Aspekgenetikakanker 2008

ASPEK GENETIKA KANKER
All images in this document is removed due to copyright restriction Ahmad Aulia Jusuf Bagian Histologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia 2008
Agenda
Pendahuluan Definisi Oncogen Tumor supressor genes Stabilitas genomik Kontrol siklus sel
Sunday, October 06, 2013
Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008
Pendahuluan
Homeostasis pada mahluk hidup
keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel.
Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu
terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel
Akumulasi sel bila laju kematian << proliferasi sel atau laju proliferasi >> kematian. Kehilangan sel terjadi bila laju kematian sel >> proliferasi atau laju proliferasi << kematian sel
Pendahuluan
Kanker dianggap sebagai kelompok penyakit
selular dan genetik

Dimulai
dari satu sel yang telah mengalami mutasi
tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal

proliferasi sel tanpa kontrol karsinogenesis
Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel
pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel
Pendahuluan
Perbanyakan sel dapat diatur baik secara
langsung yaitu melalui stimulasi siklus pembelahan sel (cell division cycle) secara tidak langsung yaitu dengan penghambatan proses apoptosis

sel-sel yang seharusnya sudah mati akan mampu bertahan mengganggu keseimbangan jumlah sel-sel yang ada
Definisi
Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas
diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab)
sifat kanker seperti kepiting yang menancap ke dalam jaringan yang ditempelinya
Tumor biasanya dipakai untuk pembengkakan yang disebabkan oleh proses inflamasi (peradangan) Neoplasma

pembengkakan yang tidak disebabkan karena proses radang Secara literatur istilah neoplasma berarti pertumbuhan baru
Definisi

Oncology (Bhs Yunani berarti tumor)
ilmu yang mempelajari tumor atau neoplasma Neoplasma adalah masa jaringan yang tidak normal, bertumbuh tak terkendali dan tidak terkontrol.
Seorang oncologist Inggris mengatakan
Pada kanker terjadi perubahan genetik yang diturunkan kepada sel-sel kanker turunannya
Definisi
2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif
beberapa mutasi akan menyebabkan terjadinya proliferasi sel yang tidak normal
akan menjadi taget untuk terjadinya mutasi yang berikutnya tingkat DNA maupun pada tingkat kromosom
beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik
laju mutasi >>
Definisi
Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal
Hiperaktif gen-gen stimulator
Mutasi pada salah satu dari dua kopi gen yang terdapat pada sel Gen yang mengalami mutasi ini dikenal sebagai oncogen (Gr: onkos berarti tumor) gen pasangan yang tidak mengalami mutasi dikenal sebagai protooncogen
Definisi
Ada 2 jalur mutasi yang akan mengarah ke arah perbanyakan sel yang tidak normal
Inaktivasi gen-gen inhibitor
Mutasi bersifat resesif
kedua gen yang berpasangan tidak aktif atau mengalami delesi tidak ada lagi hambatan terhadap proliferasi sel Gen penghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen
10
Oncogen
Oncogen
gen-gen yang sebenarnya berperan dalam proliferasi sel yang mengalami mutasi
Pasangan oncogen yang tidak mengalami mutasi berperan dalam proses proliferasi sel yang normal
Protooncogen
11
Oncogen
Oncogen
ditemukan pertama kali tahun 1960
binatang yang mengalami kanker khususnya lekemia dan limfoma yang disebabkan virus.
Beberapa virus mempunyai genomik DNA yang kompleks (misalnya SV-40 dan papilloma virus)
retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana
3 unit transkripsi yang mengkode protein internal, ensim polymerase dan protein sampul
Satu hal yang menghebohkan adalah adanya satu gen ekstra pada virus yang dikenal sebagai oncogen
menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya
12
Oncogen
Pada penelitian
Oncogen adalah kopi dari gen selular yang normal yang dikenal sebagai protooncogen

terintegrasi dengan partikel virus saat teraktivasi oncogen ini dapat diinfeksikan kedalam sel yang infeksinya tidak tergantung kepada virus protooncogen sel itu sendiri yang teraktivasi sehingga berubah menjadi onkogen
kanker pada manusia

sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsifungsi normal
13
Oncogen
Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen

Sekresi faktor-faktor pertumbuhan
Onkogen sis
Onkogen erb-B, fms
Reseptor pada permukaan sel
Komponen sistem transduksi signal intraselular
onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl

