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Tratamiento farmacolgico de los trastornos del movimiento

Miguel Germn Rueda

Los trastornos del movimiento pueden ser definidos como trastornos de origen neurolgico, en donde existe un exceso de movimiento (comnmente referenciados como hipercinesia y discinesia), o como una pausa de los movimientos voluntarios y automticos tambin conocidos como bradicinesia (disminucin de la velocidad del movimiento), e hipocinesia (disminucin en la amplitud del movimiento) y acinesia (prdida del movimiento) (Tabla 1).
Tabla 1. Trastornos de movimiento. Hipocinesia Bradicinesia Inestabilidad postural Fenmenos de congelamiento Hipercinesia Distonas Mioclonas Temblor Corea Pseudoatetosis Discinesias paroxsticas Sndrome de piernas dolorosas Sndrome de movimientos peridicos del sueo Sndromes parkinsonianos Parkinson ideoptico Lentificacin del hipotiroidismo Sndrome de las piernas inquietas Sndrome del miembro aliengeno Tics Esterotipias Akatisia Discinesia fantasma Espasmo hemifacial Hiperreflexia Sndrome del hombre rgido

La mayora de los trastornos del movimiento estn relacionados con daos a nivel de los ganglios basales, un cmulo de sustancia gris localizada en medio de los hemisferios cerebrales (Caudado, putamen, globo plido, ncleos subtalmicos y sustancia nigra). Sin embargo, no todos los movimientos anormales obedecen este principio. Los sndromes cerebelosos -por ejemplo- cuyas caractersticas: alteracin de la coordinacin (asinergia ataxia), y disfuncin en el juzgamiento de las distancias (dismetra), suelen ser secundarias al compromiso de vas y conexiones propias del cerebelo, as como algunas formas de temblor y mioclonias se presentan secundariamente al compromiso de otras reas del encfalo distintas a los ganglios basales, como la corteza cerebral, el tallo cerebral, y la mdula espinal, entre otros. De manera anloga, la mayora de movimientos anormales que tienen su asiento en el compromiso de las estructuras propias de los ganglios basales, presentan un patrn caracterstico, dependiendo del compromiso especfico de la estructura

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de los ganglios basales comprometida. Es as cmo la bradicinesia y el temblor de reposo suelen corresponder a trastornos de la sustancia nigra, mientras que el BALISMO, al compromiso del ncleo subtalmico; las distonas a trastornos del putamen, y las coreas a disfuncin del ncleo caudado. Finalmente, algunas alteraciones de los nervios perifricos pueden coincidir con alteraciones del movimiento como el espasmo hemifacial y las miocimias, entre otras.

Las distonas
Las distonas se caracterizan por una contraccin muscular sostenida que puede ser fija o intermitente, y que cursa con torsin e incluso deformacin del msculo o msculos comprometidos. Debido a la similitud con otros movimientos anormales comnmente observados, algunas caractersticas propias de los movimientos distnicos nos permiten diferenciarlos con mayor claridad; es as como en las contracciones distnicas independientemente de la velocidad con que se realicen, en el pico del movimiento se presenta una contraccin sostenida, normalmente predecible y con un patrn direccional especfico. Las contracciones distnicas pueden empeorar con el movimiento (distona de accin) o presentarse de manera secundaria a una accin especfica como la escritura (grafoespasmo). Por otro lado, las contracciones distnicas pueden ser parcialmente aliviadas, con algunos movimientos compensatorios y caractersticos que realizan estos pacientes, conocidos como gestos antagonistas tpicamente representados por estmulos tctiles o maniobras propioceptivas, a ttulo de ejemplo, los pacientes con tortcolis espasmdica pueden percibir un alivio parcial al sujetar la barbilla con los dedos ndice y pulgar, a manera de actitud reflexiva.

Clasificacin

Las distonas pueden ser calificadas de acuerdo con su etiloga, distribucin, y edad de aparicin.

Distibucin

Focal: involucra un grupo muscular especfico. Ej: blefaroespasmo, grafoespasmo,

disfona espasmdica, tortcolis espasmdica, etc. Segmentaria: involucra grupos musculares contiguos. Ej: extremidad superior y regin cervical. Regin orbicular y mandibular. Multifocal: se refiere al compromiso de dos regiones focales no contiguas. Ej: extremidad y cara, extremidad superior y pie. Generalizada: involucra ya sea ambas extremidades inferiores, o una de las extremidades inferiores y el tronco, con cualquier otra parte de la musculatura corporal.

Clasificacin de las distonas de acuerdo con la edad de aparicin

Aparicin antes de los 21 aos o de inicio temprano: suele iniciar por alguna de las extremidades inferiores, y generalizar a tronco o extremidades. Aparicin despus de los 21 aos o de inico tardo: suele aparecer en la

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regin craneo - facial o las extremidades superiores, con tendencia a permanecer focalizadas.

