorio es una expansion de 1a pared ventral del intestino anterior. El epi- telio de la laringe, la traquea, los bronquios y los al- ‘véolos se origina en el endodermo. Los camponentes de los tejidos cartilaginoso, muscular y conjuntivo se originan en el mesodermo. En Ia cuarta semana del desarrollo, €l tabique traqueoesofagico separa la triquea del intestino anterior, dividiendo el intesti- no anterior en la yema pulmonar anterior y el es6figo, en la parte posterior. Fl contacto entre am- bas estructuras se mantiene a través de la lacinge, que se forma a partir de tejido de los arcos faringeos cuarto y sexto. La yema pulmonar se desarrolla en dos bronquios principales: cl derecho forma tres bronguios secundarios y tres lébulos: el izquiesdo forma dos bronquios secundarios y dos lébulos. Si el tabique traqueoesofigico no divide del todo el in- testino anterior, se producen atresias esofigicas y fistulas traqueoesofigicas (fig. 13-3). Despnés de una fase seudoglandular (semanas 5a 16) y una fase canalicular (semanas 16 a 26), las células de Los bronquiolos revestidos de un epi- telio cébico se tansforman en unas células planas delgadas, llamadas células epiteliales alveolares de tipo T, que estin intimamente asociadas con Jos capilares sanguincos y linfiticos. En el séptimo ‘mes, el intercambio de gases entre la sangre y el aire ya se puede realizar en los alvéolos primitivos. ‘Antes del nacimiento, los pulmones estin lenos de un liquido que contiene pocas proteinas, algo de moco y surfactante, este diltimo producido por las células epiteliales alveolares de tipo IT. Fl sur- factante forma una proteccién fosfolipidica sobre las membranas alveolares. Al iniciarse la respiraci6n, el liquido pulmonar se reabsorbe, excepto la pro~ teccién de surfactante, que evita que los alvéclos se colapsen durante ls espiracién ya que reducen 1h tension superficial en ta interfase entre el aire y los capilares singuineos. La ausencia de surfactante, © una cantidad insuficiente del mismo, en el bebé prematuro causa el sindrome de dificultad res- piratoria (SDR) dedido al colapso de los alvso- los primitivos (enfermedad de las membranas hialinas). El crecimiento de los pulmones después del na- cimiento se debe, principalmente, al aumento del niimero de bronquiolos respiratorios y alvéolos, y no a un incremento del tamafio de los alvéolos. Durante los 10 primeros afios de vida posnatal se forman nuevos alvéolos. RESOLUCION DE PROBLEMAS HI Una ecografia prenatal revela polihidramnios y, en el nacimiento, el nifio tiene demasiado guido en la boca. ¢Qué tipo de anomalia congénita puc- de estar presente? :Cudl es su origen embrionario? Examinaria cuidadosamente al nifio en busca de otros defectos congénitos? {Por qué? BT Un nifio nacido a los 6 meses de gestacion tiene problemas para respirar. ¢Cual es €] motivo?DIVISIONES DEL TUBO INTESTINAL El plegamiento cefalocaudal y lateral del embrién hace que una porcién de la cavidad del saco vitelino revestida de endodermo se incorpore al embrién, part formar cl intestino primitive. Otras dos porciones de la cavidad revestida de endodermo, el saco vitelino y el alantoides, permanecen fuera del embrién (fig. 14-14-D). En las partes cefilica y caudal del embrién, el intestino primitive forma un tubo con cl extreme ciego, el intestino anterior y el intestino poste- Cavidad amniotica Pediculo Endodermo Ectaderma céivlas angiogénicas Membrana ‘Membrana cloacal bucofaringea Tubo cardiaco Intestino anterior e fjacion ‘Alantoides Cavidad pericardica Restos de la mombrana bucofaringoa rior, respectivamente. La parte central, el intestino, medio, queda temporalmente conectada al saco vi~ tclino a través del conducto vitelino o pediculo del saco vitelino (fig. 14-1). EI desarrollo del intestino primitive y de sus de~ Fivados generalmente se describe en cuatro seccio~ nes: 1) El intestino faringeo o faringe se extiende desde la membrana bucofaringea hasta el diverticu lo respiratorio y forma parte del intestino anterior: Esta seccidn es especialmente importante para cl desarrollo de la cabeza y el cuello; en el capitulo 16 se exponen mis detalles sobre este tema, 2) El resto Intestino Tudo ccardiaco vitelino. Figura 14-1. Secclones sagitales de embriones en diversas fases de! desarrollo que demuestran el efecto que tiene el plegamiento cefalocaudal y lateral sobre la posicién de la cavidad revestida de endodermo. Obsérvese la formacién del intestino anterior, el intestino medio y el intestino posterior. A. Embri brién con 14 somitas. D. Al final del primer mes. presomita, B. Embridn con 7 somitas. C.Em- 209210 Parte I | Embriologia basada en aparatos y sistemas del intestino anterior se dispone caudalmente re pecto del tubo faringeo y se extiende hasta la evagi- nacién del bigado. 3) El intestino medio se inicia ‘en posicién caudal respecto de la yerna hepstica y se extiende hasta el punto de unién de las dos terceras partes derechs del colon transverso con Ja teroera parte izquierda del mismo en el adulto. 4) E] intes- tino posterior se extiende desde la cercera parte iaquierda del colon transverso hasta la membrana cloacal (fig. 14-1). El endodermo forma el reves- timiento epitelial del tubo digestivo y origina las células especiticas (cl parénquima) de las glandulas, como los hepatocitos y las células exoerinas y endo- crinas del pancreas. Bi estroma (tejide conjuntivo) de las glindulas deriva del mesodermo visceral. El mvisculo, el tefido conjuntivo y los componentes peritoneales de la pared del intestino también dei van del mesodermo visceral. Intestino faringeo Esotago Estomago Pancreas REGULACION MOLECULAR DEL DESARROLLO DEL TUBO INTESTINAL La especificacién regional del tubo intestinal en dis tintos componentes se realiza en el mismo momento cen que los pliegues laterales del cuerpo acezcan los dos lados def unbo (figs. 14-2 y 14-3). Esta especifi- cacién la inician los factores de transeripcion que se expresan cn las distintas regiones del tubo intestinal ‘Asi, SOX2 scspecificar el esdfago y el estémago; PDX1, el duodeno; CDXG, el intestino delgado, CDXA, el intestino grueso y el recto (fig. 14-24), Esa estructuracién inicial se estabiliza gracias a las interacciones reciprocas entre el endodermo y el mesodermo visceral adyacente al tubo intestinal (fig. 14-2B-D). Esta interaccién epiteliome- senquimatosa se inicia con la expresion de sonic hedgehog (SHH) en el tubo intestinal. La expresion Intestino anterior, Intestino posterior Figura 14-2. Diagrama que muestra la regulacién molecular del desarrollo del intestino. A. Diagrama en cédigo de colores que Indica los genes responsables del inicio de la especificacién regional del intestino en eséfago, estomago, duodeno, etc. B, D. Dibujos que muestran un ejemplo del establecimiento de las especificacién en las regiones del Intestino medio y el intestino posterior. La estabilizaciOn se efectila mediante interacciones epiteliomesenquimatosas entre el endodetmo intestinal y el mesodermo visceral (esplécnico} circundante. Las células del endodermo inician el proceso de estabilizacién secretando sonic hedgehog (SHH), que determina una expresién interna de los genes HOX en el mesodermo. Esta interaccion provoca una