Onkogen MYC, Jun
DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors
Komponen jaringan cyclins, cyclin dependent kinase dan kinase inhibitor yang memerintahkan kemajuan perkembangan kanker melalui siklus sel (cell cycle)
Onkogen MDM2
14
Oncogen
Perubahan protooncogen menjadi oncogen (aktivasi protooncogen) dapat terjadi melalui beberapa cara yaitu

aktivasi dengan cara amplifikasi aktivasi dengan cara point mutation aktivasi melalui translokasi gen aktivasi melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi
15
Oncogen
Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi
kopi oncogen >>
kanker payudara

mengamplifikasi oncogen erb-B2 dan kadang-kadang MYC kopi oncogen ini hadir dalam bentuk pasangan kromatin yang kecil yang terpisah dari kromosom atau terintegrasi di dalam kromosom normal
dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH)
16
Oncogen
Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation
3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS

teraktivasi pada berbagai tumor yang besar. mediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor Pengikatan ligand pada reseptor memicu pengikatan GTP ke protein RAS membentuk kompleks GTP-RAS Kompleks GTP-RAS akan mentransmisikan signal di dalam sel Ikatan GTP-RAS ini akan segeran diinaktifkan menjadi bentuk GDPRAS Protein RAS mempunyai aktivitas GTPase
17
Oncogen
Aktivasi Protooncogen dengan cara point mutation
3 gen yang tergolong keluarga RAS, HRAS,KRAS, dan NRAS
memediasi pensignalan oleh protein G yang berikatan dengan reseptor. adanya point mutation pada gen RAS
menurunkan aktivitas GTPase ikatan GTP-RAS akan diinaktifkan secara perlahan-lahan sehingga akan menimbulkan respons selular yang berlebihan terhadap signal dari reseptor
Adanya point mutation pada gen RAS banyak ditemukan pada berbagai tumor termasuk kanker usus besar, paru, payudara dan kandung kemih
18
Oncogen
Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen
Mekanisme ini jarang ditemukan pada kanker banyak didapatkan pada tumor kanker darah dan sarcoma Kromosom Philadelphia (Ph)

kromosom akrosentrik kecil ditemukan pada 90% pasien dengan kronis myeloid leukemia.
19
Oncogen
Aktivasi Protooncogen melalui translokasi gen
Kromosom Philadelphia (Ph)
dibentuk dari proses translokasi kromosom 9 dengan kromosom 2
Pada proses translokasi ini kromosom 9 mengalami patahan pada intron oncogene ABL. Ujung 3 gen ABL akan menyatu dengan ujung 5 dari gen BCR yang berasal dari patahan kromosom 9 membentuk fusi gen baru. Gen ini kemudian akan menghasilkan ensim tyrosin kinase yang serupa dengan produk gen ABL tetapi dengan sifat yang sudah abnormal
20
Oncogen
Aktivasi Protooncogen melalui translokasi kedalam daerah kromatin yang aktif bertranskripsi
terjadi translokasi gen tetapi fusi gen tidak terbentuk
oncogen akan diletakkan pada lingkungan kromatin yang secara aktif ditranskripsikan di dalam sel B yang menghasilkan antibodi terjadi translokasi antara gen 24 yang terletak pada lengan pendek kromosom 8 dengan gen 32 yang terletak pada lengan pendek kromosom 14 yang disingkat t(8;14) (q24; q32) Translokasi ini akan menempatkan oncogen Myc dekat dengan lokus Imunoglobin IGH pada 14q32.
limfoma Burkitt
21
Tumor Supressor
Pertumbuhan berbagai kanker dikontrol oleh berbagai signal eksternal

mempertahankan homeostasis Kegagalan untuk menghambat pertumbuhan sel akan menyebabkan terjadinya kanker
Protein yang berfungsi menghambat proliferasi sel ini dikenal sebagai tumor supressor gen
Sebetulnya istilah tumor suppressor kurang tepat secara fisiologis fungsi gen ini adalah meregulasi pertumbuhan sel bukan untuk mencegah pembentukan tumor
22
Tumor Supressor
Tumor supressor