Claificacin de las distonas de acuerdo con su etiologa

Primaria o idioptica: no existe causa secundaria identificable, y la distona suele ser el nico signo relevante. Puede presentarse en cualquier edad, no obstante que las distonas de inicio temprano, que constituyen un pequeo porcentaje de las formas primarias, pueden presentarse durante los primeros aos de vida. Su prevalencia ha sido calculada entre 1 a 4 personas por cada 100.000 habitantes, excluyendo la poblacin juda, en donde puede alcanzar una cifra sensiblemente mayor. El tastorno es hereditario, con una penetracin aproximada de 30 % y un patrn autosmico dominante. La mayora de casos de inicio temprano, tambin conocidos como distonas musculorum deformans se asocia con alteraciones del Gen DYT1 localizado en el Cromosoma 9q34. En el caso de las distonas primarias de aparicin tarda, que constituyen una proporcin mucho mayor que las de aparicin temprana, su prevalencia ha sido calculada en un 29,5 por cada 100.000. Los casos hereditarios en esta forma son cuantitativamente menores, y excluyen compromiso del gen DYT1. Paralelamente, los cromosomas 8 y 18 podran estar involucrados en los escasos casos hereditarios de esta forma tarda que suele permanecer focal. Secundaria o sintomtica: esta clasificacin incluye el concurso de otros signos como la presencia de mioclonas o parkinsonismo asociados a la distona. (Ej: distona con respuesta a dopa, distona mioclnica con respuesta a alcohol). Tambin incluye esta categora enfermedades de corte heredo - degenerativas, como el caso de la enfermedad de Huntintong, Lesch, Nyhan y Hallevorden Spatz, entre otros. En mayor porcentaje, las distonas secundarias adquiridas pueden deberse a medicamentos con actividad dopa-bloqueadora, hipoxia perinatal, encefalitis, tumores y malformaciones vasculares. Patologa: no existe una alteracin patolgica especfica en las distonas primarias. Sin embargo, algunas evidencias apuntan al compromiso de los ganglios basales, al paso que en las distonas secundarias existen consideraciones que involucran el estriado, en donde tanto lesiones del caudado como del ncleo lenticular, pueden producir distona cervical y de las extremidades. Por otro lado, lesiones en el cortex han sido encontradas en distonas crneofaciales, as como algunas distonas paroxsticas kinesognicas y blefaroespasmos han sido asociadas a lesiones talmicas. Tratamiento: el tratamiento de las distonas (Tabla 2) depende exclusivamente de la etiologa y su forma de presentacin. Por ejemplo, en las distonas con respuesta a dopa los sntomas que se presentan muy precozmente con respecto a la edad, suelen responder dramticamente a pequeas dosis de levodopa y los pacientes van a permanecer estables durante largos aos sin desarrollar fluctuaciones de respuesta como se observa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Por otro lado, algunas distonas paroxsticas respondern a carbamazepina o benzodiacepinas, mientras que en las distonas por sustancias bloqueadoras de la dopa, los anticolinrgicos y la amantidina pueden ser de gran utilidad. Por su importante respuesta teraputica, la toxina botulnica se constituye en el

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tratamiento de eleccin para la mayora de las formas idiopticas o secundarias de presentacin focal y en algunos casos segmentarias y generalizadas (Tabla 3).
Tabla 2. Frmacos en el tratamiento de las distonas.

Distona idioptica Distona generalizada Anticolinrgicos Baclofn Clonazepam, Diazepam, Lorazepam Carbamazepina Depletadores de la dopamina y agentes bloqueadores de los receptores dopaminrgicos: reserpina, tetrabenazina, haloperidol Distona focal Toxina botulnica tipo A Toxina botulnica tipo B Anticolinrgicos Baclofn Distona con respuesta a Dopa L- Dopa (bajas dosis) Distona tarda Retire los neurolpticos potencialmente causantes. Anticolinrgicos Agentes depletadores de la dopamina: reserpina, tetrabenazina Clozapina (?) Otras distonas sintomticas Baclofn Anticolinrgicos Clonazepm, diazepm, lorazepm Baclofn intratecal

Enfermedad de Parkinson
Probablemente la primera descripcin consistente con los sntomas y signos de la Enfermedad de Parkinson data de 4.500 aos antes de Cristo. Es as cmo en el Ayurveda, antiguo sistema mdico de la India, se hace referencia al kampavata (Kampa = Temblor, Vata = Humor). Sin embargo, solo hasta 1817 se logra tener una definicin ms aproximada de esta entidad, cuando James Parkinson enumera en su publicacin An essay on the shaking palsy sus caractersticas. Parkinson sintetiz los hallazgos encontrados en seis pacientes como movimientos involuntarios, tremulantes con disminucin parcial de la potencia muscular, no durante la accin, con una tendencia a inclinar el tronco hacia adelante, y a pasar de un paseo de marcha a correr. Segn Parkinson, los sentidos y el intelecto permanecen intactos. En la actualidad, la enfermedad de Parkinson se define como un trastorno

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Tabla 3. Dosis usualmente recomedadaas en el manejo de los trastornos d movimiento con toxina botulnica tipo A.
Trastorno de movimiento Msculo Dosis inicial Dosis usual promedio (UM)

Blefaroespasmo Espasmo hemifacial

orbicular oculi orbicularis oculi cigomatico depresor del labio inferior depresor del ngulo oris mentalis platisma orbicular oculi masetero temporal terigoideo medial terigoideo lateral tiroaritenoideo esternocleidomastoideo trapecio elevador de la escpula splenius escaleno medio