cascada genética que regullala especificacién de cada regién intestinal, estos diagramas muestran la especificacién para las regiones del intestino delgado y el intestino grueso.Capitulo 14| Aparato digestivo 211 Cavidad amnictica Mesodermo parietal Mosodermo Conexién entre ae Mesonterio visceral el intestino set Intestine dorsal ‘Saco intraembrionaria yeel saco vitelino A vitetino a s Figura 14-3. Secciones transversales de embriones en distintas etapas del desarrollo. A. La cavicad intraembrionara, delimited por la capa visceral y a capa somatica del mesodermo de la placa lateral, comunica con la cavidad extraem= brionaria, B. La cavidad intraembrionaria ha perdido su amplia conexién conta cavidad extraembrionaria. C.Alfinal de la cuarta semana, las capas de mesodermo visceral se fusionan ena linea media y forman una membrana de doble capa (mesenterio dorsal) entre as mitades derecha e lzqulerda de la cavidad corporal. Ei mesenterlo ventral sélo existe en la regién del tabique transverso (no representado). de SHH induce unos factores del mesodermo que determinan el tipo de estructura que se forma a partir del tubo intestinal, entre ellas, el estémago, el duodeno, el intestino delgado, etc. Por ejemplo, cen la regién del limite caudal del intestino medio y ‘en todo el intestino posterior, la expresién de SHH establece una expresion interna de los genes HOX en el mesodermo (fig. 14-2D). Una vez especifica- do el mesodermo, se dan instrucciones para que el endodermo forme los distincos componentes de las segiones del intestino medio y el intestino posterior, incluida una parte del intestino delgado, cl ciego, el colon y la cloaca (fig. 14-2). Arteria umbilical MESENTERIOS Algunas partes del tubo intestinal y sus derivados quedan suspendidas de las paredes dorsal y ventral del cuerpo mediante los mesenterios, que son ca- pas dobles de peritoneo que rodean un érgano y lo concetan con le pared del cuerpo. Estos Organos se denominan intraperitoneales, mientras que los Organos que descansan sobre la pared posterior del cuerpo y s6lo tienen cubierta por peritoneo su su- perficie anterior (p. ¢j., los riflones) se consideran retroperitoneales. Los ligamentos peritoneales son capas dobles de peritoneo (mesenterios) que Mesogastrio dorsal Artria caliaca Mesoduodeno dorsal Artoria mesentérica superior Mesenterio propiamente dicho Figura 14-4, Mesenterios dorsal y ventral primitivos. El higado est conectado a la pared abdominal ventral y al est6- ‘mago mediante el ligamento falciforme y el omento menar, respectivamente. La arteria mesentérica superior atraviesa ‘el mesenteria propiamente dicho y continia hacia el saco vitelino en forma de arteria vitelina,22 Intestin sot Estomodeo < Higado Estomago Vesicula bliar Pancreas Conducto vitelino Alentoldes Intestino posterior Figura 14-5. Embriones en las semanas cuarta (A) y qui Diverticulo traqueobronquial ‘Asa intestinal primitiva Parte il Embriologia basada en aparatos y sistemas Bolsas taringeas 0 faringeo Es6fago Protuberancia cardiaca Vesicula billar Membrana cloacal inta (B) del desarrollo que muestran la formacién del tubo gas- trointestinal y les distintes derivados originadlos a partir de la capa germinal endodérmica. pasan de un Oxgano a otro © de un érgano ala pa- red del cuerpo, Los mesenterios y los ligamentos proporcionan 2 los vasos sanguineos, los nervios y los wasos linfiticos wias de ida y vuelta a las visceras abdominales (figs. 14-3 y 14-4), ‘Al principio, el intestino anterior, el intestine me~ dio y el intestino posterior estin en amplio contacto con el meséncuima de la pared abdominal posterior (Gg. 14-3). Hacia la quinta semana, sin embargo, el puente de tefido conjuntive se ha estrechado y ka parte caudal del intestino anterior, cl intestino medio yy la mayor parte del intestino posterior quedan sus- pendidas de la pared abdominal por el mesenterio dorsal (figs. [4-3C y 14-4), que se extiende desde el exiremo inferior del es6fao hasta la regidn cloacal del intestino posterior. En la region del estémago Intestino anterior Diverticulo respiratorio A forma el mesogastrio dorsal u omento mayor; en la region del duodeno forma el mesoduodeno dorsal, y en la region del colon forma el mesocolon dorsal. El mesenterio dorsal de las asas yeyunal & ileal establece el mesenterio propiamente dicho El mesenterio ventral, que solo existe on la region de la parte terminal del es6fago, cl estdmago y la parte superior del duodeno (fig. 14-4), deriva del tabique transverso. Cuando el higado crece dentro det mesénquima del tabique transverso, el mesemterio ventral queda dividido en el omento menor (1), que s¢ extiende desde la porcién infe- ior del esdfago, el estémago y la porcidn superior del duodeno hasta el higado, y cl ligamento fal- ciforme (2), que se extiende desde el higado a la pared ventral del cuerpo (fig, 14-4). Tabique traquecesofagico Faringe Traquea Yoras ulmonares Eséfago B c Figura 14-6. Fases sucesivas del desarrollo del diverticulo respiratorio y el es6fago por division del intestine ante- riot, A. Al final ce la tercera semana (vista lateral). B, C. Durante la cuarta semana (vista ventral)INTESTINO ANTERIOR Eséfago Cuando el embrién tiene aproximadamente + sema- nas de vida, aparece cl diverticulo respiratorio (yema pulmonar) en la pared ventral del intestino anterior, en el Krite con el intestino faringco (fig. 145). De forma gradual, cl tabique tra~ queoesofiigico separa este diverticulo de la parte dorsal del intestino anterior (fig. 14-6). De esta ma Capitulo 14 |Aparatodigestiva 218 nera, el intestino anterior queda dividido en una porcién ventral, el primordio respiratorio, y una porcién dorsal, el es6fago (v. cap. 13). Al principio, el esdfago es corto (fig. 14-54), pero cuando los pulmones y el corazén descienden, se alarga ripidamente (fig. 14-5B). La capa muscu- Jar, que esti formada por cl mesénquima espkicnico | cireundante, tiene sus dos tesceras partes 0 vis superiores estriadas ¢ inervadas por el nervio vago, mientras que su tercio inferior es liso y esti inerva~ do por el plexo visceral Cee Anomalfas esofagicas Las atresias esofagicas y las fistulas traqueoeso- fagieas son causadas bien por una desviacion pos- terior espontanea del tabique traqueoesofagico, bien por algun factor mecanico que empuja la pared dorsal del intestine hacia la parte anterior. En su for- ‘ma mas comin, a parte proximal del es6fago termi- na en un saco ciego, mientras quella parte distal esta -conectada a la traquea mediante un conducto estre- ~ cho Justo por encima de Ia bifurcacién (fig. 14-74). {L05 otros tipos de anomalias en esta region son mu- cho menos frecuentes (fig, 14-78-6) (v.cap. 13). Parte proximal ‘ciega del eséiago Traquea Biturcacion—_ Fistula : ‘raqueoesotégice a eee Parte distal A del esofago B z La atresia del es6fago impide que el liquide am- niético pase al tracto intestinal como [o haria:nor- maimente, lo que hace que se acumiule en exceso en’ el saco amnistico (polihidramnios). Ademas de las atresias, a luz del eséfago puede estrecharse y pro- ducir estenosis esofagica, generalmente en el ter- io inferior, Las estenosis pueden ser debidas a una recanalizacion Incompleta y a defectos o accidentes vasculares