ditemukan pertama kali pada kasus retinoblastoma. tumor yang jarang ditemukan Kira-kira 40% kasus ini terjadi secara diturunkan dan 60% berlangsung secara sporadik
diturunkan secara autosomal dominant
23
Tumor Supressor
Tumor supressor
Knudson mengajukan hipotesis two hit untuk menerangkan terjadinya kanker.
Pada kasus yang diturunkan
perubahan gen ini terjadi pada salah satu orangtua dan gen yang telah mengalami perubahan ini terdapat pada semua sel somatik, mutasi kedua terjadi pada sel-sel retina yang telah mengalami mutasi.
Pada kasus sporadik kedua mutasi ini terjadi secara somatik pada satu sel retina yang kemudian memperbanyak diri membentuk tumor.
24
Tumor Supressor
Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB

oncogen yang terletak pada kromosom 13q14. Kedua alel yang mengandung gen RB ini mengalami inaktivasi. Pada kasus yang bersifat herediter satu gen RB adalah normal sedangkan alelnya mengalami mutasi.
Gen yang normal ini kemudian mengalami mutasi baik berupa point mutasi, interstisial delesi 13q14 atau delesi lengkap 13q14
25
Tumor Supressor
Pada retinoblastoma terjadi mutasi berupa delesi pada gen RB
Pada kasus sporadik
kedua alel RB yang normal mengalami perubahan dan menyebabkan terjadinya kanker
Pasien dengan retinoblastoma yang bersifat familial
mempunyai resiko tinggi untuk mengalami osteosarcoma dan beberapa jenis sarkoma
Inaktivasi locus RB juga telah ditemukan pada beberapa tumor lainnya
termasuk adenokarsinoma payudara, karsinoma sel kecil paru, dan karsinoma kandung kemih
26
Stabilitas Genomik
Ketidak stabilan genomik

gambaran universal yang ditemukan pada kanker mengakibatkan gen-gen mudah mengalami mutasi Ada 2 jenis ketidakstabilan genomik yaitu
instabilitas kromosom (chromosomal instability)
umum ditemukan Sel-sel tumor mempunyai kariotipe yang tidak normal banyaknya tambahan kromosom atau banyaknya kromosom yang hilang
ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)
27
Stabilitas Genomik
Instabilitas Kromosom
Penyebabnya Spindle checkpoint
akan mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benangbenang spindle secara benar Hilangnya spindle checkpoint terbentuknya sel-sel yang tidak normal Sel-sel tumor telah kehilangan kemampuan spindle checkpoint
28
Stabilitas Genomik
Instabilitas Kromosom
Penyebabnya Siklus sel yang terjadi terus menerus setelah terjadi kerusakan DNA
Pada sel yang DNA nya mengalami kerusakan

secara normal akan terjadi mekanisme perbaikan DNA (DNA repairing) sebelum memasuki siklus sel berikutnya sehingga sel-sel turunan mempunyai DNA yang normal. Pada sel-sel kanker kontrol ini telah hilang Beberapa tumor supressor gen terlibat dalam mekanisma kontrol ini ATM, nibrin, BRCA-1 dan BRCA-2
29
Stabilitas Genomik
Instabilitas Kromosom Penyebabnya Replikasi terjadi pada tempat yang mempunyai telomerese yang telah memendek sehingga proliferasi sel berlangsung terus menerus
Ujung kromosom manusia diproteksi oleh sekuens berulang (TTAGGG)n dipertahankan oleh ensim RNA khusus yaitu telomerase Ensim ini terdapat pada sel-sel benih tetapi sudah tidak ada pada kebanyakan sel somatik Panjang telomere ini berkurang 50-100 basepair pada setiap generatsi sel berikutnya, sehingga akhirnya sel ini kehilangan kemampuan untuk memperbanyak diri lagi dan mencapai stadium jenuh (senescence) Pada sel yang mempunyai gen p53 atau Rb yang tidak berfungsi proses perbanyakan sel akan tetap berlangsung walaupun telomer telah menjadi sangat pendek akan menghasilkan sel-sel yang tidak stabil yang mudah mengalami mutasi
30
Stabilitas Genomik
ketidakstabilan mikrosatelit (microsatellite instability)