20 um 20 um 2,5 um 2,5 um 2,5 um 2,5 um 2,5 um 15 um 25 20 20 20 um um um um

15 a 100 um 15 a 25 2,5 a 5 2,5 a 5 2,5 a 5 2,5 a 5 2,5 a 30 um um um um um um

Tics (con parpadeo) Distona oromandibular

15 a 25 um 10 a 75 10 a 50 5 a 40 5 a 40 1.5 a 5 um um um um um

Disfona espasmdica Tortcolis espasmdica

1,5 um 25 um 80 um 50 um 50 um 20 um

25 a 75 um 25 a 200 um 25 a 75 um 25 a 100 um 20 a 60 um

neurodegenerativo, caracterizado por temblor de reposo, rigidez, bradicinesia, alteracin de los reflejos posturales, y postura flexionada. Amn de lo anterior, podemos encontrar otras caractersticas variables en el sistema motor, autonmico, y cognoscitivo. Motor: congelamiento de la marcha y de otras actividades, marcha a pequeos pasos, festinacin, dudas para iniciar la marcha, disminucin en el balanceo natural de las extremidades superiores durante la deambulacin; distona, discinesias, bradicinesia, hipocinesia, disminucin en la frecuencia de parpadeo, facies enmascarada, hipomimia; alteraciones en la articulacin del lenguaje, temblor caracterstico de reposo pero tambin puede estar presente en la intencin y la accin. Sistema nervioso autnomo: alteracin en la frecuencia urinaria, constipacin, impotencia en hombres; alteraciones de la termorregulacin, dolor, disgafia,

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seborrea, alteraciones en la salivacin, alteraciones en los reflejos de seguimiento ocular; alteracin de los reflejos de acomodacin y convergencia, alteracin de la secrecin lagrimal, neuropatas por atrapamiento, Alteraciones cognoscitivas: depresin, demencia. sndrome disejecutivo. Alteraciones del sueo: insomnio, somnolencia diurna, alteraciones del sueo MOR (movimientos oculares rpidos), cinesia paradogica del sueo MOR movimientos peridicos de las extremidades y pesadillas. La enfermedad de Parkinson suele presentarse entre la quinta y la sptima dcada de la vida; sin embargo, existen formas de aparicin precoz durante etapas mucho ms tempranas de la existencia. Su incidencia est calculada en 20 /100.000 habitantes y su prevalencia en 150/1 000.000 de habitantes. A lo anterior, debe sumarse el hecho de que muchas de las condiciones patolgicas que afecten al ser humano, pueden cursar con parkinsonismo incluyendo trastornos metablicos, enfermedades vasculares, trauma, tumores, intoxicaciones y otras enfermedades neurodegenerativas.

Diagnstico

Las manifestaciones clnicas de la enfermedad deParkinson pueden comenzar como un ligero temblor de reposo, en ausencia de otros signos neurolgicos como espasticidad, Babinski, signos cerebelosos, o alteracin del lenguaje. Suele ser asimtrico y de lenta progresin. El paciente puede quejarse por alteraciones en los hbitos de desempeo diario: alteraciones de la escritura (micrografia), sensacin de estar arrastrando los pies, pesadillas, sueos vividos; pero en particular, notar una disminucin en la amplitud y la velocidad de los movimientos motores, acompaada de una sensacin de estar rgido. A pesar de que los sntomas en la enfermedad de Parkinson son predominantes y caractersticos en muchos pacientes en donde prevalece la rigidez sobre el temblor, se presenta confusin diagnstica con la misma frecuencia con que se diagnostican de manera equivocada, como enfermedad de Parkinson, entidades que se distinguen por temblor no parkinsoniano, como el temblor esencial, el temblor fisiolgico exacerbado, y algunas formas secundarias a medicaciones. Las imgenes diagnsticas son normales; en caso de encontrarse algn tipo de alteracin significativa en la resonancia nuclear magntica y, en particular, en los ganglios basales, deber pensarse en alguna forma secundaria de esta enfermedad (Tabla 4). Finalmente, la adecuada respuesta a la medicacin con L-Dopa determina en gran parte que se trate de una enfermedad de Parkinson idioptica y no de una forma secundaria o asociada.

Patognesis de la enfermedad de Parkinson

La causa que conlleva a la degeneracin y a la muerte de la sustancia nigra permanece an desconocida. Hoy en da, crece la hiptesis que sostiene que la enfermedad de Parkinson no es una enfermedad sino varias, con un factor denominador comn desde el punto de vista patolgico y bioqumico. Por otro lado, estas mltiples enfermedades que llevaran a un final comn, llamado enfermedad de Parkinson, podran tener un importante acervo gentico. As las cosas, la investigacin de la etiologa de la Enfermedad de Parkinson se

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est enfocando en tratar de entender cmo diferentes mutaciones en diferentes genes pueden desencadenar patrones especficos de muerte neuronal a nivel de los ganglios basales, con las correspondientes caractersticas de parkinsonismo. Algunas de estas mutaciones podran participar en la incapacidad de las clulas nigro estriatales de limpiar sus productos metablicos (estrs oxidativo), llevando
Tabla 4. Clasificacin de los sndromes parkinsonianos. Parkinsonismo (cuerpos de Lewy) idioptico Enfermedad de Parkinson Parkinsonismo secundario inducido por medicacin Medicamentos con accin de bloqueo sobre receptores de dopamina (neurolpticos anti-hemticos). Medicamentos que disminuyen la cantidad de dopamina (reserpina, tetrabenazina, litio, flunarizina, cinarizina, diltiazm). Hemiatrofia, hemiparkinsonismo Hidrocefala Hidrocefalia de presin normal. Hidrocefalia no comunicante. Hipoxia Infecciones Infecciones Micticas SIDA Panencefalitis esclerosante sub-aguda Enfermedad de Creutfeldt Jacob Enfermedad de Gerstmann Strausler Csheinker Metablicas Parkinsonismo hipocalcmico (calcificacin de los ganglios basales) Enfermedad de Wilson Gm1 Gangliosidosis Encefalomiopatas Mitocondriales Trauma (Encafalopata de los boxeadores) Txica Intoxicacin con 1- metyl 4-fenyl 1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) Intoxicacin con monxido de carbono Intoxicacin con manganeso Intoxicacin con metanol Intoxicacin con disulfuro de carbn Intoxicacin con disulfiram Tumoral Vascular Sndrome multi-infarto Enfermedad de pequeos vasos Enfermedad de Binswanger Sndrome Parkinson plus Atrofias multisistmicas Degeneracin striatonigral Sndrome de Shy-Drager Atrofia olivopontocerebelosa espordica. Contina