que comprometen el flujo sangutineo. A veces, el es6fago no logra alargarse suficientemente yeelestémago es estirade hacia arriba, de manera que atraviesa el diafragma y entra dentro del hiato esofa- ¢gico. El resultado es una hernia de hiato congénita, ‘Comunicacion del esbiage con la fraquea i Figura 14-7. Distintostipos de atresia wsofagicay (atu traqueoesofagica ordenadas segin su frecuencia de apa- Felon. A, 90%) B, 4%; C, 496: D, 196; 19%:ae 214 Parte | Embriologia basada en aparatosyy sistemas Eje de rotacion longitudinal a Curvatura, menor} Estémago Duodeno Curvetura mayor A B c " Eje anteroposterior. \' Curvatural Piloro mayor Curvatura menor, ty Curvatura mayor E Figura 14-8. A-C.Rotaclén del estémago alrededor de su eje longitudinal visto desde la parte anterior. D, E. Rotacién del estomago alrededor del eje anteroposterior. Obsérvese el cambio de posicién del piloroy del cardias. Estémago E] estémago aparece como una dilatacién fusiforme del intestino anterior en la cuarta semana del desa- oollo (fig. 14-8). Durante las semanas siguientes, su aspecto y su posicién cambian considerablemente debido a la distinta velocidad de crecimiento de las diversas regiones de su pared y a los cambios de po~ Mesogastrio dorsal sicién de los érganos circundantes. Los cambios de posicién del estémago se explican mis ficilmente si se asume que este Grgano rota alrededor de un eje longitudinal y un eje anteroposterior (fig. 14-8). Fl estOmago rota 90° alrededor de su eje longi- tudinal en el sentido de las agujas del relo}, Esto hace que su lado izquierdo mire hacia la parte anterior y, su lado derecho, hacia la posterior (fig. 14-84-C), Figura 14-9. A, Seccién transversal de un embrion de 4 semanas que muestra las hendiduras intercalulares que apa: recen en el mesogastrio dorsal, B, C. Las hendiduras se han fusionado y detras del estémago se forma la bolsa omental ‘como una extensidn del lado derecho de la cavidad intraembrionaria.Capitulo 14 | Aparatodigestivo 215 Omento ‘menor Ligamento ‘esplenorrenal o lienomenal Ligamento falciforme Bolsa ST Vena Ligamento omental ti : igamento A umbilical falciforme gastroesplénico © gastrolienal Figura 14-10. A. Posicién del bazo, e| estémago y el pancreas al final de la quinta semana, Obsérvese que el bazo y el pancreas se disponen en el mesogastrio dorsal. B. Posiciin del bazo y el estémago en la undécima semana. Obsérvese la formacién de la bolsa omental o saco peritoneal menor, Por tanto, el nervio vago izquierdo, que al principio inerva el lado izquierdo del estémago, ahora inec- va la pared anterior. De manera parecida, el nervio derecho inerva la pared posterior. Durante esta rota Gi6n, la pared posterior original del estémago crece mis ripidamente que la poreidén anterior, lo que ge- nera las curvaturas menor v mayor (fig. 14-8C). Inicialmente, Jos extremos cefilico y caudal del estémago se disponen en la linea media, pero al proseguir el crecimiento, ¢l estémago rota alre~ dedor de un ¢je anteroposterior, de manera que la parte caudal o pilibrica se desplaza hacia la derecha y hacia arriba, y la porcién cefilica 0 cardiaca se desplaza hacia Ia izquierda y un poco hacia abajo (fig. 14-8D,E). As, el estsmago asume la posicién Bazo Bolsa omental Estomago \.. Glandula suprarrenal _> Mesogastrio dorsal final, con el eje orientado desde la parte superior izquierda hacia la parte inferior derecha, Dado que el estémago esti unide a la pared dorsal del cuerpo mediante el mesogastrio dor- sal y a la pared ventral mediante el mesogastrio ventral (figs. 14-4 y 14-9), su rotacién y su ere- cimiento desproporcionado alteran la posicién de estos mesenterios, La rotacién alrededor del eje longitudinal tia del mesogastrio dorsal hacia Ja izquierda, lo que origina un espacio detris del est6mago llamado bolsa omental (transcavi- dad de los epiplones © saco peritoneal menor) (figs. 14-9 y 14-10). Asimismo, esta rotacién tira del mesogastrio ventral hacia la derecha, Cuando este proceso continda durante la quinta semana del Pancreas: Ligamento esplenorrenal Higado ” ‘Omento menor —_Peritoneo parietal al Ligamento ela pared Ligamento faleiforme del cuerpo gastroesplenico B fa 14-11. Secciones transversales de la regién del estomago, el higade y el bazo que muestran la formacién del ‘aco peritoneal menor, [a rotacién del estémago y la posicién del bazo, y la cola del pancreas entre las dos hojas del mesogastrio dorsal. Al proseguir el desarrollo, el pancreas asume una posiciOn retroperitoneal.216 Parte Il| Embriologia basada en aparatos y sistemas, Esotago. Mesogastio| ‘dorsal Curvatura mayor Duoceno del esiomage Bolsa ‘omental Mesoduodeno Pa ‘Omento mayor Colon ascendente Mesocolon \ Colon Mesenterio ee: propiamente Apéncloe Gicho Colon A B sigmoide Figura 14-12. izquierdo del estomago, donde forma parte del I mayor del estémaga, en frente del colon transverso. desarrollo, aparece el primordio del bazo en for- ma de una proliferacién mesodérmica entre las dos hojas del mesogastrio dorsal (figs. 14-10 y 14-11) La rotacién continuada del estémago hace que el mesogastrio dorsal se alargue y su porcién situada entre el bazo y la linea media dorsal se desplace hacia la izquierda y se fasione con el peritonco de la pared posterior del abdomen (figs. 14-10 y 14-11). La hoja posterior del mesogastsio dorsal y el peritoneo situada a lo larga de esta linea de fasion degeneran. Entonces el bazo, que sigue en posicién intraperitoneal, queda conectado a la pa~ Estomago. Bolsa omental ‘Omento mayors A A. Derivados del mesenterio dorsal af final del tercer mes. de la bolsa omental. B. E| omento mayor cuelga de la curvatura ~Poritoneo de la pared abdominal posterior Pancreas Duodeno Moesenterio del colon transverso Omento mayor EI mesogastrio dorsal sobresale en e! lado red del cuerpo, en la regién del rifién izquierdo, por cl ligamento esplenorrenal o lienorrenal y al estmago, mediante el ligamento gastroes- plénico o gastrolienal (figs. 14-10 y 14-11). El alargamiento del mesogustrio dorsal y su fusiGn con la pared posterior del cuerpo también dever- minan la posicién final del pancreas. Al principio, este Srgano crece dencro del mesoduodeno dorsal pero, af final, su cola se acaba extendiendo dentro del mesogastrio dorsal (fig. 14-104). Como esta porcién del mesogastrio dorsal se fasiona con Ja pared dorsal del cuerpo, la cola del pancreas des- Bolsa omental ‘Asa del intestine deigaco Figura 14-13. A. Seccién sagital que muestra la relaciOn entre el omento mayor, el estémago, el colon transverso y las sas del intestino delgado a los 4 meses. El pancreas y el duodeno ya han adquirido una posicion retroperitoneal. B. Sec- cién parecida a la del dibujo A en el recién nacido. Las hojas del omento mayor se han fusionado entre ellas y con el _mesocolon transverso. El mesocolon transverso cubre el duodeno, que se fusiona con la pared posterior de cuerpo para asumir una posicion retroperitoneal.Divertieulo respiratorio Estomago ‘Yema hepatica Duodeno Intestino medio ff A 'Membrana cloacal Intestino posterior Capitulo 14 | Aparato digestivo 217 Laringe Esétago Tabique ~ : Estomago pace . Duodeno Higado Asa intestinal primar Cloaca B Figura 14-14, A. Embrién de 3 mm (~25 