Ketidakstabilan yang terlihat ditingkat DNA ditemukan pada beberapa jenis tumor khususnya beberapa tumor kolon Loss of Heterozygosity atau LOH
dapat ditemukan adanya alel tambahan atau alel baru
Hal ini ditemukan pada hereditary nonpolyposis colon cancer (HNPCC).
31
Kontrol Siklus Sel
Pada setiap sel akan terdapat 3 pilihan untuk masa depannya

Statis, membelah diri (proliferasi), mati (apoptosis) Bila ada sinyal/rangsangan dari luar atau dalam sel akan memilih salah satu dari 3 pilihan tersebut Oncogen dan tumor supressor gen berperan dalam penerusan dan interpretasi sinyal-sinyal ini
32
Kontrol Siklus Sel
Pada siklus sel terdapat beberapa check point
mengevaluasi apakah proses mitosis akan memasuki tahap selanjutnya G1-S checkpoint G2-M checkpoint Spindle check
33
Kontrol Siklus Sel
G1-S Checkpoint
replikasi DNA akan dihambat bila ada DNA yang rusak yang belum diperbaiki (unrepair DNA)
Kerusakan yang tidak diperbaiki akan menyebabkan gen akan mengalami apoptosis
Pada phase S mungkin ada checkpoint tambahan lain untuk memeriksa ada tidaknya kerusakan DNA.
34
Kontrol Siklus Sel
G1-S Checkpoint

Pada sel-sel tumor G1-S checkpoin akan diinaktifkan Ada 3 macam tumor supressor gene yang terlibat dalam G1-S Checkpoin

RB, P53 dan CDKN2A Pada semua sel tumor tampaknya gen RB dan p53 mengalami inaktif
akan terjadi mitosis yang berlebihan dan dihambatnya apoptosis.
35
Kontrol Siklus Sel
G2-M Checkpoint
Pada titik ini sel akan dihambat agar tidak memasuki tahap mitosis
sebelum proses replikasi DNA dan perbaikan DNA dari segala kerusakan selesai
36
Kontrol Siklus Sel
Spindle Checkpoint
mencegah pemisahan kromosom pada saat mitosis hingga seluruh kromosom telah melekat secara benar pada benang-benang spindle secara benar Hilangnya spindle checkpoint akan menyebabkan terbentuknya sel-sel yang tidak normal
Sel-sel tumor
37
38

Aspekgenetikakanker 2008

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Aspekgenetikakanker 2008

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

ASPEK GENETIKA KANKER

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Homeostasis pada mahluk hidup

keseimbangan antara proliferasi/perkembang biakan sel dan kematian sel.

Bila keseimbangan proliferasi dan kematian terganggu

terjadi akumulasi sel atau kehilangan sel

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

selular dan genetik

dari satu sel yang telah mengalami mutasi

tidak peka lagi terhadap mekanisme regulasi siklus sel normal

proliferasi sel tanpa kontrol karsinogenesis

Mutasi yang terjadi pada gen yang meregulasi siklus sel

pertumbuhan, kematian dan pemeliharaan sel

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Perbanyakan sel dapat diatur baik secara

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Kanker adalah istilah umum untuk semua tumor ganas

diduga berasal dari bahasa latin untuk kepiting (crab)

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Oncology (Bhs Yunani berarti tumor)

Seorang oncologist Inggris mengatakan

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

2 mekanisme penyebab kanker menjadi progresif

beberapa mutasi akan mempengaruhi kestabilan genomik

laju mutasi >>

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Hiperaktif gen-gen stimulator

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Inaktivasi gen-gen inhibitor

Mutasi bersifat resesif

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

ditemukan pertama kali tahun 1960

retrovirus mempunyai genomik RNA yang sangat sederhana

menyebabkan terjadinya kanker pada sel yang infeksinya

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

kanker pada manusia

sel normal menjadi kanker dengan mempengaruhi fungsifungsi normal

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Fungsi sel yang dipengaruhi oncogen

Sekresi faktor-faktor pertumbuhan

Reseptor pada permukaan sel

Komponen sistem transduksi signal intraselular

onkogen yang termasuk keluarga RAS, abl

DNA-binding nuclear proteins, termasuk transcrption factors

Sunday, October 06, 2013

Sunday, October 06, 2013

Aspek Genetika Kanker/AAJ/Histologi FKUI/2008

Aktivasi Protooncogen dengan cara amplifikasi

kopi oncogen >>

dapat dipelajari dengan cara comparative genomic hybridization (CGH)