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Tabla 4. Clasificacin de los sndromes parkinsonianos. Continuacin. Enfermedad de Steele Richardson Olszewski (parlisis supranuclear progresiva) Degeneracin corticobasal ganglinica Atrofia palidal progresiva Demencias Enfermedad de Alzheimer Enfermedad de cuerpos de Lewy Enfermedad de Pick Enfermedades heredodegenerativas Enfermedad de Hallervorden Spatz. Enfermedad de Huntington Distona Parkinsonismo Filipina ligada al cromosoma X Enfermedad de Machado Joshep Neuroakantocytosis Degeneracin olivopontocerebelosa familiar

as a la acumulacin de txicos neuro - activos (radicales libres), con la consiguiente muerte celular. Tambin se ha encontrado evidencia de un defecto mitocondrial en la produccin de energa de las neuronas dopaminrgicas relacionado con mutaciones del DNA a nivel de esta organela. Otras mutaciones relacionadas con el transporte de calcio vienen siendo estudiadas. Los Cuerpos de Lewy encontrados en la enfermedad de parkinson, y en otras enfermedades, incluyendo enfermedades de motoneurona, son cuerpos de inclusin intracitoplasmtica. En la Enfermedad de Parkinson parecen ser colecciones de filamentos de protenas que pueden incluir la ubiquitina y la alfa sinucleina (que tambin hace parte de las placas amiloideas, caractersticas de la Enfermedad de Alzheimer). Los anteriores hallazgos nos sugieren que tanto la enfermedad de parkinson, como otras enfermedades neurodegenerativas, pueden resultar de la alteracin de algunos procesos de degradacin proteca intracelular, ocasionando acumulacin de deshechos. Cmo este efecto en la degradacin proteca lleva a una muerte celular, es desconocido. Algunas posibilidades apuntan a la existencia de una especie de efecto de agujero negro, que ocasionara atraccin y agregacin de estos subproductos, con acmulos citoplasmticos y daos en la funcin intracelular. Las clulas pueden morir ya sea por necrosis o apoptosis. La necrosis implica desintegracin de la clula y sus organelas con la consiguiente remocin de las mismas, mediante el mecanismo de fagositosis, a travs de una respuesta inflamatoria. La apoptosis est caracterizada por una condensacin de la cromatina, fragmentacin del DNA, encogimiento y disfuncin de las organelas en ausencia de una respuesta inflamatoria. La apoptosis puede ser programada, ya sea durante el perodo de embriogensis o como respuesta a estmulos txicos durante el transcurrir de la vida. Alteraciones mitocondriales que llevan a un protagonismo crtico en la cascada de eventos que precipitan la muerte cerebral por apoptosis, han sido recientemente descritos, e involucran distintas formas de mutaciones

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genticas, lo que reafirma no solamente el protagonismo de la causa gentica como componente de la enfermedad de Parkinson, sino la diversidad de factores etiolgicos con un final comn: muerte neuronal. La mutacin en el gene del cromosoma 4q para la protena sinptica alfa sinucleina, se ha identificado en las familias que muestran un patrn de herencia autosmica dominante y recesiva como causa de parkinsonismo de aparicin precoz. Estos pacientes tienen caractersticas atpicas, amn del inicio precoz, ausencia o mnima aparicin de temblor. Otros genes tambin relacionados con familias con parkinsonismo autosmico dominante (cromosoma 2) comparten manifestaciones idnticas a la enfermedad de Parkinson idioptica, incluyendo la edad de inicio, los sntomas clnicos y el curso de la evolucin. Este defecto en el cromosoma 2 parece tener una baja penetracin, lo que quiere decir que se relacionara ms con la aparicin espordica de la enfermedad. Si bien estudios en pacientes con enfermedad de Parkinson idioptica no han mostrado alteracin relacionada con las mutaciones del alfa-sinucleina del cromosoma 4, las investigaciones actuales estn encaminadas a detectar otras alteraciones genticas especficas, as como los precipitantes medioambientales que puedan resultar en muerte neuronal, gliosis, despigmentacin de la sustancia nigra e inclusiones intracitoplasmticas en los ganglios basales y sus alrededores, con los consecuentes sntomas parkinsonianos.

Tratamiento

El tratamiento de la enfermedad de Parkinson est encaminado a: prevenir la aparicin y progresin de los sntomas y al manejo sintomtico de sus caractersticas, as comoparadjicamente- de las complicaciones derivadas de la administracin de algunos medicamentos indispensables para el manejo de esta entidad, como la Levo-Dopa, que hoy por hoy sigue siendo de eleccin.