dias) que muestra el tubo gastrointestinal primitive y la formacisn dela yerna hepatica. Esta yema se forma a partir del endodermo que reviste el intestino anterior. B. Embrién de 5 mm (~ 32 dias) Los corcones hepaticos epiteliales penetran en el mesénquima del tabique transverso. cansa sobre esta regi6n (fig: 14-11). Una vez la hoja posterior del mesogastrio dorsal y el peritoneo de la pared posterior del cuerpo han degenerado a lo largo de Is Iinea de fusidn, la cola del pancreas queda cubierta por el peritoneo sélo en su parte anterior y, por consiguiente, se sitia en una po- sici6n retroperitoneal. (Los organos que, como el pancreas, originariamente estin cubiertos por el peritaneo y después sv fusionan con a pared pos- terior del cuerpo para pasar a ser retroperitoncales, se dice que son secundariamente retroperito- neales.) Cavided pericardica Tabique transverso — Tiroides Diverticulo traqueobronquial Ligamento Esétago Estémago La rotacién del estémago alrededor de su eje anteroposterior hace que el mesogastrio dorsal so— bresalga hacia abajo (fig. 14-12). Asi, continéa cre ciendo hacia abajo y forma un saco de doble capa que se extiende por encima del colon transverso y has asas del intestino delgado como un delan- tal (fig. 14-134). Este delantal de doble hoja es el omento mayor; mis adelante, sus capas se fasio~ nan y forman una hoja tinica que cuelga de la cur- vatura mayor del estmago (fig. 14-13B). La capa posterior del omento mayor también se filsiona con el mesenterio del colon cransverso (fig. 14-138). Area desnuda ae del higado menor Mesogastrio Diafragma dorsal falcitorme, Vesicula biliar Higado. Pancreas, Condueto Vesioula biliar Vitelino: ‘Alantoides: bisiho posterior A Membrana cloacal Figura 14-15. A. Embrién de 9 mm (~ 36 dias). £1 higado se expande caudalmente dentro de la cavidad abdominal Obsérvese la condensacién del mesénquima en el drea situada entre el higado y la cavidad pericérdica y que prefigura Ia formacién del diafragma a partir de parte del tabique transverso. B. Embridn un poco mas mayor. Obsérvense el l= gamento falciforme, que se extiende entre el higado y la pared abdominal anterior, y el omento menor, que se extiende entre el higado y el intestino anterior (estomago y duodeno}. El higado esta completamente rodeado por peritoneo ‘excepto en el drea de contacto con el diafragma, Esta es el érea desnuda del higado.218 —__Partell| Embriologia basada en aparatos y sistemas Ligamento falciforme, Omento Higaco Costila 7 Vena porta hepatica Agujero epiploico Duodeno Vesicula biliar Receso costodiafragmatico —} Costila 10 Cartilago costal 11 Colon transverso ‘que aparece en uuna abertura atipics del omento mayor ‘Miasculo abdominal fransverso Figura 14-16, Estémago Diafragma ‘Anastomosis antre las arterias gastroepipioicas dorecha ¢ izquierda Omonto mayor, porcion gastrocéiica Elomente menor se extiende desde e| higado hasta la curvatura menor del estomago igamento he- patogastrico) yal duodeno (igamento hepatoduodenal) En este borde libre situado por delante del agujero epipolco {lato de Winslow) se encuentran la arteria hepética, la vena porta y el conducto colédoco (trfada portal. Flomento menor y el ligamento falciforme se forman 2 partir del mesogastrio ventral, que, a su ver, deriva del mesodermo del tabique teansverso. Cuando los cordones hepiticos crecen dentro del tabigue, éste se adelgaza para formar ef peritoneo Gel higado (1); el figamento falciforme (2), que se extiende del ligado a ke pared ventral del cuerpo, y el omento menor (3), que se extiende desde al estémago y el daodeno superior hasta cl higada (figs. 14-14 y 14-15). El borde libre del ligamento falciforme contiene la vena umbilical (fg. 14-104), que después del nacimiento se oblitera y forma el Consideraciones clinicas eet ‘lo en ae feo alata ligamento redondo del higado. El borde libre del omento menor que conecta el duodenio con el higado (ligamento hepatoduodenal) contiene el conducto biliar @ colédoco, la vena porta y la arteria hepitica (triada portal). Este borde libre también. forma el techo del hiato epiploico de Winslow, que es la abertura que conecta la bolsa omental (Sco menor) con el resto de la cavidad peritoneal (aco mayor) (fig. 14-16). Duodeno La parte terminal del intestino anterior y La parte cefilica del intestino medio forman ef duodeno. La unin de estas dos partes se encuentra directamente distal al origen de la yema hepitica (figs. 14-14 y 14-15). Cuando el estGmage rota, el duodeno ad- quiere Ia forma de un asa con el aspecto de C y rom hacia la derecha. Esta rotacin, junto con el creci- miento ripido de la cabeza del pincreas, desplaza el duodeno desde su posicién inicial en Ia linea me- dia hasta el lado derecho de la eavidad abdominal (figs. 14-104 y 14-17), El duodeno y la cabeza del pancreas se comprimen contra la pared dorsal del cuerpo y la superficie derecha del mesoduodeao dorsil se fusiona con el peritoneo adyacente, Pos- teriormente, ambas capas desaparecen y el duode- no y la cabeza del panereas quedan fijados en uma posicién retroperitoneal. De este modo, todo el pancreas adquiere una posicin retroperitoneal. FlCapitulo 14|Aparatadigestivo 219 Pancreas y duodeno ‘en una posicién retroperitoneal Peritoneo| parietal Figura 14-17. Secciones transversales de la regién del duodeno en distintas etapas del desarrollo. Al principio, el duo deno y la cabeza del péncreas se localizen en el plano medio (A), pero més adelante se desplazan hacia la derecha y adquieren une posicién retroperitoneal (B). mesoduodeno dorsal desaparece por completo ex- cepto en la regién del pfloro del estémago, donde una pequeila porcién del duodeno (bulbo duo- denal) retiene su mesenterio y sigue en posiciéa intraperitoneal. Durante el segundo mes, la Iuz del duodeno se oblitera por proliferacién de las células de sus paredes. Sin embargo, poco después se recanaliza (fig, 14-18.4,B). Dado que el intestino anterior es itsigado por la arteria celiaca y cl intestino me- dio cs itrigado por ha arteria mesentérica supe~ rior, el duodeno recibe el suministro de las ramas de ambas arcerias (fig, 14-14). Formacion de una cavidad A B Estado sélido Figura 14-18. Porcién superior del duodeno que mues- tra su estado sélido (A) y la formacién de una cavidad (B) or recanalizacion. Recanalizacién Higado y vesicula biliar El primordio hepitico aparece ala mitad de Ja ter- cera semana como tuna prominencia del epitelio en- dodérmico en el extremo distal del intestino ante- rior (figs. 14-14 y 14-15). Esta prominencia, llamada diverticulo hepatico o yema hepatica, esti for- mada por células en ripida proliferacién que pene- ran en el tabique transverso, es decir, en la placa mesodérmica situada entre la cavidad pericirdica y el pediculo del saco vitelino (figs. 14-14 y 14-15). Mientras las células hepaticas contingan penetrando en este tabique, la conexién entre cl diverticulo he- patico y el intestino anterior (duodeno) se estrecha y forma el conducto colédoco. Este forma una peguelia excrecencia ventral que origina la vesiew= Ia bifiar y el conducto cistico (fig. 14-1 rante etapas del desarrollo posteriones, los cordones hepfticos epiteliales se entremezclan con las venas vitelina y umbilical, que forman los sinusoides he~ piticos. Los cordones hepiticos se diferencian en el parénquima (células hepaticas) y forman el re- vestimiento de los conductos vitelinos. Las eélulas hematopoyéticas, las células de Kupffer y las células del tejido conjuntivo derivan del meso- dermo del eabique transvers. Cuando las células del higado han invadido todo el tabiqne transverso, de manera que el érgano so- bresale caudalmente dentro de la cavidad abdomi- nal, el mesodermo del tabique transvetso que se encuentra entre el higado y el intestino anterior, asi como el que se dispone entre el higado y la pa- red abdominal ventral se vuelven membranosos forman el omento menor y el ligamento falci- forme, respectivamente. Cuando han formudo la conexién peritoneal entre el intestine anterior y la pared abdominal ventral, juntos, se conocen con el nombre de mesenterio ventral (fig. /4-15).220 Parte Il |Embriologia basads en aparatos y sisternas ‘Yema hepatica Vesicula biliar an pancreatica ‘Yemna pancredttica’ dorsal ventral A Figura 14-19, Fasesdel desarrollo del pancreas. A.30dias(~5 mm). Estomago Conducto Conducto Fonatce hopatico, Conducto cistico. Péncreas: dorsal Pancreas BO Uentral 35 dias (~7 mm). Al principio, a yemapancreé- tica ventral se encuentra cerca de la yea hepatica, pero mas tarde se desplaza posteriormente alrededor del duodeno y hactalla yema pancreatica dorsal, E] mesodermo de Ja superficie del higado se diferencia en el peritoneo visceral, excepto en la superficie craneal (fig. 14-15B), En esta regién, el higado permanece en contacto con el resto del ta- bique transverso original. Fsta porcion del tabique transverso, que esté formada por mesodermo denso, formari cl tendén central del diafragma. La super- ficie del higado que esti en contacto con el fistaro diafragmaa nunca queda cubierta por el peritoneo; se rata del érea desnuda del higado (fig. 14-15). En la décima semana del desarrollo, el peso del higado representa aproximadamente el 10% del ‘peso total del cuerpo. Aunque, en parte, esto se pucde atribuir al gran namero de sinusoides, otro factor importante es la fimeién hematopoyéti- ca. Entre las céluilas hepiticas y las paredes de los vvasos se encuentran grandes centros de células en proliferacién que producen ylbulos blancos y gl6- bulos rojos. Esta actividad disminuye gradual mente Conducto colédoco ‘Conducto pancreatic Papila menor: dorsal ‘Condusto Papila mayor Pancresitioo ventral A durante los 2 ilrimos meses de vida intrauterina,y, en el momento del nacimiento, sélo quedan pe- guefios islotes hematopoyéticos. Fn ese momento, al peso del higado sélo representa el 5% del peso corporal total Otra funcién importante del higado se iticia aproximadamente en la duodécima semana, cuando las eélulas hepaticas fabrican bilis. Mientras, como ya se han desarrollado la vesicula biliar y el con- ducto cistico, y este iltimo se ha unido al con- ducto hepitico para formar el conducto colédaco (fig. 14-15), la bilis puede entrar en el tubo gas trointestinal. Esto explica que el contenido de este tubo adquiera un color verde oscuro. Los cambios de posicién del duodeno hacen que la entrada del condueto colédoco se desplace, de forma gradual, desde su posicién anterior inicial hasta una posicin posterior y, por consiguiente, c] conducto colédoco pasa por detrés del duodeno (figs. 14-19 y 14-20). Conducto panereéttico ‘accesorio Conducto ‘Conducto pancreatico ‘colédoco Principal Proceso uncilorme Conducto pancreatico B ventral Figura 14-20. A. Elpancreas durante la sexta semana del desarrollo, La yema pancrestica ventral esté en contacto inti- mo con |a yema pancreatica dorsal. B. Fusién de los conductos pancreatticos. Fl conducto pancreatico principal entra en el duodeno junto can el canducto colédoco, a nivel de la papila mayor. El conducto pancreétice accesorio {cuando esté presente) entra en el duodeno a nivel dela papila menor.REGULACION MOLECULAR DELA INDUCCION HEPATICA ‘Todo el endodermo del intestino anterior tiene la capacidad de expresar genes especiticos del higa- do y diferenciarse en tejido hepitico. Sin embargo, factores producidos por los tejidos circundantes como el ectodermo, el mesodermo no cardiaco y, especialmente, la notocorda inhiben esta expre- sign (fig. 14-22). En la firtura regién hepitica, la accién de estos inhibidores esti bloqueada por los factores de crecimiento de los fibroblastos 2 (FGB-2) que secreta el mesodermo cardiaco y por Is células endoteliales que forman vasos sangui- eos adyacentes al tubo intestinal, en el punto en que aparecen las prominencias de las yemas hepi- istendido Conducto colédoco obliterado Duplicacién de’ lavesicula biliar Capitulo 14 | Aparato digestivo 22 ticas. Por lo tanto, el mesoderm cardiaco, junto con las células endoteliales vasculares contiguas, , las células del campo hepatico se diferencian tanto ajes de cétulas biliares, Proceso que esti regulado, al menos parcialmente, por los factores de transcripcién nucleares de los he~ patocitos (HINF3 y 4). en hepatocitos como en li Conducto e cistico : Conducto colédocoer 222 Partell | Embriologia basada en aparatos y sistemas Intestino anterior, Tubo cardiaco’ ‘Tabique transverso Intestino posterior Endodermo ‘Campo hepatica Mesodermo cardiaco Figura 14-22, Diagramas de las regiones donde se forman el corazén y el higado que ilustran la induccién del desa- rrollo de! h'gado. Todo el endodermo del intestino tiene la capacidad de formar tejido hepatico, pero esta capacidad ‘esta reprimida por los inhibidores secretados por el mesodermo, electadermo y la notocorda circundantes. La secrecién de proteinas morfogenicas seas (BMP) por parte del tabique transverso y la secrecién de factor de crecimiento de los fibroblastos 2 (FGF-2) por el mesodermo cardiaco estimulan el desarrollo hepatico. Las EMP aumentan la competencia del futuro endodermo hepatico para responder al FGF-2. Entonces, el FGF-2 inhibe la actividad de los inhibidores, de manera que especifica el campo hepatico ¢ Inicia el desarrollo del higado. Esta interaccién demuestra que no tocios los procesos Inductivos se deben a la sefalizacién directa de una molécula inductiva, sino que también pueden ocurrir por eliminacién de una sefal represora, PANCREAS _ BI pancreas lo forman dos yemas, una dorsal y otra ventral, que se originan a partir del revestimiento endodérmico det duodeno (fig. 14-19). La yerna pancredtica dorsal se encuentra cn el mesen- terio dorsal, mientras que la yema pancrestica ventral se encuentra cerca del conducto colédo- co (fig. 14-19). Cuando cl duodeno rota hacia la derecha y adopta forma de C, Ja yemna pancredtica ventral se desplaza hacia la parte dorsal, de manera parecida a como lo hace kx entrada del conducto co- Iédoco (fig. 14-19), Finalmente, la yema ventral pasa a sitar justo por debajo y por deteis de la yema dorsal (fig. 14-20). Mis adelante, el parénquima y el sistema de conductos de las yemas pancredticas dorsal y ventral se fusionan (fig, 14-208). La yea ventral forma el proceso © apofisis unciforme y la parte inferior de la cabeza del pancreas, El resto de la glindula deriva de la yema dorsil. La parte dis- tal de La yema pancreitica dorsal y todo el conduc