Neurorescate y neuroproteccin en enfermedad de Parkinson

Medicamentos que puedan efectivamente restaurar las neuronas comprometidas y rescatar aquellas en riesgo de morir, volvindolas a su normal funcionamiento, no han sido implementados an; sin embargo, la selegilina, un inhibidor de la monoamino oxidasa B (MAO-B) que tambin tiene un efecto de prolongacin dopaminrgica sinptica, parece ejercer un efecto neuroprotector en la enfermedad de Parkinson. Existen razones de peso para pensar que la administracin de selegilina en etapas tempranas, podra retardar entre nueve y doce meses el uso de otras medicaciones, derivado del deterioro progresivo de los sntomas. Esta situacin, justifica plenamente su utilizacin en etapas tempranas de la enfermedad. Si bien se desconoce la causa exacta por la cual las clulas dopaminrgicas mueren, la reduccin del mecanismo de estrs oxidativo que puede ser modificado con la inhibicin de la MAO-B posterior a la administracin de selegilina - podra retardar la prdida y muerte de neuronas. Otras medicaciones, como la amantadina, tendran accin neuroprotectora a dbito de su influencia sobre los receptores de glutamato. Los agonistas dopaminrgicos que logran una accin sintomtica sin precipitar la cascada del

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estrs oxidativo propia del metabolismo dopaminrgico, podran contribuir al factor neuroproteccin por este mecanismo.

Terapia sintomtica

Est encaminada a contribuir en la mejora de los sntomas capitales de la enfermedad de Parkinson -temblor, rigidez, bradicinesia-. La medicacin de eleccin en el tratamiento sintomtico de la enfermedad de Parkinson contina siendo la levodopa, precursor dopaminrgico. Su accin puede ser exaltada y preservada mediante la inhibicin de su metabolismo, por la utilizacin de los inhibidores de la Catecol - O- Metil Transferasa, y de la Monoamino oxidasa B (MAO- B). Por otro lado, los agonistas dopaminrgicos son susceptibles de estimular selectivamente diferentes subpoblaciones de receptores dopa resultando imprescindibles en el manejo de la enfermedad de Parkinson, ya sea como monoterapia o en asocio con levodopa. Los anticolinrgicos podran resultar de relativa utilidad en el manejo de la enfermedad de Parkinson si se tiene en cuenta que su accin sintomtica no es muy significativa vs. otras opciones similares, y que sus efectos colaterales, en particular en el mbito cognoscitivo, son marcados. Sin embargo, dado su bajo costo y el beneficio idiosincrtico en muchos pacientes, as como gracias a su accin benfica sobre temblor y salivacin contina siendo una opcin valiosa en algunos pacientes. Finalmente, algunos procedimientos neuroquirrgicos que fueron implantados desde los aos cincuenta, han sido recuperados y sofisticados constituyndose en una opcin interesante aunque costosa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, como se discutir ms adelante. A continuacin, se describirn en breve las caractersticas ms relevantes de las opciones teraputicas anteriormente mencionadas, por orden alfabtico.

Amantadina

Indicaciones: monoterapia en estados iniciales de la enfermedad de Parkinson. En asocio con agonistas dopaminrgicos o con levodopa en etapas posteriores de la enfermedad; opcin til para el manejo de discinesias inducidas por levodopa; opcin de primera lnea en pacientes con temblor predominante. En su presentacin lquida puede ser de gran ayuda en enfermos con Parkinson que por cualquier causa no toleren la va oral o se encuentren en un estado rgido acintico refractario. Por su accin dopaminrgica y anticolinrgica es el frmaco de eleccin en el parkinsonismo inducido por medicaciones. Puede ser de utilidad en el manejo del sndrome neurolptico maligno; algunas alteraciones del estado de conciencia, y el manejo del sndrome doloroso post- herptico. Efectos adversos: hipotensin ortosttica, falla cardaca congestiva, edema maleolar, livedo reticularis, depresin; alucinaciones o psicosis, sueos vvidos, nusea, diarrea, boca seca, constipacin y retencin urinaria. Comparativamente con otras medicaciones utilizadas en el manejo sintomtico de la enfermedad de Parkinson es una de las medicaciones que ofrece menos efectos colaterales y ms fcil titulacin. Presentacin y dosificacin en enfermedad de Parkinson: tabletas por 100 mg. Solucin parenteral 200 mg./500 ml. Iniciar 100 mg./da, hasta alcanzar el beneficio deseado, sin sobrepasar los 600 mg. diarios, divididos en tres (3) dosis.

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Apomorfina

Indicaciones: agonista dopaminrgico con accin D1 y D2. Indicado en las fluctuaciones de perodo off (parkinsonismo significativo). Su administracin subcutnea o intranasal le confieren una muy rpida respuesta. Efectos adversos: nusea, vmito, sedacin, confusin, alucinosis, hipotensin postural, discinesias, alteraciones cutneas en los sitios de inyeccin repetida. Los pacientes tratados con apomorfina deben ser medicados previa y concomitantemente con domperidone, un antiemtico de escasa accin antidopaminrgica central para evitar sus efectos colaterales. Presentacin y dosificacin: iniciar con 0,5 a 1,0 mg (inyeccin subcutnea en la regin abdominal) en dosis crecientes, con intervalos de 20 minutos, cuando el paciente se encuentre en perodo off. La mayora de pacientes responden en dosis que fluctan entre 5 y 10 mg. Sin embargo, la dosis ptima deber ser individualizada en cada paciente y ser aquella en donde previo perodo off, y bajo estimulacin ascendente intermitente, el paciente presente una respuesta de beneficio motor similar a la de la levodopa. Una vez encontrada la dosis umbral ideal, sta podr ser aplicada va subcutnea o intranasal a requerimiento durante los perodos off refractarios. Este procedimiento deber hacerse intrahospitalariamente, con controles peridicos de tensin arterial.