to pancreitico ventral forman el condueto pan credtico principal (o conducto de Wirsung) (ig. 14-20B). La parte proximal del condueto pan- creicico dorsal se oblitera o bien persiste en forma de un pequefio canal conocido como conducto paneredtico accesorio (0 conducto de Santo- rini). Fl conducto pancreitico principal, junto con el conducto colédoco, entra en el duodeno a nivel Ge la papila mayor; la entrada del conducto acce sorio (cuando esta presente) se encuentra a nivel de Ja papila menor. En aproximadamente el 10% de Jos casos, sistema de conductos no logra fusionar- se y persiste el sistema doble original Durante el tercer mes de vida fetal, a partir del tejido pancredtico parenguimatoso se desarrollan los islotes pancredticos (o islotes de Langer- hans), que se esparcen por todo el pancreas. La se~ erecién de insulina se inicia, aproximadamente, en el quinto mes, Las células secretoras de glucagon y las células secretoras de somatostatina cambién se desarrollan a partir de células parenquimatosas. E] mesodermo visceral que rodea las yemas pancredti- cas forma el tejido conjuntivo pancrestico. Regulacin molecular del desarrollo del pancreas El factor de crecimiento de los fibroblastos 2 (PGF-2) y la activina (un miembro de la fa- milia del TGF-f) producides por la norocarda y el endotelio de ls aorta dorsal reprimen la expresin de SHH en el endodermo del intestino destinado a formar la yema pancreatica dorsal. La yema venteal es inducida por el mesodermo visceral. Como re~ sultado, se estimula la expresion del gem de homeose- cuencia 1 duodenopancredtico (PDX). Aunque no se han determinado todos los efectores del desarrollo del pancreas en direccién 3°, parece que la expre- siéu de los genes de homeosecuencia emparejados PAX¢ y PAXG especifican el linaje de las células endocrinas, de manera que las células que expre-Capitulo 14 | Aparato digestivo 223 Cee Ce ele ed -Anomalias pancreaticas “ta yema pancredtica ventral estd_ formada por ‘dos. ‘componentes que normalmente se fusionan y rotan. ‘alrededor del duodeno, de tal manera que van a si- ‘tuarse debajo de la yema pancreética dorsal. Sin em- bargo, a veces, la porcién derecha de la yema ventral migra alo largo de su ruta normal, pero la porcién iz~ ‘quierda migra en la direcci6n opuesta. Cuando esto sucede, el duodeno queds rodeado por teide pan- _ creaitico y $e forma un pénereas anular (fig. 14-23). sta malformacion a veces open Alege lo, obstruye por completo. 5 Se puede encontrar tlle pancreitico acco sorio en cualquier lugar de la region comprendida entre el extremo distal del eséfago y la punta del asa intestinal primaria. Lo mas frecuente es que se _ encuentre en la mucosa del estémago y enel diver. ticulo de Meckel, donde puede mostrar todas las ca~ racteristicas histologicas del verdadero pancreas. Conducto hepatica Vesicula biliar Pancreas ventral Condueto pancresitco’ principal _ Figura 14-23. Pancreas anular. El pancreas ventral de divide y forma un anilio alrededor el duoden _vecesproduce estenosis duodenal, san ambos genes se transfrman en célnlas fb (in= sulina), células 6 (somatostatina) y células (polipéptido pancreatico); en cambio, kas células que sdlo expresan el gen PAX6 se cransforman en células « (glucagén) INTESTINO MEDIO En el embrién de 5 semanas,el intestino medio est suspendido de la pared abdominal dorsal mediante ‘un mesenterio corto y se comunica con el saco vi- telino a través del conducto vitelino conduc- to umbilical (figs. 14-1 y 14-15). En el aduito, el intestine medio empieza en la parte directamente distal respeeto del punto donde el conducto colé- doco entra dentro del duodeno (fig. 14-15) y ter- mina en el punto de unién entre las dos terceras partes proximales del colon transverso y el tercio distal, En toda su longitud, el intestino medio recibe lu irrigacién de la arteria mesentérica superior (fig. 14-24). El desarrollo del intestine medio se caracteriza por [a rapida clongacién del intestino y de su me- senterio, lo que forma el asa intestinal primaria (igs. 14-24 y 14-25). Por su Apice, el asa se canecta con el sico vitelino a través del estrecho conduc- to vitelino (fig. 14-24). La rama cefilica del as se desarrolla y forma la parte distal del duodeno, el ye- Conducto calédoco Estomago Pancreas dorsal loquea yuno y parte del leon. La rama caudal se transforma en la porcién inferior del fleon, el ciego, el apéndice, el colon ascendente ¥ los dos tercios proximales del colon transverso. Hernia fisiolégica BI desarrollo del asa intestinal primaria se caracte- rim por una elongacién ripida, especialmente de Ja rama cefilica. El ripido crecimiento y la expan- sign del higado hacen que la cavidad abdominal so vuelva, de forma tansitoria, demasiado pequeiia para contener todas las asas inntestinales, de manera que éstas entran en Ja cavidad extraembrionaria a través del cordén umbilical durance la sexta sema- na del desarrollo (hernia umbilical fisiolégica) (fig. 14-26) Rotacién del intestino medio Coincidiendo con el crecimiento en longicud, el asa incestinal primaria rota alrededor de un eje formado por la arteria mesentérica superior (fig. 14-25). Obsecvada desde enfrente, esta rotacion es contraria a. das aguias del reloj y cuando se ha completido Ile ga un giro de aproximadamente 270” (figs. 14-24 y 14-25). La elongacién del asa intestinal pequeiia continiia incluso durante la rotacidn y el yeyuno y el ileon forman diversas asas enrolladas (fig. 14-26),224 Parte! Embriologia basada en aparatos y sistemas Yema pulmonar Higaco Arteria celiac aco vitelino’ Artoria mosenterica superior Arteria mesentérica inferior Figura 14-24, Embrién durante la sexta semana del desarrollo que muestra el aporte de sangre a los segmentos de! Intestino, asi como la formacién y la rotacién del asa intestinal primaria. La arteria mesentérica superior constituye el eje de esta rotacion y iriga el intestino medio. La arteria celiaca y la arteria mesentérica inferior irrigan el intestine anterior yelintestino posterior, respectivamente. Asimismo, el intestine grueso se alarga conside rablemente, pero no participa en el fendmeno de enollamiento. La rotacién tiene lugar durante el proceso de herniacién (aproximadamente unos 90°), asi como durante el retorno del asa intestinal dentro de la cavidad abdominal (los 180 restantes) (ig. 14-27) Retraccién de las asas herniadas Durante la décima semana, las asas intestinales her- niadas empiezan a volver a la cavidad abdominal. Aunque los factores responsables de este retorno no se conocen con precision, se cree que la regresion del rifién mesonéfrico, la disminucién del creci- Estémago ‘Duodeno Rama colalica del asa intestinal primaria Arteria mesentérica superior Condiusto vitelino. A Rama caudal del asa intestinal primaria miento del bigado y la expansién de la eavidad ab- dominal desempefian papeles importantes. La porcién proximal del yeyuno, que es la prime~ ra parte que vuelve a la cavidad abdominal, se sinta al lado izquierdo (fig. 14-274). Las ans que vuel- ven mas tarde se van situando graduaimente mas y mis hacia la derecha. La yemaa cecal, que aparece hacia la sexta semana en forma de una pequeta di- latacién c6nica de la rama caudal de] ase