Bromocriptina

Indicaciones: la bromocriptina es un derivado del ergot, que acta como agonista D2 con ligero antagonismo D1. Est indicado principalmente en asocio con levodopa para el tratamiento sintomtico de la enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen el manejo de la Acromegalia y la hiperprolactinemia. Efectos adversos: nusea, constipacin, hipotensin ortosttica, hipotensin postural, sncope, discinesias, confusin, agitacin, alucinaciones, cefalea, depresin, anorexia, congestin nasal, terrores nocturnos y mioclonus; vasoespasmo digital, fenmeno de Raynaud y calambres musculares. Presentacin y dosificacin: tabletas por 2,5 mg, cpsulas por 5 mg. Administrar en dosis crecientes hasta alcanzar una dosis promedio de 15 mg divididos en tres (3) dosis, en seis (6) semanas.

Clozapina

Indicaciones: neurolptico atpico indicado en la psicosis y alucinosis, relacionadas con la enfermedad de Parkinson. Efectos adversos: puede causar severa agranulocitosis. Deber estar contraindicada en pacientes con trastornos mieloproliferativos, o en pacientes que tengan antecedentes de neutropenia, relacionada con sta u otra medicacin. Puede producir sedacin, vrtigo, cefalea, temblor, taquicardia, cambios electrocardiogrficos, hipotensin, sncope, constipacin, y nusea. Los pacientes en terapia con clozapina deben ser sometidos a monitoreo hematolgico peridico. Presentacin y dosificacin: tabletas-25, 100 mg. Iniciar un cuarto a media tableta al da, con incremento lento hasta alcanzar el efecto deseado, sin sobrepasar los 300 mg./da.

Domperidone

Indicaciones: antihemtico, con accin antagnica a la dopamina a nivel perifrico. Indicado en la nusea y el vmito inducido por la levodopa o por algunos agonistas dopaminrgicos como la Apomorfina. Efectos adversos: galactorrea, ginecomastia,

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boca seca, cefalea se presentan muy ocasionalmente. Presentacin y dosificacin: tabletas 10 mg. Suministrar 1 a 2 tabletas, tres (3) a cuatro (4) veces al da, quince (15) a treinta (30) minutos antes de cada comida.

Entacapone

Caractersticas e indicaciones: el entacapone es un inhibidor de la Catecol O Metil Transferasa, con preferencia a nivel perifrico. Est indicado en aquellos estados en donde se requiera aumentar el beneficio motor dopaminrgico, en particular en el deterioro de final de dosis. Efectos adversos: puede incrementar todos los efectos adversos atribuibles a la levodopa, en particular las discinesias. Presentacin y dosificacin: tabletas de 200 mg. Suministrar 200 mg con cada dosis de levodopa, sin sobrepasar dos (2) gramos diarios (200 mg 10 veces al da).

Levodopa

Indicaciones: este precursor dopaminrgico en asocio con un inhibidor de la Dopadecarboxilasa (benserazida o carbidopa), es el tratamiento de eleccin en el manejo sintomtico de la enfermedad de Parkinson. Efectos adversos: nusea, vmito, confusin, sueos vividos, alucinaciones, hipotensin postural, arritmias cardacas. El uso crnico de levodopa lleva a la aparicin de movimientos anormales coreiformes (discinesias inducidas por levodopa). Presentacin y dosificacion: levodopa carbidopa: tabletas-10/100; 25/100; 25/100 mg (accin retardada). 25/250; 50/200 mg (accin retardada). Levodopa benserazida: 50/200 mg en presentacin simple y de accin retardada.

Pergolida

Indicaciones: la pergolida es un derivado sinttico del ergot, con accin agonista dopaminrgica, fuerte sobre receptores D2 y dbil sobre receptores D1. Est indicada en el manejo sintomtico de la enfermedad de Parkinson, como monoterapia o en asocio con levodopa. Miligramo por miligramo tiene mayor potencia agonista que la bromocriptina y el pramipexole y su accin prolongada se constituye en una ventaja sobre otras medicaciones similares. Es una excelente alternativa en pacientes que presentan fluctuaciones motoras caracterizadas por deterioro del beneficio motor de la levodopa (deterioro de final de dosis).Puede asociarse a la levodopa cuando se desea bajar la dosis de esta ltima, o mantener el efecto benfico sin necesidad de aumentar dosis de levodopa. Tambin puede ser considerada como monoterapia inicial. Efectos adversos: puede inducir discinesias, somnolencia, alucinaciones, nuseas, hipotensin y rinitis. Presentacin y dosificacion: tabletas 0,05, 0,25 y 1 mg. El tratamiento debe iniciarse con una dosis nica de 0,05 mg., aumentando gradualmente la misma cantidad cada tercer da hasta completar dos (2) semanas. Si se presenta una adecuada tolerancia, podr aumentarse la dosificacin en 0,25 mg. hasta encontrar el efecto deseado en promedio 3 mg/da- sin sobrepasar los 6 mg/da.

Selegilina

Indicaciones: la selegilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, con discretos efectos dopaminrgicos. Medicamento de primera lnea en el manejo

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de la enfermedad de Parkinson precoz. Podra retardar el deterioro motor y la necesidad de introducir levodopa. Efectos adversos: du dosificacin por encima de los 10 mg/da, podra hacerle perder su selectividad por la MAO-B, con los consecuentes efectos. Puede producir insomnio y aumento de las discinesias asociadas a levodopa. Presentacin y dosificacion: tabletas - 5 mg. Dosis de 5 a 10 mg en las horas de la maana.

Pramipexole

Indicaciones: el pramipexole es un agonista dopa no ergolnico. Esta medicacin ejerce un efecto agonista sobre los receptores D2 y D3, desconocindose an qu implicaciones podra tener esta ultima accin en la enfermedad de Parkinson. Miligramo por miligramo es casi tan potente como la pergolida, y sus indicaciones son bsicamente las de otros agonistas: Puede ser utilizado como monoterapia en estados iniciales, eficaz para aadir a la terapia con levodopa en los perodos de deterioro final de dosis sin tener que aumentar la dosis de esta ultima, o si se quiere su asociacin a la levodopa puede ser til cuando se desea bajar su dosis. Efectos adversos: nuseas, alucinaciones, constipacin , hipotensin. En asocio con Levo- Dopa. Discinesias. Presentacin y dosificacion: tabletas 0,125 mg; 0,25 mg; 1,0 mg; 1,5 mg. Iniciando por dosis subteraputicas de 0,125 mg, incrementar gradualmente hasta alcanzar una dosis promedio de 4 a 6 mg/da en seis (6) a ocho (8) semanas, o antes, si se alcanza el efecto deseado. Olanzapina Caractersticas e indicaciones: la olanzapina es un antipsictico atpico del grupo de las Tiobenzodiazepinas. Tiene efectos antagnicos a nivel de mltiples receptores, incluyendo 5HT serotoninrgicos, con menos afinidad por los localizados en el sistema nigroestriado. Tambin tiene accin antagnica muscarnica, histamnica y alfa uno (1) adrenrgica. Est indicado en la psicosis y alucinaciones relacionada con la enfermedad de Parkinson. Su accin hipntica puede ser beneficiosa en algunos pacientes. Cabe anotar que su accin a largo plazo en los pacientes Parkinsonianos es desconocida y requiere de mayor experiencia clnica. Efectos adversos: puede producir hipotensin ortstatica, boca seca, alteraciones cognoscitivas, y somnolencia. Tambin puede ocasionar hiperprolactinemia, edema perifrico, ganancia de peso y elevacin de las transaminasas hepticas. Presentacin y dosificacion: tabletas 5 mg7,510 mg. Iniciar por cinco (5) mg en las horas de la noche incrementando de ser necesario 5 mg semanales sin exceder los veinte (20) mg/da.

Ropinerole

Caractersticas e indicaciones: el ropinerole es el segundo medicamento del grupo de agonistas no ergolnicos con accin especfica a nivel de los receptores postsinpticos D2, D3, D4. Su accin, similar a la del Pramipexole se debe muy probablemente a su efecto sobre los receptores D2 en el ncleo caudado y el putamen. El ropinerole est indicado como monoterapia en los estados iniciales de la enfermedad de Parkinson, o como coadyuvante de la terapia con levodopa en estados ms avanzados de la enfermedad. Efectos adversos: el ropinerole

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Captulo 14 MG. Rueda

como otros agonistas puede causar nusea, efecto que puede ser reducido con la coadministracin de alimento o domperidone. Tambin se asocia con la ocurrencia de sncope, edemas, alucinaciones y confusin. Cuando se coadministra con levodopa puede inducir discinecias; sin embargo, stas tambin han sido reportadas con el uso de ropinerole como monoterapia. Presentacin y dosificacion: tabletas por 0,25 / 0,5 / 1,0 / 2.0 / 5,0 mg. Iniciar con 0,25 mg/ da, aumentar lentamente 0,25 a 1,0 mg diario, durante cuatro semanas. Entonces los incrementos pueden hacerse de manera ms significativa hasta obtener el resultado deseado sin sobrepasar los 25 mg da.

Tolcapone

Caractersticas e indicaciones: el tolcapone es un inhibidor perifrico y central de la catecol -O- metil transferasa. En tal medida disminuye el metabolismo de la levosopa perifricamente y de la dopamina a nivel central. El tolcapone est indicado en todas aquellas situaciones en donde se requiera ampliar el efecto dopaminrgico, en particular, en el deterioro de final de dosis. Efectos adversos: diarrea, nusea, hipotensin postural decoloracin de la orina, prolongacin y aumento de los efectos adversos de la levodopa, incluyendo las discinesias. Debido al deceso de tres (3) pacientes por hepatitis fulminante, aparentemente atribuible al uso de esta medicacin, su uso fue restringido en algunos pases europeos. A pesar de lo anterior y al hecho de que no se han presentado otros casos similares, una valoracin cuidadosa del riesgo costo beneficio y la monitorizacin de enzimas hepticas peridicamenten podran justificar su uso. Presentacin y dosificacion: tabletas por 100 y 200 mg. Iniciar con 100 mg diarios, incrementando lentamente hasta encontrar el efecto deseado sin sobrepasar 600 mg/da (divididos en tres dosis).

Tratamiento quirrgico de la enfermedad de Parkinson

Diversas tcnicas quirrgicas han sido desarrolladas para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. A pesar de haber sido introducidas desde la dcada de los aos cincuenta, la ciruga estereotxica ha permitido su diversificacin y perfeccionamiento (Tabla 5).