intestinal primaria, es la tiltima parte del intestino que regresa abs cavidad abdominal. Temporalmente, se sittia en el cuadrante superior derecho, justo debajo del 16- bul hepatico derecho (fig. 14-274). Desde aqui, desciende a Ia fosailfaca derecha, situando el eolon eniaseaat Colon transverso. Intestino delgado Figura 14-25. A. Asa intestinal primaria antes de girar (vista lateral). La arteria mesentérica superior forma el eje del asa, Flecha, rotacién en sentido contrario a las agujas del reloj. B. Vista similar a la de A que muestra el asa intestinal primaria después de una rotacién de 180° en sentido contrario alas agujas del reloj. El colon transverso pasa por delante del duodeno.Capitulo 14 |Aparato digestivo 225 Higado Ligament faicitorme Conducto vitelino’ Alantoides Membrana cloacal Figura 14-26. Hernia umbilical de las asas intestinales en un embrién de aproximadamente 8 semanas (longitud ce- falocaudal 35 mm). El enrollamiento de las asas intestinales pequefas y la formacion del ciego tienen lugar durante la formacién de la hernia. Los primeros 90° de rotacion se producen durante la herniaci6n; los 180° restantes tienen lugar durante el retorno del intestino a la cavidad abdominal en el tercer mes. ascendente y el angulo hepatico del colon en el lado derecho de la cavidad abdominal (fig. 14-278). ‘Durante este proceso, el extremo distal de la yema cecal forma tin diverticulo estrecho, cl apéndice (fig. 14-28), Como el apéndice se desarrolla durante ¢] des- censo del colon, a menudo, su posicién final que- da detris del ciego o el colon, Estas posiciones del apéndice reciben el nombre de retrocecal y retro- célica, respectivamente (fig. 14-29). Higado Colon ascendente Yema Conducto’ vitelino A Figura 14-27. A. Vista anterior de las asas intestinales después de una rotacién de 270° en sentido contrari Mesenterios de las asas intestinales Elmesenterio del asa intestinal primaria, cl mesente- tio propiamente dicho, experimenta cambios pro- fandos con la roracién y el enrollamiento del intesti- no, Cuando la rama caudal del asa se desplaza hacia el Jado derecho de la cavidad abdominal, ol mesenterio dorsal rota alrededor del origen de ls arteria me- sentérica suporior (fig. 14-24). Mas adelanee, cuan- do las porciones descendents y ascendente del colon Duodeno, Angulo hepatica del colon. Colon Colon transverso sigmaide alas agujas del reloj. Obsérvese el enrollamiento de las asasintestinales pequefiasy la posicién de la yema cecal en el cyadrantte supe~ ror derecho del abdomen. B. Vista similara la de A.con las asas intestinales en su posicién fina. El desplazamiento caudal del ciego y del apéndice emplaza estas estructuras en el cuadrante inferior derecho del abdomen,226 _Parte|l| Embriologfa basada en aparatos y sistemas Yerna cocal Colon Oeso ascendent, fs Apéndice, eat Tenia Ciego: oO ‘Apéndice ia & yeyunoileales c Conducto vitéino Figura 14-28. Feses sucesivas del desarrollo del ciego y ela Posicion retrocecal del apéndice Tenia libre vermiforme Apendice vermitorme: Figura 14-29. Diversas posiciones del apéndice. En. aproximadamente el 50% de los casos el apéndice es re- trocecal o retrocélico, Mesogastrio dorsal fusionado con la pared abdominal ~ Mesoctuodene dorsal fusionaco con la Curvatura, mayor dorsal Meso Mesocolon fusionado on la pared abdominal v Colon sigmoide A Figura 14-30, Vista frontal de las asas intestinales con (A) el artes del mesenterio dorsal que se fusionan con la pared abd terio propiamente dicho, con la pared abdominal péndice. A.7semanas. B.8 semanas. C.Recién nacido. se asientan en su posicién definitiva, sus mesenverios presionan contra el peritoneo de In pared abdominal posterior (fig. 14-30). Después de li fusion de estas capas, el colon ascendente y el colon descendente quedan permanentemente anclados en una posicién retroperitoneal. Sin embargo, el apéndice, que es el extreme inferior del ciege. y el colon sigmoide con servan sus mesenterios hbres (fig. 14-308). El destino del mesocolon tansverso es diferente, Esta estructura se fusiona con la pared posterior del omento mayor (fig. 14-30) pero conserva su movilidad. Su linea de anche finalmente se extiende desde el angulo hepi- tico del colon ascendente hasta el ingulo esplénico del colon descendente (fig. 14-308). Alprincipio,el mesenterio de lasasas yeyunoileales es continuo con ¢l mesenterio del colon ascendenve (fig. 14-304). Cuando el mesenterio del mesocolon ascendente se fusiona con la pared abdominal poste~ sas yeyunoileales adquiere rior, el mesenterio de las a una nueva Knea de anclaje que se extiende desde el fea donde el duodeno se vuelve intraperitoneal hasta la unién ileocecal (fig. 14-30B). Extremo cortado dat ‘omento mayor Mesogastrio dorsal fusionado ‘con la pared ‘abdominal posterior. Curvatura menor, Mesoduodeno fusionaco ‘con la pared abdominal posterior Mesocolon transverso ;colon fusionado Mesocolon sigmoide Mesenterio propiamente dicho | omento mayor y (B) una ver extirpado éste. Areas grises, jominal posterior. Obsérvese la linea de anclaje del mesen-Capitulo 14 | Aparato digestivo 227 CTE rele ee ed Anomalias de los mesenterios Notmalmente, el colon ascendente, excepto su parte ‘més caudal (de aproximadamente 12,5 cm), s¢ Fusio- na con la pared abdominal posteriory tiene la super- ficie anterior y los fados cublertos por peritoneo. La persistencla de una porcién del mesocalan origina lun elego mévil. En su forma mas extrema, el mesen- tetlo del colon ascendente no logra fusionarse con la pared posterior del cuerpo. Un mesenterio tan largo permite movimientos anémaios del intestino o inclu- 50 el vélvule del ciego y el colon. De manera pareci- da, {a fusién incompleta del mesenterio con la pared posterior del cuerpo puede originar unas bolsas re- trocélicas detrés del mesocolon ascendente. En una hernia retrocélica clgunas porciones del intestino delgado quedan atrapadas detras del mesocolon. Amnios umbilical ‘Anomalias de la pared del cuerpo El onfalocele (fig. 14-314,B) es la hernia de algunas visceras abdominales a través de un anillo umbilical agrandado. Las visceras, entre las cuales pueden estar el higado, el intestino delgado y el gruesd, el est6mago, el bazo o la vesicula biliar, estan cubier- ‘tas por el amnios. Esta anomalia se debe a que Linea de fusion de las escrotales game Parle glandular protuberancias escrotales e ake @ do la uretia, ftabique escroel) B c > of Pliegues Luz de la oe tts pecans Parineo ‘Ano Figura 15-33. A. Desarrollo de les genitales externos en el sexo masculina a las 10 semanas. Obsérvese el profundo Surco uretral flanqueado por los pliegues uretrales. B. Secciones transversales a través del falo durante la formacion 2 la uretra peniana, El surco urogenital es cubierto por los pliegues uretrales. C. Desarrollo de la parte glandular de la uretra penlana, D.Recién nacido. Figura 15-34. A. Fotografia Iniauterina de los genitales de un feto de sexo masculin de 12 semanas. Obsérvese {que los pliegues uretrales se fusionan y que las protuberancias escrotales se agrandan para fusionarse en la linea me- dia, B. Genitales de un feto de sexo femenino de 11 semanas. Obsérvese que los plieques uretrales, que se convertiran en los labios menores, no se han fusionado y que las protuberancias genitales que forman los labios mayores se hallan muy separadas. CC eee Sed poco frecuentes, el meato uretral se extiende alo largo del rafe escrotal. Cuando los pliegues uretra- En la hipospadias, la fusién de los pllegues voretra- les es incompleta y se producen aberturas anoma- Jas dela uretra 2 fo largo de la cara inferior del pene, _normalmente cerca del glande, a lo largo de! cuer- 0, 9 cerca de la base del pene (hg. 15-35). En casos _ les no se fusionan de ninguin modo, se observa una amplia hendidura sagital que recorre toda la longi tud del pene y el escroto, Las dos protuberancias : é (continda)escrotales recuerdan entonces fos fabios mayores: Laincidencia de hipospadias es de entre 3 y 5 ca ‘por cada 1.000 nacimlentos, frecuencia que. sé ha -duplicado a lo largo de los ailtimos 15 a 20 anos. se conocen las razones de este aumento pero una hipotesis indica que podria deberse aun aumento de los estrogenas del entorria interferidores endo- crinos; v. cap. 8). ‘La epispadias es una anomalla poco frecuente (1/30.000 nacimientos) en fa que el meato uretral aparece en el dorso dei pene (fig. 15-350). Aun- “que puede aparecer epispadias como alteracién alslada, suele presentarse con exitofia de la vej Oriticios uretrales: anémalos Capitulo 15 Sistema urogenital 257 gay cierre anomals dela pared c lel | cuerpo. veil (fig. 15-16). La aparicion de un micropene tiene lugar cuan- do se da una insuficiencia de estimulacién andré- gene para el crecimiento de los genitales externios Normalmente, el micropen mo primario 0 a disfuncién pe tia, Por definicién, la longitud del pene es 2.5 desvia- "clones estandar por debajo de la media, mesurado a lo largo de la superficie dorsal desde el pubis hasta le punta con el pene extendido al maximo. El pene _ bifido © pene doble aparece cuando tuber Mucosa de la vejiga urinaria Abertura ureteral hipospadias que afecta al glondey al cuerpo del pene. 0. Epipplis combinads con extroi dela veji ja-Lamucons dela vejiga queda expuesta. E258 —_Partell| Embriologia basada en aparatos y sistemas Tubéreulo genital ‘Surco Pliegue uretral Surco urogenital A urogenital Clitoris, Uretra. Lablo menor Labio mayor Figura 15-36. Desarrollo de los genitales externas en el sexo femenino alos 5 meses (A) y en el recién nacido (B). Genitales externos en el sexo femenino Los estrégenos estimulan el desarrollo de los geni~ tales externos en el sexo femenino. Fl tabérculo ge~ nial se alarga s6l0 ligeramente y forma el clitoris (figs. 15-34B y 15-364); los pliegues uretrales no se fusionan, como en el sexo masculino, sino que se convierten en los Iabios menores. Las prota- Derancias genitales se agrandan y forman los labios mayores. El surco urogenital es abierto y forma el vestibulo (figs. 15-348 y 15-368). Aunque en el sexo femenino ef tubérculo genital no se alarga de forma amplia, en las primeras etapas del desarrollo. es mis grande que en el sexo masculino. De be~ cho, utilizar ke longitud del tubésculo como criterio (mesnrado mediante una ecografia) ha sido causa de errores de identificacién de sexo durante el tercer y cuarto mes de gestacién Cae Sed Anomalias en fa diferenciacién sexual | sindrome de Klinefelter, con un cariotipo de AXXY (U otras variantes, p.€}, XXX"), es la principal alteracion de la diferenciacién sexual, con una fre- -quencia de 1 por cada 500 hombres. Los pacientes se catacterizan por infertilidad, ginecomastia, distintos grados de skeracién dela madurez sexual y, enalgu- “nos casas, subandrogenizacion, Lano disyuncion de Ios homélogos XX es el factor causal mds frecuente, En fa disgenesia gonadal no hay ovocitos y los ‘varios aparecen como génadas lineales. Los indivi- ‘duos son fenotipicamente de sexo femenino, pero pueden tener una variedad de complementos cro- ‘mosdmicos, entre ellos, XY. La disgenesia gonadal femenina XY (sindrome de Swyer) se debe amu- taciones 0 deleciones puntuales del gen SRY. Se tra- ta de personas normales de sexo femenino que no menstrdan y en quienes no aparecen rasgos secun- darios sexuales durante le pubertad. Los pacientes ~ consindrome de Turner también sufren disgenesia gonadal. Tienen un cariotipo 45.X y son de estatura “baja, presentan un paladar arqueade y alto, el cue- lio ancho y alado, ¢! torax de tipo escudo, altera~ ‘clones cardiacas y renales, y los pezones invertidos fig. 15-37). La ausencia de ovacitos en casos 45,X se debe @ un aumento en la pérdida de ovocitos y nea alteraciones enla linea germinal celular, Puesto que el desarrollo en ¢| sexo masculino y femenino empieza de una manera idéntica, no sor- prende que aparezcan alteraciones en le diferen- clacion y determinacién del sexo. En algunos casos, ‘estas anomalias aparecen en individuos que poseen caracteristicas de ambos sexos, conocidos como hermafroditas. Los hermafroditas verdaderos tie ‘nen tanto tejido testicular como ovarico, habitual: mente combinados como ovotesticulos. En el 70% de los casos, el cariotipo es 46.XX y suele estar pre- sente el Utero. Los genitales externos son ambiguos: ‘o mayormente feneninos,y la mayoria de estos indi- - yiduos son criados como mujeres. En seudohermafroditas, el sexo genotipico queda enmascatado por un aspecto fenotipico que ~ recuerda mucho el otro sexo. Cuando el seudoher- ‘mafrodita tiene un testiculo, el paciente recibe el "nombre de hombre seudohermafrodita; cuando se constata la presencia de un ovario, el paciente re~ cibe el nombre de mujer seudohermafrodita. EI seudohermafroditisma femenino esta cau- ado, en su mayor parte, por hiperplasia suprarre- fcontinia)Consideraciones cinicas(continuacién) nal congénita (sindrome genitosuprarrenal). 2s alteraciones bioquimicas en las glandulas suprerre- rales causan una disminucién en la produccién de hotmonas esteroideas y un aumento de la cortico- tropina (ACTED. En la mayorta de casos, se inhibe la 21-hidroxilacién, de modo que la 17-hidroxiproges- terona (17-OHP) no se convierte en 11-desoxicortisol, Aumentan los niveles de ACTH en respuesta a una menor production de cortisol, lo cual lleva a cantida- des cada vez mayores de 17-OHP. A su vez, hay una produccién excesiva de andrégenos. Los pacientes tienen un dotacién cramosémica 46,XK, nicleos positivos para cromatina y ovatios, pero una pro- duccién excesiva de andrégenos masculiniza los ge~ nitales externos. Esta masculinizacién puede variar de un agrandamiento de! clitoris a genitales practi- camente masculinos (fig. 15-38). Con frecuencia, se constata hipertrofia del clitoris y fusion parcial de los labios mayores, lo que da el aspecto de un escroto y Un pequefio seno urogenital persistente, Figura 15-37. Paciente con sindrome de Turner, que se caracteriza por una dotacion cromosémica de 45,X. Obsérvese la ausencia de madurez sexual, Otros rasgos caracteristicos son el cuello ancho y alado, el trax an- cho con los pezones muy separados yla baje estatura. Capitulo 15 | Sistema urogenital 259 Figura 15-38. A. Paciente con seudohermafroditismo femenino causado por hiperplasia suprarrenal congénita (sindrome genitosuprarrenal). B. Genitales externos que muestran fusion de los labios menores y agrandamiento del clitoris, (conttnia)