Tratamiento de las complicaciones de la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson, en sus etapas ms avanzadas, suele verse rodeada de mltiples complicaciones como la prdida de respuesta a la medicacin, en tiempo y calidad; las discinesias, trastornos disautonmicos, psiquitricos y trastornos del sueo, entre otros. A continuacin se describirn las complicaciones ms comunes y las estrategias a adoptar en caso de presentarse. Deterioro de final de dosis: introduzca levodopa de liberacin prolongada controlada. Puede tambin introducir agonistas dopaminrgicos u otros agentes que prolonguen la accin de la dopamina, como los inhibidores de la COMT. Otra alternativa consiste en aadir amantadina o selegilina o aumentar la frecuencia de las dosis de levodopa, disminuyendo su concentracin por dosis. Fluctuaciones on/of: puede introducir estrategias similares a las usadas en el

Captulo 14 Tratamiento farmacolgico de los trastornos del movimiento

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Tabla 5. Tratamiento quirrgico de la enfermedad de Parkinson.

Tcnica Talamotoma Estimulacin talmica Estimulacin talmica

Area blanco N. Ventrolateral del tlamo N. ventral intermedio del tlamo N. Ventral intermedio del tlamo

Indicacin Temblor unilateral (VIM) Temblor bilateral (VIM)

N. Centromediano parafascicular Temblor bilateral (CMPf) discinesias inducidas por la levodopa Globo plido interno, regin Posteroventral Globo plido interno, regin Posteroventral Subtlamo, regin dorsal Subtlamo, regin dorsal Discinesias-temblorrigidez -bradicinesia Unilateral Idem anterior, bilateral Bradicinesia, rigidez, temblor unilateral Idem anterior, bilateral

Palidotoma

Estimulacin del plido Subtalamotoma Estimulacin subtalmica

deterioro de final de dosis. Tambin puede aadir levodopa lquida (triturar las tabletas de levodopa, aadir cido ascrbico y agua). El uso de apomorfina, cuando se desea un efecto rpido e inmediato, debe ser considerado. Perdida de afectividad: levodopa lquida, aumentar dosis, disminuir o reorganizar la ingesta de protenas. Considere manejo quirrgico. Disconesias. Discinesia pico de dosis: reduzca la dosis de levodopa carbidopa y aada otras medicaciones (agonistas, amantadina o selegilina). Considere manejo quirrgico. Disicinesia bifsica (D,M,D): use agonistas dopaminrgicos como teraputica de primera lnea con pequeas cantidades de levodopa asociadas. Considere manejo quirrgico. Discinesia/distona: amantadina, botox. Si la distona se presenta en las horas de la maana ensaye levodopa de liberacin retardada en la noche o introduzca otras dosis a.m.

Nuevas alternativas en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Alternativas quirrgicas: el trasplante de clulas embrionarias de mecencfalo fetal podra ser perfeccionado mediante tcnicas que nos permitan depurar y purificar estos tejidos. La implantacin de polmeros o precursores dopaminrgicos, clulas plenipotenciarias o genticamente modificadas que pudieran restituir el tejido muerto, estn siendo investigada. Manejo farmacolgico: medicaciones con nuevas formas de accin, como los

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Captulo 14 MG. Rueda

inhibidores de la recapturacin dopaminrgica y los antagonistas de la adenocina A2A han sido probados en estudios animales y en algunos estudios realizados con humanos, demostrando prometedores beneficios. Los receptores de adenocina A2A se encuentran en alta concentracin a nivel del estriado, rea en la cual proyectan las neuronas de la sustancia nigra. La estimulacin de los receptores de la adenocina A2A tienen un efecto negativo en la funcin motora, mientras que la accin antagonista (cafena) sobre los mismos, puede incrementar la actividad locomotora, en particular cuando los receptores dopaminrgicos se encuentran disminuidos o bloqueados. Las estrategias de neuro-proteccin, en particular aquellas que prevengan a las clulas del efecto de la apoptosis son materia de intensa investigacin. La manipulacin de genes involucrados con la apoptosis como el bcl2 o el bax son un ejemplo de esta estrategia. Por ejemplo: La ciclosporina A inhibe la apertura del Megaporo mitocondrial que est asociado con la prdida del potencial de membrana, evento precoz que antecede la cascada apopttica que conduce a la muerte neuronal. En estudios de laboratorio (in vitro) dosis bajas de ciclosporina A y de algunos anlogos, han demostrado prevenir la muerte celular inducida por toxinas que ocasionan parkinsonismo. Paralelamente, existe evidencia significativa de que la desmetil selegilina, un metabolito de la selegilina, posea sustantiva actividad anti apopttica. Otras medicaciones con efecto antioxidante, como la selegilina, el selemium, la ubiquinona o la combinacin de las anteriores, podran ser utilizadas. Por otro lado, la toxicidad mediada por glutamato que tiene papel protagnico en la xitotoxicidad y muerte celular en la enfermedad de Huntington y en la enfermedad de Motoneurona, puede tener un efecto similar en la enfermedad de Parkinson. Esto incrementa la esperanza en el uso de inhibidores de la liberacin del glutamato o en la de sus receptores, para el manejo de la enfermedad de Parkinson. Finalmente, medicaciones con accin antiinflamatoria como las utilizadas en la enfermedad de Alzheimer o en la esclerosis mltiple, podran ser beneficiosas en el manejo de la enfermedad de Parkinson. De lo que no hay duda es de que la relevancia del papel gentico en la gnesis de la enfermedad de parkinson y la identificacin de los factores medio ambientales involucrados con esta patologa, seguirn siendo materia de investigacin en el futuro teraputico para su manejo.

Bibliografa
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